Graduiertenkolleg 592 Lymphozyten - DFG-Graduiertenkolleg 1660

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Rolle von NKT- und NK-Zellen bei der Pseudomonas aeruginosa
Exotoxin A (PEA)-induzierten Leberschädigung in der Maus
Gisa Tiegs
Einleitung
Bei viralen und autoimmunen Hepatitiden, aber auch bei akuten Leberschädigungen, die
durch bestimmte Fremdstoffe oder Arzneimittel ausgelöst werden, wird die Leber durch eine
Überaktivierung der spezifischen und/oder angeborenen Immunantwort geschädigt. Tumor-
Nekrose-Faktor α (TNF) scheint in allen Fällen ein wichtiger Mediator der Schädigung des
Leberparenchyms zu sein. Zur Untersuchung der Mechanismen solcher immunvermittelter
Leberschädigungen stehen in vivo-Modelle in der Maus zur Verfügung, die der Komplexität
pathophysiologisch relevanter Situationen mehr oder weniger gut Rechnung tragen. Es kristallisierte
sich heraus, dass insbesondere das bakterielle Toxin Pseudomonas aeruginosa Exotoxin
A (PEA) Interaktionen zwischen unterschiedlichen Leukozyten auslöst, die eine durch
dieses Toxin ausgelöste Leberschädigung stark beeinflussen 1-3 . Insbesondere zeigte sich, dass
in dem Modell der PEA-induzierten Leberschädigung eine Abhängigkeit von einer sehr
schnellen Aktivierung von T- und Kupffer-Zellen unter Bildung der Mediatoren TNF (über
beide TNF-Rezeptoren p55/TNFR1 und p75/TNFR2 wirkend) 1-3 , IL-18 4 und Perforin 1 (nicht
aber IFN-γ oder FasL) 1 besteht. Außerdem wurde klar, dass die rasche Kupffer-Zell-
Aktivierung und TNF-Produktion nur in Gegenwart von T-Zellen stattfindet 1 . Es ist bekannt,
dass die Leber in besonderem Maße mit einer speziellen Subpopulation von T-Zellen ausgestattet
ist: etwa 30-50% der intrahepatischen T-Zellen der C57BL/6-Maus tragen den NK-Zell-
Marker NK1.1 auf der Oberfläche. Diese sogenannten NKT-Zellen werden nach Injektion von
agonistischen monoklonalen anti-CD3ε-Antikörpern in Mäusen sehr schnell aktiviert 5 und
könnten im Zusammenhang mit der PEA-induzierten Leberschädigung eine große Rolle spielen.
Es ist nicht bekannt, welche Rolle NKT- und NK-Zellen in diesem Modell T-Zellabhängiger
Leberschädigung spielen und welche zellulären Interaktionen zu einer etwaigen
Aktivierung dieser Zellen in vivo in der Leber beitragen. In einem Pilotexperiment konnten
wir zeigen, dass NKT- und NK-Zell-depletierende anti-NK1.1 mAb vor der PEA-induzierten
Leberschädigung schützen.
Fragestellungen
1. Welche Rolle spielen NKT- und NK-Zellen bei der PEA-induzierten Leberschädigung
in der Maus?
2. Welche zellulären Interaktionen tragen zu einer etwaigen Aktivierung dieser Zellen in
vivo in der Leber bei?
1 Schümann et al. (1998): J. Immunol. 161:5745
2 Schümann et al. (2000): Immunol. Lett. 74:165
3 Schümann et al. (2000): Am. J. Pathol. 157:1671
4 Faggioni et al. (2000): Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:2367
5 Yoshimoto & Paul (1994): J. Exp. Med. 179:1285
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