Graduiertenkolleg 592 Lymphozyten - DFG-Graduiertenkolleg 1660

Truitt, K. E., Nagel, T., Suen, L. F., and Imboden, J. B. (1996). Structural requirements for CD28-mediated
costimulation of IL-2 production in Jurkat T cells. J. Immunol. (156) 4539-41.
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Mechanismen der Signaltransduktion während der T-Zell-Anergie
Jens Oliver Funk
Thematischer Hintergrund
Der Zellzyklus wird durch die Aktivitäten von Holoenzymkomplexen reguliert, deren Zentrum
jeweils durch ein regulatorisches Cyclin und seine katalytische Partnereinheit "Cyclin-
Dependent Kinase" (CDK) gebildet wird. Wichtige Bindungsproteine zur Regulation der
CDK-Aktivitäten sind die CDK-Inhibitoren, von denen man zwei funktionell und strukturell
jeweils verschiedene Familien kennt. Die Charakterisierung wichtiger Eigenschaften der
CDK-Inhibitoren in Tumorzellen und T-Zellen ist ein ausgewiesener Schwerpunkt unserer
Arbeitsgruppe.
Die Signalwege zur Induktion und zum Erhalt der T-Zell-Anergie sind unvollständig verstanden.
In jüngsten eigenen Experimenten wurde herausgearbeitet, daß die CDK-Inhibitoren
p27 KIP1 und p21 CIP1 als zentrale Regulatoren bei der T-Zell-Anergie wirken. Daraus kann ein
neues Modell zur molekularen Kontrolle der T-Zell-Toleranz abgeleitet werden sowie neue
Perspektiven, Toleranz gezielt zu induzieren oder aufzuheben.
Mehrere Aspekte der Anergie sind bemerkenswert und bislang unzureichend erklärbar.
Zum einen ist Anergie kein ausschließlich passiver Prozess (quasi Fehlen von klonaler Proliferation),
sondern es kommt durchaus zu einer zeitlich verkürzten und quantitativ verringerten
Proliferationsphase von T-Zellen in vivo. Zum anderen kann Anergie, zumindest im murinen
System, durch Zugabe hoher Dosen IL-2 revertiert werden. Dies bedeutet, daß die notwendigen
Signaltransduktionssysteme prinzipiell intakt bzw. reaktivierbar sein müssen. Diese Reversion
zuvor anerger Zellen kann unter anderem dadurch belegt werden, daß die Zellen anschließend
gleichschnell proliferieren wie normal-stimulierte T-Zellen und eine rekonstituierte
Zytokin-Produktion sowie transkriptionelle Aktivierung des IL-2-Gens aufweisen.
Es gibt gute Hinweise dafür, daß p27 in der Regulation der T-Zell-Proliferation eine besondere
Rolle zukommt. Quieszente T-Zellen benötigen zwei sequentielle mitogene Signale,
um aus der G 0 -Phase in die G 1 -Phase des Zellzyklus einzutreten. Das erste Signal wird über
die Stimulation des T-Zell-Rezeptors ausgelöst und führt zur Neusynthese von Cyclinen und
CDKs. Dies ist notwendig, aber nicht hinreichend, für die Aktivierung der neugebildeten
CDK/Cyclin-Komplexe. Ein zweites kostimulatorisches Signal muß zusätzlich vorhanden
sein, um spezifisch p27-Protein herunterzuregulieren, wahrscheinlich über Ubiquitinvermittelte
Degradation. Die zentralen Regulatoren, die als Anergie-Faktoren in T-Zellen wirken,
sind bislang nicht identifiziert.
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• GRK 592: Lymphozyten - Differenzierung, Aktivierung und Deviation •