Genotyp-Phänotyp Korrelation bei Fanconi Anämie - OPUS ...

Einleitung
Durch somatische Reversion eines der beiden mutierten Allele entstehen bei
homozygoten oder compound heterozygoten Patienten Zellen mit klassischer
Heterozygotie. Diese korrigierten Zellen verhalten sich funktionell (z.B. MMC-
Sensitivität, Zellzyklus-Verhalten, Chromosomenbrüchigkeit) wie die Zellen
klinisch unauffälliger Individuen (Lo Ten Foe et al., 1997). Bei kompletter
Mosaikbildung (100% korrigierte Zellen) werden im Blut überhaupt keine MMC-
sensitiven Zellen mehr gefunden, was die Diagnose einer Fanconi Anämie
anhand von Blutzellen unmöglich macht. In diesen Fällen muß die klinische
Verdachtsdiagnose durch Untersuchung der MMC-Sensitivität von
Hautfibroblasten der Patienten bestätigt werden (Joenje et al. 1998).
1.3.3 Komplementationsgruppen-Analyse
Es gibt zwei Methoden, um einen Patienten der entsprechenden
Komplementationsgruppe zuzuordnen: Zum einen die Fusion und
anschließende Selektion somatischer Zellen (Zakrezewski et al., 1980; Joenje
et al., 1995, 2000), ein jedoch sehr zeit- und arbeitsaufwendiges Verfahren.
Zum anderen, und für die Routine-Labordiagnostik geeigneter, die
Komplementationsanalyse durch in vitro Transduktion (Hanenberg et al., 2002).
Hierbei wird getestet, ob das jeweilige, durch einen retroviralen Vektor
übertragene FA-Gen in der Lage ist, das mutierte Gen zu komplementieren und
die Überempfindlichkeit der Zelle gegenüber DNA-schädigenden Substanzen
(z.B. MMC) zu korrigieren.
1.3.4 Mutationsanalyse
Für den Verlauf und die Prognose der Fanconi Anämie ist weniger die
Zuordnung zu einer Komplementationsgruppe von Bedeutung als vielmehr die
Art der zugrunde liegenden Mutation des jeweiligen Patienten sowie das
Entstehen oder Ausbleiben eines somatischen Mosaiks in hämatopoetischen
Zellen (Gillio et al., 1997; Faivre et al., 2000). Mutationsanalysen sind somit
hilfreich bei der Beratung und medizinischen Betreuung von FA-Patienten und
deren Familien, um Vorraussagen bezüglich des Krankheitsverlaufs und des
Wiederholungsrisikos machen zu können.
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