03.05.2016 Views

في كل مكان

1TsOjdS

1TsOjdS

SHOW MORE
SHOW LESS

Create successful ePaper yourself

Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.

أبحاث<br />

أنباء وآراء<br />

مخ <strong>في</strong><br />

مرحلة النمو<br />

+<br />

خلايا عصبية جذعية<br />

وسل<strong>في</strong>ة مستنبتة<br />

كسر مزدوج<br />

‏(الفريسة)‏<br />

كروموسوم<br />

كسر مزدوج<br />

جين كبير منسوخ بش<strong>كل</strong><br />

نشط،‏ وتضاعَ‏ ف مؤخرً‏ ا<br />

كسر<br />

مزدوج<br />

‏(الط ُّ عم)‏<br />

ربط<br />

النهايات<br />

عمليات إزفاء<br />

عمليات إعادة ترتيب أخرى<br />

جنين فأر<br />

هل هو اكتساب لوظيفة ما،‏ أم فَ‏ قْ‏ د؟<br />

تداعيات وظي<strong>في</strong>ة<br />

الش<strong>كل</strong> | 1 المواقع الساخنة لعمليات ال‏ زفاء.‏ قام ويي وزمالؤه 2 بإجراء مسح حيادي على مستوى<br />

الجينوم بأكمله للكسور المزدوج <strong>في</strong> شريطي الحمض النووي <strong>في</strong> الخاليا العصبية الجذعية والسل<strong>في</strong>ة<br />

)NSPCs( الفأرية المستنبتة.‏ ومن خالل تحليلهم،‏ قاموا بتمييز الكسور المزدوج الطبيعي ‏)ويلعب دور<br />

الفريسة(‏ الذي ارتبط بالكسور المزدوج المستحدث تجريبيًّا ‏)ويلعب دور الطُّعْ‏ م(‏ لإحداث عمليات<br />

إزفاء <strong>في</strong>ما بين الكروموسومات وبعضها.‏ وجد الباحثون مواقع ساخنة،‏ تتكرر <strong>في</strong>ها الكسور المزدوجة <strong>في</strong><br />

الجينات الكبيرة المنسوخة بش<strong>كل</strong> نشط،‏ وتضاعفت مؤخرًا،‏ وتلعب دورًا عند نقاط التشابك العصبي<br />

بين الخاليا العصبية،‏ أو <strong>في</strong> عمليات اللتحام العصبي.‏ وقد تم تمييز عديد من التجمعات المتكررة<br />

للكسور المزدوج عند تعريض الخاليا لالإجهاد المصاحِ‏ ب لعملية التضاعف.‏ ويمكن لتلك الكسور<br />

المزدوجة أن تؤدي إلى إعادة ترتيب الجينات،‏ ما يسهم <strong>في</strong> حدوث تغيرات جينية <strong>في</strong> خاليا المخ<br />

المختلفة،‏ أو ال أ نسجة ال أ خرى،‏ ويصاحب ذلك تداعيات وظي<strong>في</strong>ة داخل الجسم الحي.‏<br />

وظائف ال أ نسجة وال أ مراض.‏ <strong>في</strong> ورقة بحثية نُشرت <strong>في</strong> دورية<br />

‏"سِ‏ ل"‏ ،Cell قام ويي وزمالؤه 2 بعرض نظرة متفحصة <strong>في</strong> تلك<br />

ال أ سئلة،‏ من خالل تفحُّ‏ ص مناطق الكسر المزدوج <strong>في</strong> شريطي<br />

الحمض النووي ‏)وتُسمى اختصارًا )DSBs التي تحدث <strong>في</strong><br />

الخاليا العصبية <strong>في</strong> الفئران.‏<br />

بش<strong>كل</strong> أساسي،‏ تكمن صعوبة دراسة التباين الهي<strong>كل</strong>ي للحمض<br />

النووي <strong>في</strong> الخاليا الجسدية <strong>في</strong> التحديات التقنية التي يواجهها<br />

العلماء <strong>في</strong> الكشف عن مثل تلك ال أ حداث النادرة التي تحدث<br />

<strong>في</strong> مجموعات الخاليا،‏ إل أن ويي وزمالءە شرعوا <strong>في</strong> استخدام<br />

تقنيات التسلسل الحساسة إلى جانب ال أ دوات المعلوماتية<br />

الحيوية،‏ من أجل إلقاء نظرة سريعة على التباين الهي<strong>كل</strong>ي <strong>في</strong><br />

الخاليا الجسدية داخل الجسم الحي،‏ وخاصةً‏ <strong>في</strong> المخ،‏ إذ<br />

وُجد أن ما يصل إلى %40 من ال أ عصاب المفردة يحتوي <strong>في</strong><br />

نطاق ماليين القواعد النووية على اختالفات <strong>في</strong> أعداد النُسَ‏ خ<br />

‏)تُسمى اختصارًا ،CNVs وهي نوع من التباين الهي<strong>كل</strong>ي،‏ يختلف<br />

<strong>في</strong>ها عدد نُسَ‏ خ منطقة ما <strong>في</strong> الجينوم بين الخاليا وبعضها،‏ أو<br />

بين ال أ فراد وبعضهم(‏ ، 4,3 إل أنه بسبب انخفاض دِ‏ قَّة العديد<br />

من ال أ ساليب،‏ فإن مدى النتشار الحقيقي للتباين الهي<strong>كل</strong>ي<br />

<strong>في</strong> الخاليا العصبية أو الخاليا ال أ خرى غير معروف،‏ وكذلك<br />

آليّات حدوثه.‏<br />

ومن ثم،‏ استخدم ويي وزمالؤه طريقة اختبار حساسة<br />

ومحددة الهدف،‏ تُعرف باسم ‏"التقنية عالية الإنتاجية لتسلسل<br />

الإ زفاء الجينومي"؛ وهي تتيح الكشف على مستوى الجينوم<br />

عن الكسور المزدوج الذي يحدث بش<strong>كل</strong> طبيعي <strong>في</strong> شريطي<br />

الحمض النووي ويلعب دور الفريسة عن طريق إحداث<br />

كسر تجريبي يلعب دور الطُّعْ‏ م <strong>في</strong> أماكن أخرى من<br />

الجينوم.‏ تلتحم تلك الكسور <strong>في</strong> عمليات إصالح الحمض<br />

النووي الخلوية،‏ ما يؤدي إلى حدوث إزفاء ل أ جزاء من الجينوم.‏<br />

ومن ثم،‏ يتيح تسلسل مناطق اللتحام النهائية رسم خرائط<br />

لتلك الكسور،‏ وتوصيفها على مستوى النيو<strong>كل</strong>يوتيدات.‏<br />

<strong>في</strong> البداية،‏ قام الباحثون بإحداث كسر مزدوج <strong>في</strong> شريطي<br />

الحمض النووي <strong>في</strong> مواضع ‏"الطُّعْ‏ م"‏ <strong>في</strong> ثالثة كروموسومات<br />

فأرية <strong>في</strong> خاليا عصبية جذعية وسل<strong>في</strong>ة )NSPCs( مستنبتة،‏<br />

تفتقر إلى بروتين Xrcc4 الالزم لإتمام عملية إصالح الكسر<br />

بأسلوب ربط النهايات غير التجانسي ‏)‏NHEJ‏(؛ ويؤدي منع<br />

هذه العملية إلى تكاثر الخاليا المعاد ترتيب الجينات <strong>في</strong>ها.‏<br />

كما افتقرت الخاليا أيضً‏ ا إلى بروتين p53، الذي يدعم غيابه<br />

بقاء الخلية.‏ واستطاع الباحثون تمييز آلف الكسور التي<br />

تمثل الفريسة،‏ حيث %61 منها يقع بالقرب من الكسور التي<br />

تمثل الطُّعْ‏ م،‏ أما الباقي،‏ فكان موزعًا على الجينوم بأكمله<br />

‏)الش<strong>كل</strong> 1(. ومن الالفت للنظر أنه قد عُثر على العديد من<br />

تلك الكسور <strong>في</strong> ثالثة تجمعات متكررة من الكسور المزدوج<br />

‏)تُسمى اختصارًا .)RDCs وقد وُجد اثنان من تلك التجمعات<br />

<strong>في</strong> الجينين Lsamp وNpsa3‎‏،‏ وهي جينات كبيرة بش<strong>كل</strong> غير<br />

عادي؛ يرمز الجين ال أ ول إلى جزيء التصاق مخصص للخاليا<br />

العصبية،‏ ويرمز الثاني إلى عامل نسخ.‏ أما التجمع الثالث،‏<br />

فهو للكسور التي تحدث بالقرب من تلك التي تمثل الطُّعْ‏ م.‏<br />

وحين قام الباحثون بتطبيق النهج ذاته <strong>في</strong> الخاليا البائية<br />

الفأرية ‏)وهي أحد أنواع الخاليا المناعية(،‏ وجدوا تجمُّ‏ عات<br />

متكررة من الكسور المزدوج،‏ خاصة <strong>في</strong> الخاليا البائية،‏ لكنهم<br />

لم يعثروا على عمليات إزفاء تتضمن جين .Lsamp ومن خالل<br />

تحليل عملية النسخ،‏ ظهر أن جين Lsamp قد تم التعبير عنه<br />

<strong>في</strong> الخاليا العصبية الجذعية والسل<strong>في</strong>ة ،)NSPCs( لكن ليس<br />

<strong>في</strong> الخاليا البائية؛ وهو ما يشير إلى أن قابلية تعرُّض مناطق<br />

جينية محددة للكسر المزدوج <strong>في</strong> أنواع معينة من الخاليا ترتبط<br />

آليًّا بعملية النسخ.‏<br />

ومن ثم،‏ قام الباحثون بدراسة تأثير الإجهاد المصاحِ‏ ب<br />

لعملية تضاعف الحمض النووي على الكسور المزدوج،‏ عن<br />

طريق معالجة الخاليا العصبية الجذعية والسل<strong>في</strong>ة بجرعات<br />

منخفضة من ال أ <strong>في</strong>ديكولين،‏ وهو مثبط لإنزيمات بوليميريز<br />

الحمض النووي،‏ يُستخدم على نطاق واسع لدراسة عدم<br />

استقرار المواقع الضعيفة الشائعة .)CFS( 5 وقد استطاع<br />

هذا النهج تمييز 24 تجمُّ‏ عً‏ ا متكررًا للكسور المزدوج،‏ جميعها<br />

<strong>في</strong> الجينات،‏ وأكثر من 300 تجمع آخر مرشح.‏ وإجمالً‏ ،<br />

كان 26 من بين 27 تجمُّ‏ عً‏ ا <strong>في</strong> جينات تزيد أحجامها على<br />

400 ألف قاعدة،‏ و‎13‎ تجمُّ‏ عً‏ ا <strong>في</strong> جينات يزيد حجمها على<br />

مليون قاعدة،‏ بما <strong>في</strong> ذلك العديد من جينات المواقع<br />

الضعيفة الشائعة.‏ كما أن أكثر من %90 ‏)أي 24 من أصل<br />

26( من جينات التجمعات المتكررة تلك <strong>في</strong> الخاليا العصبية<br />

الجذعية والسل<strong>في</strong>ة تلعب دورًا <strong>في</strong> الرتباطات العصبية،‏ أو<br />

<strong>في</strong> وظائف نقاط التشابك العصبي ‏)الوصالت الموجودة بين<br />

الخاليا العصبية(،‏ والعديد منها مُ‏ قْحَ‏ م <strong>في</strong> اضطرابات النمو<br />

العصبي والضطرابات العصبية النفسية؛ وهي تشمل جينات<br />

Lsamp وNrnx1‎ وDcc‏.‏ وقد تم استنساخ جميع جينات<br />

التجمعات المتكررة بش<strong>كل</strong>ٍ‏ نشط،‏ إلّ‏ جينًا واحدً‏ ا؛ كما أتمت<br />

جميعها أيضً‏ ا عملية التضاعف <strong>في</strong> المرحلة ‏"إس"‏ S phase من<br />

دورة حياة الخلية،‏ إلّ‏ جينًا واحدً‏ ا.‏ وبمقارنة التسلسل الجيني<br />

عند نقاط التحام الفواصل <strong>في</strong> الخاليا التي تُجْ‏ رِي عمليات<br />

إصالح الحمض النووي بواسطة أسلوب ربط النهايات غير<br />

التجانسي،‏ وتلك التي تفتقر إلى هذا النهج،‏ يتضح أن ربط<br />

النهايات بالطريقتين ال أ ساسية أو البديلة يتوسط عمليات<br />

الإ زفاء الجيني.‏<br />

وتشير هذه الكتشافات المتعلقة بكبر حجم الجينات<br />

وعمليات النسخ النشطة،‏ وعمليات التضاعف المتأخرة،‏<br />

والتح<strong>في</strong>ز عن طريق التعرض لالإجهاد المصاحب لعملية<br />

التضاعف إلى أن التعارض بين عمليتي النسخ والتضاعف<br />

يسهم <strong>في</strong> رفع معدلت حدوث الكسور المزدوج،‏ وإعادة<br />

ترتيب الجينات <strong>في</strong> الخاليا العصبية الجذعية والسل<strong>في</strong>ة.‏ وقد<br />

ربطت دراسة سابقة 5 هذه العوامل باختالفات أعداد النسخ،‏<br />

وبالمواقع الضعيفة الشائعة <strong>في</strong> الخاليا اللي<strong>في</strong>ة البشرية،‏<br />

و<strong>في</strong> الخاليا الجذعية الجنينية الفأرية.‏ ووجدت الدراسة<br />

أن اختالفات أعداد النسخ التي تحدث بش<strong>كل</strong> تلقائي،‏ وتلك<br />

المستحدثة بواسطة التعرض لالإجهاد المصاحِ‏ ب لعملية<br />

التضاعف،‏ تقع أحجامها <strong>في</strong> نطاق يبدأ من ألف قاعدة،‏ ويصل<br />

إلى عدة ماليين من القواعد على مدى الجينوم بأكمله،‏ لكن<br />

مع وجود مواقع ‏"ساخنة"‏ <strong>في</strong> الجينات الكبيرة المنسوخة بش<strong>كل</strong><br />

نشط،‏ التي تضاعفت مؤخرًا؛ ومنها جين LSAMP الموجود <strong>في</strong><br />

الخاليا اللي<strong>في</strong>ة البشرية،‏ إلى جانب جينات أخرى لها وظائف<br />

عصبية.‏ وإلى جانب ذلك..‏ كانت تلك المواقع الساخنة<br />

من نوع المواقع الضعيفة الشائعة كذلك،‏ التي يؤدي <strong>في</strong>ها<br />

الهي<strong>كل</strong> الجيني وعملية التضاعف البطيئة أو المتوقفة تمامً‏ ا<br />

إلى دخول الحمض النووي غير المضاعف <strong>في</strong> عملية انقسام<br />

خلوي فتيلي . 7,6<br />

ومن الالفت للنظر أن تلك المواقع الساخنة المحتوية على<br />

اختالفات <strong>في</strong> أعداد النسخ قد تجمعت <strong>في</strong> وسط جينات كبيرة،‏<br />

بنمط مشابه لنمط توزيع نقاط الكسر <strong>في</strong> التجمعات المتكررة<br />

من الكسور المزدوج،‏ التي اكتشفها ويي وزمالؤه.‏ وظهر عدم<br />

الستقرار هذا مرة أخرى فقط حين تم نَسْ‏ خ الجينات.‏ كما<br />

كان هناك تداخل ملحوظ بين الجينات المحددة <strong>في</strong> هاتين<br />

الدراستين،‏ مع تبيُّن أن 5 من بين 9 ‏)أي %56( من المواقع<br />

الساخنة البشرية المحتوية على اختالفات <strong>في</strong> أعداد النسخ،‏<br />

توافق جينات تجمعات الكسور المزدوج المتكررة،‏ وتُظْهِ‏ ر<br />

%52 من جينات تجمعات الكسور المزدوج المتكررة اختالفات<br />

<strong>في</strong> أعداد النسخ <strong>في</strong> الخاليا الجذعية الجنينية الفأرية.‏<br />

وبمالحظة نتائج ويي وزمالئه،‏ نجد أن عدم الستقرار <strong>في</strong><br />

هذه المواقع يصحبه كسور مزدوج،‏ غالبًا ما ينشأ بسبب شوكة<br />

التضاعف المعطلة،‏ التي تتكون أثناء عملية تخليق الحمض<br />

النووي.‏ وبالإضافة إلى تسبُّب تلك الكسور <strong>في</strong> حدوث عمليات<br />

الإ زفاء،‏ فهي قد تؤدي أيضً‏ ا إلى اختالفات <strong>في</strong> أعداد النسخ،‏<br />

تحدث من خالل نهج ربط النهايات،‏ أو أي طريقة أخرى<br />

من طرق إصالح الحمض النووي.‏ إنّ‏ فَهْم ميل الخلية إلى<br />

تفضيل طريقة عن أخرى لإصالح نطاقات الحمض النووي<br />

التي تضررت أثناء عملية النسخ،‏ والتنسيق <strong>في</strong>ما بينها أثناء<br />

| 68 مايو | 2016 الطبعة العربية تُطبع المجلة بدعم من مدينة الملك عبد العزيز للعلوم والتقنية<br />

© 2015 Macmillan Publishers Limited. All rights reserved

Hooray! Your file is uploaded and ready to be published.

Saved successfully!

Ooh no, something went wrong!