Genotyp-Phänotyp Korrelation bei Fanconi Anämie - OPUS ...

Einleitung
Auch ist eine Mutationsanalyse hilfreich im Rahmen der pränatalen Diagnostik,
die durch die Kenntnis der genauen Gendefekte bei betroffenen
Familienmitgliedern erleichtert und beschleunigt wird.
1.4 Fragestellung
Eines der ungelösten Probleme der medizinischen Genetik ist die Frage der
Genotyp-Phänotyp Korrelation. Nach der Entdeckung von Mutationen als
Ursache monogener Erkrankungen ging man zunächst davon aus, dass die Art
der genetischen Veränderung in jedem Fall auch Krankheitsentstehung und
-verlauf bestimmen würde. Beispiele solcher kausaler und linearer Beziehungen
zwischen Genotyp und Phänotyp waren z.B. die Krankheiten Muskeldystrophie
Duchenne, die Phenylketonurie, die Zystische Fibrose oder auch die durch
Mutationen in den BRCA-Genen bedingten familiären Brust- und
Eierstockkrebserkrankungen. Im weiteren Verlauf der molekulargenetischen
Definition von Genveränderungen wurde offensichtlich, dass sich für eine
Vielzahl von Erkrankungen strikte Genotyp-Phänotyp Korrelationen nicht
nachweisen ließen.
Grundsätzlich können Variationen in der phänotypischen Ausprägung einer
Krankheit oder eines Krankheitsverlaufes durch stochastische Phänomene,
unterschiedliche Umweltbedingungen sowie durch verschiedene Arten von
genetischer Variation bedingt sein. Hierzu gehören das Phänomen der
allelischen Heterogenität ebenso wie mögliche Lokus-Heterogenität oder die
Möglichkeit der Beeinflussung durch andere Gene („modifier genes“).
Die Fanconi Anämie stellt ein extremes Beispiel für genetische Variabilität dar.
Mutationen in bisher 13 bekannten Genen können das Krankheitsbild auslösen,
wobei sich unterschiedliche phänotypische Manifestationen mit wenigen
Ausnahmen in der Regel nicht einzelnen Genen zuordnen lassen. Die Art der
jeweiligen Mutation scheint hinsichtlich des jeweiligen Phänotyps wichtiger zu
sein als die Art des betroffenen Gens. Dies entspricht der Erfahrung, dass z.B.
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