Kapitel 8 - Institut für Organische Chemie

Dr. M. Breuning 

OPII – WS 2009/10 

IOCh 

OP II – Seminar 

Kapitel 8 

Dr. M. Breuning


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

Kapitel 8: 8: Metallorganik 

8.1 HSAB-Prinzip 

8.2 Acidität & Basizität 

8.3 Li-, Mg- und Cu-organische Verbindungen 

8.4 Addition an α-chirale Ketone/Aldehyde 

8.5 α-Alkylierung von Ketonen 

8.6 Metallenolate in Aldol- und verwandten Reaktionen 

8.7 Umpolung von Aldehyden 

8.8 Phosphororganische Verbindungen 

8.9 Siliciumorganische Verbindungen 

8.10 Titanorganische Verbindungen 

8.11 Übergangsmetall-katalysierte Kupplungen 

1


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8.1 Wiederholung: HSAB-Prinzip 

• Problemstellung: Wie reagieren ambidente ('bifunktionale') Moleküle? 

O 

+ R-M 

ambidentes Elektrophil 

(2. H + ) 

OH 

Me 

1,2-Addition 

+ 

Me 

O 

1,4-Addition 

(=Michael-Addition) 

R-M 

MeLi 

MeMgBr 

Me 2 CuLi 

1,2 : 1,4 

100: 

0 

86: 

14 

0: 

100 

2a


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O 

+ R-M 


(2. H + ) 

OH 

Me 

1,2-Addition 

+ 

Me 

O 

1,4-Addition 


R-M 

MeLi 

MeMgBr 

Me 2 CuLi 

1,2 : 1,4 

100: 

0 

86: 

14 

0: 

100 

• Vorhersage mittels HSAB-Prinzip [hard and soft acid and bases (Pearson)]: 

→ Klassifizierung der Elektrophile und Nucleophile nach "hart" und "weich" 

• Theoretische Grundlage: Klopman-Salem-Gleichung (aus Störungstheorie) 

ΔE = Coulomb-Term + Grenzorbital-Term 

stabilisiert 

Übergangszustand 

Ladungs-basierende 

Wechselwirkungen 

Orbital-basierende 


2b


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O 

+ R-M 


(2. H + ) 

OH 

Me 

1,2-Addition 

+ 

Me 

O 

1,4-Addition 


R-M 

MeLi 

MeMgBr 

Me 2 CuLi 

1,2 : 1,4 

100: 

0 

86: 

14 

0: 

100 

• Vorhersage mittels HSAB-Prinzip [hard and soft acid and bases (Pearson)]: 

→ Klassifizierung der Elektrophile und Nucleophile nach "hart" und "weich" 

• Theoretische Grundlage: Klopman-Salem-Gleichung (aus Störungstheorie) 

ΔE = Coulomb-Term + Grenzorbital-Term 

stabilisiert 

Übergangszustand 

Ladungs-basierende 


Orbital-basierende 


2c 

• Bevorzugte Reaktionen: 

- hart/hart: ladungskontrolliert; früher, Edukt-ähnlicher ÜZ 

- weich/weich: Grenzorbital-kontrolliert; später, Produkt-ähnlicher ÜZ


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HSAB: Klassifizierung 

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• Übersicht: 

Größe: 

Polarisierbarkeit: 

Elektronegativität: 

Oxidierbarkeit: 

HART 

klein 

schwer 

groß 

schwer 

WEICH 

groß 

leicht 

klein 

leicht 

hohe Ladungsdichte 

starke Ladungswechselwirkung 

ΔE HOMO/LUMO : groß 

schwache Grenzorbitalwechselwirkung 

geringe Ladungsdichte 

schwache Ladungswechselwirkung 

ΔE HOMO/LUMO : klein 

starke Grenzorbitalwechselwirkung 

3a


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HSAB: Klassifizierung 

IOCh 


Größe: 

Polarisierbarkeit: 

Elektronegativität: 

Oxidierbarkeit: 

HART 

klein 

schwer 

groß 

schwer 

WEICH 

groß 

leicht 

klein 

leicht 

hohe Ladungsdichte 

starke Ladungswechselwirkung 

ΔE HOMO/LUMO : groß 

schwache Grenzorbitalwechselwirkung 

geringe Ladungsdichte 

schwache Ladungswechselwirkung 

ΔE HOMO/LUMO : klein 

starke Grenzorbitalwechselwirkung 

• Beispiele: 

Nucleophile 

Elektrophile 

hart: 

H 2 O, OH - , ROH, RO - , NH 3, RNH 2, N 2 H 4, 

F - , Cl - , Ac - , SO 4 2- , H - H + , Li + , Na + , K + , Mg 2+ , Al 3+ , Fe 3+ , AlCl 3, 

SO 3, CO 2, BF 3, Me 3 Si + , BCl 3 

3b 

weich: 

Grenzfälle: 

((H - )), I - , CN - , RSH, RS - 

R - , delokalisierte Anionen 

Ph-NH 2, Pyridin, Br - , N 3 

- 

Pd 2+ , Cu + , Ag + , Hg 2+ , I 2, Br 2, BH 3 

Cu 2+ , Zn 2+ , Sn 2+ , Fe 2+ , Pb 2+ , Me 3 B, 

SO 2, NO + , R 3 C + , Ph +


• Einfluß des Metalls: 

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HSAB: Anionen 

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HSAB: 

Polarität R-M: 

Kovalenter Charakter R-M: 

RLi > RMgX > R 2 CuLi > R 2 Cd, R 2 Zn 

hart 

groß 

klein 

weich 

klein 

groß 

4a



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HSAB: Anionen 

IOCh 

HSAB: 




hart 

groß 

klein 

weich 

klein 

groß 

• Einfluß von R: 

HSAB: 

s-Charakter R-Li: 

Substitutionsgrad: 

R Li > R 

Li 

≈ ArLi > MeLi >> nBuLi > sBuLi > tBuLi 

hart 

groß 

('Abstand e - vom Kern') 

weich 

klein 

niedrig 

hoch 

(H: harter Ligand vs. C: weicher Ligand) 

4b



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HSAB: Anionen 

IOCh 

HSAB: 




hart 

groß 

klein 

weich 

klein 

groß 

• Einfluß von R: 

HSAB: 

s-Charakter R-Li: 

Substitutionsgrad: 

R Li > R 

Li 

≈ ArLi > MeLi >> nBuLi > sBuLi > tBuLi 

hart 

groß 

('Abstand e - vom Kern') 

weich 

klein 

niedrig 

hoch 

(H: harter Ligand vs. C: weicher Ligand) 

4c 

• Delokalisierte Anionen: (Enolate, Ar 3 ‏,־C ...): Ladung 'verschmiert' 

→ umso weicher, je stärker delokalisiert 

→ normalerweise 1,4-Addition mit Michael-Systemen


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HSAB: Michael-Systeme und Hydride 

• Michaelsysteme: 

- harte Nucleophile: Angriff auf Carbonyl-C (1,2-Addition) 

z.B.: R-Li, (RMgX), LiAlH 4 

- weiche Nucleophile: Angriff auf ß-C (1,4-Addition) 

z.B.: R 2 CuLi, KsBu 3 BH 

Ladungsdichte 

+0.01 O +0.29 

H hart 

LUMO-Koeffizienten 

+0.62 O -0.48 

weich H 

5a


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HSAB: Michael-Systeme und Hydride 

• Michaelsysteme: 

- harte Nucleophile: Angriff auf Carbonyl-C (1,2-Addition) 

z.B.: R-Li, (RMgX), LiAlH 4 

- weiche Nucleophile: Angriff auf ß-C (1,4-Addition) 

z.B.: R 2 CuLi, KsBu 3 BH 

Ladungsdichte 

+0.01 O +0.29 

H hart 

LUMO-Koeffizienten 

+0.62 O -0.48 

weich H 

• Hydride: - KH, NaH: 'knallhart' → ausschließlich basisch (Nucleophilie = 0) 

- komplexe Hydride (LiAlH 4 , NaBH 4 ,...): weicher 

→ nucleophiler H־-Transfer 

- 1,2- vs. 1,4-Addition: 

O " H- " 

(2. H + ) 

O 

+ 

OH 

K - Selektrid K(sBu 3 BH): >99% 1,4-Addition (B - , K + : weicher) 

'LTAH' Li[(MeO) 3 AlH]: 95% 1,2-Addition (Al - , Li + : härter) 

5b


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HSAB: Metallenolate 

IOCh 

• Einfluß des Elektrophils: 

R 

weich 

hart 

O 

R-X 

O - M + 

R-X 

O 

(weich) 

(hart) 

je weicher/härter X, desto mehr C-/O-Alkylierung 

R 

weich: R-Br, R-I 

Grenzfälle: (RO) 2 C=O, RCOCl, R-OTs 

hart: TMS-Cl, H + , R-OTf (Tf = SO 2 CF 3 ) 

Me 3 O + BF 4 

- 

(Meerwein-Salz) 

6a


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HSAB: Metallenolate 

IOCh 

• Einfluß des Elektrophils: 

R 

weich 

hart 

O 

R-X 

O - M + 

R-X 

O 

(weich) 

(hart) 

je weicher/härter X, desto mehr C-/O-Alkylierung 

R 

weich: R-Br, R-I 

Grenzfälle: (RO) 2 C=O, RCOCl, R-OTs 

hart: TMS-Cl, H + , R-OTf (Tf = SO 2 CF 3 ) 

Me 3 O + BF 4 

- 

(Meerwein-Salz) 

• Einfluß des Gegenions: 

Gegenion 

C-/O-Sulfonierung 

O - M + 

hart 

tBu 

weich 

PhSO 2 F 

Grenzfall- 

Elektrophil 

O OSO 2 Ph 

PhSO 2 + 

C-/O-Sulfonierung 

Li + 100 : 0 

Na + 61 : 39 

Li + /HMPT 30 : 70 

K + 13 : 87 

K + /18-Krone-6 7 : 93 

Cs + 0 : 100 

nBu 4 N + 0 : 100 

"weicher" (kovalenter) 

ionischer Anteil in ROM steigt: 

- Elektropositivität des Metalls 

- 'Entfernen' des Kations 

(Komplexbildner, kein Metall) 

härter (ionischer) 

6b


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8.2 Wiederholung: Acidität t & Basizität 

• Gemessen in / extrapoliert auf Wasser: 

1. C-H-acide Verbindungen: 

Säuren und Alkohole: AcOH PhOH MeOH H 2 O EtOH tBuOH 

pKa: 

Heteroatom-substituierte Verbindungen: 

4.76 9.9 15.5 15.7 15.9 19.2 

O O 

O O 

O O 

O O 

H 2 C NO 2 

H 2 C CN 

H OEt EtO OEt 

OEt H 

H 

H 

H 

H H 

pKa: 9.0 10.2 10.7 12.9 

20.0 25 25 

Alkine, Alkene und Alkane: 

H H H 

CH 2 

H H 

H H H 

pKa: 15.0 24 41 48 50 

H 

H 

H 

H 

7a


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8.2 Wiederholung: Acidität t & Basizität 

• Gemessen in / extrapoliert auf Wasser: 

1. C-H-acide Verbindungen: 

Säuren und Alkohole: AcOH PhOH MeOH H 2 O EtOH tBuOH 

pKa: 

Heteroatom-substituierte Verbindungen: 

4.76 9.9 15.5 15.7 15.9 19.2 

O O 

O O 

O O 

O O 

H 2 C NO 2 

H 2 C CN 

H OEt EtO OEt 

OEt H 

H 

H 

H 

H H 

pKa: 9.0 10.2 10.7 12.9 

20.0 25 25 

Alkine, Alkene und Alkane: 

H H H 

CH 2 

H H 

H H H 

pKa: 15.0 24 41 48 50 

H 

H 

H 

H 

2. Basen: 

7b 

Amine NEt 3 NaOH NaOEt KOtBu LiN(SiMe 3 ) 2 NaH LiN(iPr) 2 NaNH 2 nBuLi tBuLi 

(= LiHMDS) (= LDA) 

pKa: 9-11 

(konjungate Säure) 

11 15.7 15.9 19.2 26 (THF) 35 36 (THF) 38 50 53


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8.3 Li-, , Mg- und Cu-organische Verbindungen 

8.3.1 Organolithium-Verbindungen 

• Struktur: aggregiert ('RLi': sehr ungenau, beschreibt nur Stöchiometrie) 

-MeLi: tetramer im Festkörper 

(RLi) 4 

Li 

R 

R 

Li 

R 

Li 

Li 

R 

-MeLi/nBuLi: hexamer in Alkanen 

tetramer in THF, Et 2 O 

monomer in THF in Gegenwart von Komplexbildnern 

13a


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IOCh 

8.3 Li-, , Mg- und Cu-organische Verbindungen 

8.3.1 Organolithium-Verbindungen 

• Struktur: aggregiert ('RLi': sehr ungenau, beschreibt nur Stöchiometrie) 

-MeLi: tetramer im Festkörper 

(RLi) 4 

Li 

R 

R 

Li 

R 

Li 

Li 

R 

-MeLi/nBuLi: hexamer in Alkanen 

tetramer in THF, Et 2 O 

monomer in THF in Gegenwart von Komplexbildnern 

• Komplexbildner für Li + : brechen Aggregate auf → gesteigerte Reaktivität 

RLi * TMEDA 

13b 

Me 2 N NMe 2 

TMEDA 

(Tetramethylethylendiamin) 

(Me 2 N) 3 P=O 

HMPT 

(Hexamethylphosphorsäuretriamid) 

MeO OMe 

DME 

(Dimethoxyethan) 

O O 

O O 

12-Krone-4 

R 

Li 

N 

N


• Direktsynthese: 

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Darstellung 

IOCh 

z.B. nBu-Br + 2 Li nBuLi + LiBr (Triebkraft: Salzbildung) 

14a


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Darstellung 

IOCh 


z.B. 

nBu-Br + 2 Li nBuLi + LiBr 

(Triebkraft: Salzbildung) 

• Halogen-Metall-Austausch: 

z.B. 

O 

O 

I 

+ 2 tBuLi 

O 

O 

Li 

+ tBu- I (Triebkraft: pKa-Differenz) 

2. Äquiv. tBuLi 

+ LiI + 

H 

14b



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Darstellung 

IOCh 

z.B. 

• Halogen-Metall-Austausch: 

nBu-Br + 2 Li nBuLi + LiBr 

(Triebkraft: Salzbildung) 

z.B. 

O 

O 

I 

+ 2 tBuLi 

O 

O 

Li 

+ tBu- I (Triebkraft: pKa-Differenz) 

2. Äquiv. tBuLi 

• Deprotonierung: 

+ LiI + 

H 

nBuLi, Δ 

z.B. 

H 

Li 

(Triebkraft: pKa-Differenz) 

aber: häufig kinetisch gehemmt (Agreggation) 

nBuLi, TMEDA 

rt, 3 h, 60% 

nBuLi / KOtBu ** 

oder: 

rt, 1 min, 100% 

→ Komplexbildner 

→ Superbasen 

14c 

∗∗: → nBuK * tBuOLi (Schlosser-Base)


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Gehaltsbestimmung & Reaktionen 

• Gehaltsbestimmung Li-organischer Verbindungen: 

Titration 

Ph 

Ph 

CO 2 H 

RLi 

Diphenylessigsäure 

H 

Ph 

CO 2 

- 

Ph 

farblos 

RLi 

Ph 

- 

Li + CO 2 2 Li + 

_- 

Ph Dianion 

gelb 

15a


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IOCh 



Titration 

Ph 

Ph 

CO 2 H 

RLi 


H 

Ph 

CO 2 

- 

Ph 

farblos 

RLi 

Ph 

- 

Li + CO 2 2 Li + 

_- 

Ph Dianion 

gelb 

• Reaktionen: 

(Lithium-Halogen-Austausch, Deprotonierung: s. vorhergehende Seite) 

(Addtionen an C=O, C=N, etc.: Standard) 

- α-Eliminierung: 

CHCl 3 + nBuLi → Li-CCl 3 → :CCl 2 

15b


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IOCh 



Titration 

Ph 

Ph 

CO 2 H 

RLi 


H 

Ph 

CO 2 

- 

Ph 

farblos 

RLi 

Ph 

- 

Li + CO 2 2 Li + 

_- 

Ph Dianion 

gelb 




- α-Eliminierung: - Addition an C=C: 


nBuLi/ 

Li 

TMEDA 

nBuLi 

OH OLi OLi 

nBu 

15c


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IOCh 



Titration 

Ph 

Ph 

CO 2 H 

RLi 


H 

Ph 

CO 2 

- 

Ph 

farblos 

RLi 

Ph 

- 

Li + CO 2 2 Li + 

_- 

Ph Dianion 

gelb 




- α-Eliminierung: - Addition an C=C: 


H 

O 

NMe 2 

+ 

nBu Li 

Li 

O 

NMe 2 

nBuLi/ 

Li 

TMEDA 

nBuLi 

OH OLi OLi 

nBu 

- Ortho-Metallierung (DOM-Reaktion: directed ortho metalation): 

D 2 O 

D 

O 

NMe 2 

15d 

Vorkomplexierung → Aktivierung + Steuerung (Position)


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8.3.2 Organomagnesium-Verbindungen 

- R-MgX: weniger basisch als R-Li, höhere Nucleophilie 

• Darstellung: 

- Direktsynthese: 

Et 2 O 

R-Br + Mg [R-Br ] - [Mg] + R-MgBr 

- Transmetallierung: 

R-Li + MgCl 2 R-MgCl + LiCl 

- Deprotonierung: 

R H + Et-MgBr R MgBr + Ethan 

acide! 

- Aktivierung von Mg: 

Zusatz von I 2 oder 

Br 

Br 

- Riecke-Mg (hochreaktiv): 

MgCl 2 + 2 K Mg + 2 KCl 

16a


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8.3.2 Organomagnesium-Verbindungen 

- R-MgX: weniger basisch als R-Li, höhere Nucleophilie 

• Darstellung: 

- Direktsynthese: 

Et 2 O 

R-Br + Mg [R-Br ] - [Mg] + R-MgBr 

- Transmetallierung: 

R-Li + MgCl 2 R-MgCl + LiCl 

- Deprotonierung: 

R H + Et-MgBr R MgBr + Ethan 

acide! 

- Aktivierung von Mg: 

Zusatz von I 2 oder 

Br 

Br 

- Riecke-Mg (hochreaktiv): 

MgCl 2 + 2 K Mg + 2 KCl 

• Struktur in Lösung: tetraedrisches Et 2 O-Addukt 

Et 2 O 

R 

Mg 

Br 

Br 

Mg 

R 

OEt 2 

R 

R 

Mg 

Br 

Br 

Mg 

OEt 2 

OEt 2 

16b 

Schlenk-Gleichgewicht


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Reaktionen --Übersicht 

IOCh 

R' 

OH 

R'' 

R 

R' 

OH 

R 

R' 

OH 

R 

R 

R'N 

H 

O 

R 

R'COR'' 

R'CHO 

R'CO 2 R'' 

R' 

O 

R 

R'-NCO 

R'-CN 

R-MgX 

R''NH 

R' 

R' R 

R' 2 C=NR'' 

D 2 O 

O 

CO 2 

R 

O 

OH 

S 8 

R-D 

R 

OH 

R-SH 

17


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8.3.3 Organokupfer-Verbindungen 

• Darstellung [Transmetallierung aus RLi (RMgX, RZnX)]: 

-Standard: 

R Li + CuI 

Et 2 O 

R' Li 

R Cu 

- LiI 

Organokupfer-Verbindung 

(Problem: schwer bis unlöslich) 

RR'CuLi 

Gilman-Cuprat 

R = R': Homocuprat 

R ≠ R': gemischtes Homocuprat 

2 

THF 

R Li + CuCN 

R 2 CuLi • LiCN 

R,R' = Aryl, Alkenyl, Alkinyl, prim. Alkyl 

Organocuprat 

höherer Ordnung 

18a


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-Standard: 

R Li + CuI 

Et 2 O 

R' Li 

R Cu 

- LiI 



RR'CuLi 

Gilman-Cuprat 



2 

THF 

R Li + CuCN 



Organocuprat 


- Alkinyl-Kupfer-Verbindungen: 

R H + CuOtBu 

R Cu 

- tBuOH 

18b


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-Standard: 

R Li + CuI 

Et 2 O 

R' Li 

R Cu 

- LiI 



RR'CuLi 

Gilman-Cuprat 



2 

THF 

R Li + CuCN 



Organocuprat 


- Alkinyl-Kupfer-Verbindungen: 

R H + CuOtBu 

R Cu 

- tBuOH 

- Sekundäre / tertiäre Alkylcuprate: 

18c 

2 tBu-Li + CuI(SMe 2 ) 

Et 2 O-löslich 

Et 2 O 

- LiI 

(tBu) 2 Cu(SMe 2 )Li


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Organokupfer-Verbindungen 

• Problem: in R 2 CuLi wird nur ein R übertragen → unökonomisch 

Lösung: Heterocuprate mit einem nicht-übertragbaren Dummy-Liganden 

R Li + CuX RCu(X)Li 

Heterocuprat 

X: Dummy-Ligand: CN, OR, SR, NR 2, PR 3, R, 

S 

gemischtes Homocuprat 

19a


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IOCh 





Heterocuprat 


S 


tBuLi + CuSPh 

tBuCu(SPh)Li 

S 

1. nBuLi 

2. CuI 

S 

Cu 

MeLi 

MeCu(2-thienyl)Li • LiI 

R 

H 

1. nBuLi 

2. CuI 

R 

Cu 

R'Li 

R'Cu( )Li • LiI R 

19b


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Heterocuprat 


S 


tBuLi + CuSPh 

tBuCu(SPh)Li 

S 

1. nBuLi 

2. CuI 

S 

Cu 

MeLi 

MeCu(2-thienyl)Li • LiI 

R 

H 

1. nBuLi 

2. CuI 

R 

Cu 

R'Li 

R'Cu( )Li • LiI R 

19c 

• Organocuprate: sehr weich, stark nucleophil, aber kaum basisch 

• Reaktivität: R-Cu < R 2 CuLi < RCu(CN)Li 

• vielfältige Struktur: Di-, Tetra-, Oligomere (verbrückt u.a. via … Cu-C … Cu-C … )


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Reaktionen einfacher Organokupfer-Verbindungen 

• Ullmann-Kupplung: 

2 Ar-Hal 

Cu-Bronze 

200°C 

[ Ar-Cu ] Ar-Ar (Homokupplung) 

• andere Biarylkupplungen: 

1. nBuLi 

Ar'-I 

Ar-I [ Ar-Cu ] 

2. CuI 

ΔT 

Ar-Ar' 

2 Ar-Hal + 

Cu 

O S 

rt → 70°C 

O 

Ar-Ar 

(Kreuzkupplung) 

(Homokupplung) 

20a


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Reaktionen einfacher Organokupfer-Verbindungen 

• Ullmann-Kupplung: 

2 Ar-Hal 

Cu-Bronze 

200°C 

[ Ar-Cu ] Ar-Ar (Homokupplung) 

• andere Biarylkupplungen: 

1. nBuLi 

Ar'-I 

Ar-I [ Ar-Cu ] 

2. CuI 

ΔT 

Ar-Ar' 

2 Ar-Hal + 

Cu 

O S 

rt → 70°C 

O 

Ar-Ar 

(Kreuzkupplung) 

(Homokupplung) 

• Oxidative Kupplungen: BrMg MgBr 

1. PPh 3, CuI 

2. O 2, THF 

• Homolytische thermische Kupplungen: 

Z 

Cu(PPh 3 ) 

ΔT 

- 2 Cu, - 2 PPh 3 

Z 

Z 

• Carbocuprierung: 

Cu + 

Z 

Cu 

MeI 

Z 

20b


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

Reaktionen von Lithium Organocupraten 

• Mit Elektrophilen: 

nHex-OTs + nBu 2 CuLi 

Et 2 O 

-78°C 

nDecan 

Br 

+ Ph 2 CuLi 

Et 2 O 

ΔT 

Ph 

(Inversion) 

nBu 2 CuLi 

nBu 

CO 2 H 

O 

O 

21a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


• Mit Elektrophilen: 

nHex-OTs + nBu 2 CuLi 

Et 2 O 

-78°C 

nDecan 

Br 

+ Ph 2 CuLi 

Et 2 O 

ΔT 

Ph 

(Inversion) 

nBu 2 CuLi 

nBu 

CO 2 H 

O 

O 

• Mit Carbonyl-Verbindungen: 

R 

O 

R' 

Me 2 CuLi 

HO Me 

R 

R' 

sehr 

langsam 

vs. 

R 

O 

H 

Me 2 CuLi 

R 

OH 

Me 

schnell 

MeO 

Li 

OMe 

RCOCl 

(Ketenbildung!) 

MeO 

O 

R 

OMe 

21b 

MeO 

Li 

OMe 

1. CuX 2. RCOCl 

MeO 

R 

O 

OMe


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


• Mit α,β-ungesättigten Carbonyl-Verbindungen: 

O 

+ R 2 CuLi 

R 

O 

R 2 CuLi: weiches Nucleophil ⇒ HSAB: Grenzorbital-kontrollierte Reaktion ⇒ 1,4-Addition 

H 

H 

Me 2 CuLi 

O 

Et 2 O, ΔT O 

Me 

Stereochemie: 1,3-diaxiale Wechselwirkung dominiert 

22a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 



O 

+ R 2 CuLi 

R 

O 


H 

H 

Me 2 CuLi 

O 

Et 2 O, ΔT O 

Me 


• Mit Epoxiden: 

O 

nBu 

+ nPr 2 CuLi • LiCN THF 

0°C 

nPr 

OH 

nBu 

22b


OPII – WS 2009/10 

IOCh 



O 

+ R 2 CuLi 

R 

O 


H 

H 

Me 2 CuLi 

O 

Et 2 O, ΔT O 

Me 


• Mit Epoxiden: 

O 

nBu 

+ nPr 2 CuLi • LiCN THF 

0°C 

nPr 

OH 

nBu 

• Mit Vinylhalogeniden: 

Ph 

Br + Me 2 CuLi 

Et 2 O 

0°C Ph 

22c 

(Konfiguration bleibt erhalten)


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

8.4 Addition an an α-chirale 

Ketone/Aldehyde 

• Problemstellung: Wie beeinflusst ein Chiralitätszentrum in α-Stellung 

die Stereoselektivität der Addition an Ketone/Aldehyde? 

O 

L 

* 

S M 

R 

Nu - 

(2. H + ) 

Nu OH 

L 

* * R 

S M 

Diastereomere 

Nu OH 

L 

* * R 

S M 

L = sterisch größter Substituent 

bzw. chelatisierender Substituent 

bzw. EWG-Substituent 

M = mittlerer Substituent 

S = kleinster Substituent 

23a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 





Enantiomere 

O 

L 

* 

S M 

R 

+ 

O 

L 

* 

M S 

R 

Nu - 

(2. H + ) 

Nu OH HO Nu 

L 

* * R + 

L 

* * R 

S M 

M S 

Diastereomere 

Nu OH 

HO Nu 

L 

* * R + 

L 

* * R 

S M 

M S 




Enantiomere 



23b


OPII – WS 2009/10 

IOCh 





Enantiomere 

O 

L 

* 

S 

M 

R 

+ 

O 

L 

* 

M 

S 

R 

Nu - 

(2. H + ) 

Nu 

OH 

L 

* 

* 

R 

+ 

S 

M 

HO 

L 

* 

* 

M 

S 

Nu 

R 

Diastereomere 

Nu 

OH 

HO 

Nu 

L 

* 

* 

R 

+ 

L 

* 

* 

R 

S 

M 

M 

S 

Felkin-Anh-Produkt 

[Cram-Produkt] 

Cram-Chelat-Produkt 

[anti-Felkin-Anh-Produkt] 




Enantiomere 



23c 

• Entscheidend: Anordnung / Konformation des chiralen Restes im 

energetisch günstigsten Übergangszustand 

• 2 [3] Modelle: [Cram (veraltet)], Cram-Chelat und Felkin-Anh


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

Wiederholung: Curtin-Hammett-Postulat 

• Allgemein: schnelle vorgelagerte Gleichgewichte spielen für die Produktverteilung 

einer Reaktion nur eine untergeordnete Rolle! 

• Hier: Bei kinetisch kontrollierten stereogenen Umsetzungen, in denen ein Substrat 

in Diastereomere oder mit einem chiralen Reagenz in Enantiomere 

überführt wird, verläuft die Reaktion bevorzugt über den energieärmsten 

Übergangszustand. Substratkonformationen spielen nur eine untergeordnete 

Rolle (Voraussetzung: ΔG Konf , ΔG # Konf


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

Wiederholung: Curtin-Hammett-Postulat 

• Allgemein: schnelle vorgelagerte Gleichgewichte spielen für die Produktverteilung 

einer Reaktion nur eine untergeordnete Rolle! 

• Hier: Bei kinetisch kontrollierten stereogenen Umsetzungen, in denen ein Substrat 

in Diastereomere oder mit einem chiralen Reagenz in Enantiomere 

überführt wird, verläuft die Reaktion bevorzugt über den energieärmsten 

Übergangszustand. Substratkonformationen spielen nur eine untergeordnete 

Rolle (Voraussetzung: ΔG Konf , ΔG # Konf


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

8.4.1 Cram-Chelat 

Chelat Modell 

• Anwendung: bei Chelat zwischen einem Substitenten in α-Stellung und C=O 

• Voraussetzungen: chelatfähiger Donor-Substituent und chelatfähiges Metall 

• → Fixierung der Konformation im Chelat 

• → Angriff von der sterisch weniger gehinderten Seite 

RX 

S 

* 

L 

O 

R 

Nu - Met + 

(2. H + ) 

RX = chelatisierender 

Substituent 

Met + 

RX O 

Nu - L R 

S 

Nu - 

= 

S 

L = größerer Substituent 


L 

Nu - 

R 

Nu - 

X 

R 

Nu OH 

O 

RX 

* 

Met + * R 

S L 


25a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

8.4.1 Cram-Chelat 

Chelat Modell 

• Anwendung: bei Chelat zwischen einem Substitenten in α-Stellung und C=O 

• Voraussetzungen: chelatfähiger Donor-Substituent und chelatfähiges Metall 

• → Fixierung der Konformation im Chelat 

• → Angriff von der sterisch weniger gehinderten Seite 

RX 

S 

* 

L 

O 

R 

Nu - Met + 

(2. H + ) 

RX = chelatisierender 

Substituent 

Met + 

RX O 

Nu - L R 

S 

Nu - 

= 

S 

L = größerer Substituent 


L 

Nu - 

R 

Nu - 

X 

R 

Nu OH 

O 

RX 

* 

Met + * R 

S L 


25b 

• Exzellente Diastereoselektivitäten, wenn 

- Metall guter Chelator: TiCl 3+ > MgX + >> Li + 

- X guter Donor: OH, OR (nicht: OSiR 3 !), NR 2


OPII – WS 2009/10 

Einfluss des Metalls 

IOCh 

BnO 

M + 

O 

HO Me Me OH 

Me - -M + Me - -M + Cram- Felkin- 

BnOO 

Chelat 

* BnO 

BnO 

Anh 

H 

* * H + * * 

Me - H 

MeLi 40 : 60 

Me 

H Me 

Me 

Me 

H 

MeMgBr 60 : 40 

Cram-Chelat Felkin-Anh MeTiCl 3 92 : 8 

MeTi(OiPr) 3 8 : 92 

Chelatisierungstendenz: MeTiCl 3 >> MeMgBr > MeLi >> MeTi(OiPr) 3 

26a


OPII – WS 2009/10 

Einfluss des Metalls 

IOCh 

BnO 

M + 

O 

HO Me Me OH 

Me - -M + Me - -M + Cram- Felkin- 

BnOO 

Chelat 

* BnO 

BnO 

Anh 

H 

* * H + * * 

Me - H 

MeLi 40 : 60 

Me 

H Me 

Me 

Me 

H 

MeMgBr 60 : 40 

Cram-Chelat Felkin-Anh MeTiCl 3 92 : 8 

MeTi(OiPr) 3 8 : 92 

Chelatisierungstendenz: MeTiCl 3 >> MeMgBr > MeLi >> MeTi(OiPr) 3 

Ph 

O 

O 

OMe 

H - 

OH O 

Ph OMe 

Cram-Chelat 

+ 

OH O 

Ph OMe 

Felkin-Anh 

H - 

NaBH 4 

Zn(BH 4 ) 2 

iBu 2 AlH 

TiCl 4 /BH 3 *THF 

nBu 4 N + BH 4 

- 

Cram- 

Chelat 

: 

Felkin- 

Anh 

25 : 75 

98 : 2 

97 : 3 

99 : 1 

7 : 93 

26b


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

Einfluss des Substituenten am Heteroatom 

O 

RO 

* Me 

nHept 

MEM: MeO 

nBuMgBr 

THF 

-78°C 

O 

MgBr + 

ROO 

nBu - 

H nHept 

Me 

MOM: MeO 

BOM: BnO 

HO nBu 

RO 

* * Me 

nHept 

Cram-Chelat 

THP: 

! 

* 

O 

R 

MEM 

MOM 

BOM 

Bn 

THP 

Cram-Chelat 

>99: 1 

>99: 1 

99: 1 

>99: 1 

75:25 

27a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

Einfluss des Substituenten am Heteroatom 

O 

RO 

* Me 

nHept 

MEM: MeO 

nBuMgBr 

THF 

-78°C 

O 

MgBr + 

ROO 

nBu - 

H nHept 

Me 

MOM: MeO 

BOM: BnO 

HO nBu 

RO 

* * Me 

nHept 

Cram-Chelat 

THP: 

! 

* 

O 

R 

MEM 

MOM 

BOM 

Bn 

THP 

Cram-Chelat 

>99: 1 

>99: 1 

99: 1 

>99: 1 

75:25 

RO 

O 

OH 

OH 

LiAlH 4 

* RO 

* + RO 

* 

* * 

THF oder Et 

Me 

2 O 

Me 

Me 

Cram-Chelat Felkin-Anh 

R 

Bn 

TBS 

Cram- 

Chelat 

: 

Felkin- 

Anh 

98 : 2 

5 : 95 

Chelat 

kein Chelat! 

27b


OPII – WS 2009/10 

8.4.2 Cram-Modell 

IOCh 

• offenkettig, keine Chelatisierung 

• Erstes, rein empirisches Modell (heute überholt) 

• Annahmen: - großer Substituent L antiperiplanar zu O 

- Angriff im 90°-Winkel 

- Sterik: Angriff von der Seite mit dem kleinen Substituenten S 

L 

S 

* 

M 

O 

R 

Nu - 

(2. H + ) 

Nu - 

O 

S 

M = 

* 

R 

L Nu - 



S = sterisch kleinster Substituent 

Nu - 

S 

O 

R 

L 

M 

Nu - 

= 

L 

R 

M 

S 

Nu - 

Nu - 

O 

Nu OH 

L 

* * R 

S M 

Cram-Produkt 


28a


OPII – WS 2009/10 

8.4.2 Cram-Modell 

IOCh 


• Erstes, rein empirisches Modell (heute überholt) 

• Annahmen: - großer Substituent L antiperiplanar zu O 

- Angriff im 90°-Winkel 

- Sterik: Angriff von der Seite mit dem kleinen Substituenten S 

L 

S 

* 

M 

O 

R 

Nu - 

(2. H + ) 

Nu - 

O 

S 

M = 

* 

R 

L Nu - 



S = sterisch kleinster Substituent 

Nu - 

S 

O 

R 

L 

M 

Nu - 

= 

L 

R 

M 

S 

Nu - 

Nu - 

O 

Nu OH 

L 

* * R 

S M 

Cram-Produkt 


28b 

• Probleme: 

- ungünstige Anordnung von R und L (ekliptisch → Ketone?) 

(Raumbedarf des Carbonylsauerstoffs stark überschätzt) 

- Bürgi-Dunitz Trajekorie (103°) nicht berücksichtigt 

- falsche Vorhersage bei polaren EWG-Substituenten (-I-Effekt) 

wie Cl, OSiR 3 (wenn kein Chelat und EWG ≠ L, s. Beispiel)


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

8.4.3 Felkin-Anh-Modell 


• Experiment/Theorie (Felkin) und Berechnungen (Anh): 

- großer Substituent L senkrecht auf COR (minimale Torsionsspannung im ÜZ) 

- Angriff gemäß der Bürgi-Dunitz-Trajektorie (103°-Winkel) auf das Konformer 

mit dem kleinen Substituenten S in der Einflugschneise 

Nu - 

O 

O 

O 

Nu - 

S 

M 

L 

R 

R 

* R (2. H + O = L 

L = 

) M S 

M Nu - 

L O 

S 

S M 

R Nu - 

R Nu - 

L 

zwei diastereomere 

S M 

Konformere 

L = sterisch größter bzw. EWG-Substituent 

M = mittlerer Substituent; S = kleinster Substituent 

Nu OH 

L 

* * R 

S M 



• Allgemein: je größer Nu - , M + und R, desto selektiver 

29a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

8.4.3 Felkin-Anh-Modell 


• Experiment/Theorie (Felkin) und Berechnungen (Anh): 

- großer Substituent L senkrecht auf COR (minimale Torsionsspannung im ÜZ) 

- Angriff gemäß der Bürgi-Dunitz-Trajektorie (103°-Winkel) auf das Konformer 

mit dem kleinen Substituenten S in der Einflugschneise 

Nu - 

O 

O 

O 

Nu - 

S 

M 

L 

R 

R 

* R (2. H + O = L 

L = 

) M S 

M Nu - 

L O 

S 

S M 

R Nu - 

R Nu - 

L 

zwei diastereomere 

S M 

Konformere 

L = sterisch größter bzw. EWG-Substituent 

M = mittlerer Substituent; S = kleinster Substituent 

Nu OH 

L 

* * R 

S M 



29b 

• Allgemein: je größer Nu - , M + und R, desto selektiver 

• Sonderfall: EWG-Substituenten (Cl, OMe, OSiR 3 ) mit einem -I-Effekt 

σ* 

→ unabhängig von ihrer Größe immer 'L' (↔ Cram): 

C-EWG 

R 

- wegen elektronischer Abstoßung EWG δ- / Nu - 

EWG 

- wegen Hyperkonjugation π CO /σ* C-EWG 

S 

M 

π CO 

O


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

Beispiele zum Felkin-Anh-Modell 

Reaktion A 

Ph 

* 

Me 

O 

H 

R-Li 

(2. H + ) 

Me 

H 

H 

Ph 

!Diastereoselektivitäten können stark variieren! 

(Solvenz, Temperatur, etc.) 

R - 

O 

H 

= Ph O 

R - 

H 

Me 

OH 

Ph 

* * R 

Me 

Felkin-Anh 


R-Li 

Me 

Et 

nBu 

tBu 

Felkin-Anh 

74:26 

76:24 

87:13 

98: 2 

Größe Nu - Selektivität 

30a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


Reaktion A 

Ph 

* 

Me 

O 

H 

R-Li 

(2. H + ) 

Me 

H 

H 



Reaktion B 

Ph 

* 

Me 

O 

SiMe 3 

R - 

O 

Ph 

H 

= Ph O 

R - 

H 

Me 

TBAF 

(= nBu 4 N + F - ) 

OH 

Ph 

* * R 

Me 

Felkin-Anh 


Retention 

O 

Me Me 3 Si 

Me OH 

R-M 

3 Si 

Ph 

(2. H + Ph = Ph O 

) 

* * 

R - H 

R 

SiMe 

R - 

3 

H Me 

Me 

R-Li 

Me 

Et 

nBu 

tBu 

Felkin-Anh 

74:26 

76:24 

87:13 

98: 2 


R-M 

Me-Li 

nBu-Li 

MgBr 

Felkin-Anh 

A 

80:20 

83:17 

63:37 

B 

98:2 

>99:1 

92:8 

Größe R an COR 

30b


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


Reaktion A 

Ph 

Ph 

* 

Me 

* 

Me 

O 

O 

H 

Reaktion B 

SiMe 3 

R-Li 

(2. H + ) 

R - 

Me 

O 

H 

H 

Ph 

H 

= Ph O 

R - 

H 

Me 



TBAF 

(= nBu 4 N + F - ) 

OH 

Ph 

* * R 

Me 

Felkin-Anh 


Retention 

O 

Me Me 3 Si 

Me OH 

R-M 

3 Si 

Ph 

(2. H + Ph = Ph O 

) 

* * 

R - H 

R 

SiMe 

R - 

3 

H Me 

Me 

R-Li 

Me 

Et 

nBu 

tBu 

Felkin-Anh 

74:26 

76:24 

87:13 

98: 2 


R-M 

Me-Li 

nBu-Li 

MgBr 

Felkin-Anh 

A 

80:20 

83:17 

63:37 

B 

98:2 

>99:1 

92:8 

Größe R an COR 

30c 

Ph 

* 

Me 

O 

Me 

O 

OH 

Me 

Me 

H - Ph 

(2. H + Ph = Ph O 

) 

* * 

H - H 

Me 

Me H - 

H Me 

Me 

Felkin-Anh 


R - 

LiAlH 4 

sBu 3 BHLi 

Größe "H - " 

Felkin- 

Anh 

74:26 

>99: 1 

Selektivität


OPII – WS 2009/10 

Weitere Beispiele 

IOCh 

• EWG in α-Pos. : 

MeO 2 C 

O 

Cl 

O 

Me - 

Cl 

Et 

R 

H 

- O 

Me 

Cl 

Et 

R 

H 

Me 

rein sterisches Felkin-Anh (L = R) 

= 

O - 

R 

Et 

Cl 

H 

Et 

Me 

O 

H 

R 

falsche 

Vorhersage 

+ MeMgCl 

(THF, -78°C) 

31a


OPII – WS 2009/10 


IOCh 


O 

MeO 2 C 

Cl 

+ MeMgCl 

(THF, -78°C) 

O 

O 

Me - 

Cl 

R 

Et 

R 

Me - 

Et 

H 

Cl 

H 

- O 

- O 

Et 

R 

Me 

Cl 

Me 

R 

Et 

Cl 

H 

H 

= 

Me 


Felkin-Anh unter Berücksichtigung der EWG (L = EWG) 

= 

Et 

O - 

R 

O - 

R 

Et 

Cl 

Me 

Cl 

H 

H 

Et 

Me 

Me 

Et 

O 

O 

H 

R 

falsche 

Vorhersage 

H 

R 

korrekt 

31b


OPII – WS 2009/10 


IOCh 


O 

MeO 2 C 

Cl 

+ MeMgCl 

(THF, -78°C) 

O 

O 

Me - 

Cl 

R 

Et 

R 

Me - 

Et 

H 

Cl 

H 

- O 

- O 

Et 

R 

Me 

Cl 

Me 

R 

Et 

Cl 

H 

H 

= 

Me 



= 

Et 

O - 

R 

O - 

R 

Et 

Cl 

Me 

Cl 

H 

H 

Et 

Me 

Me 

Et 

O 

O 

H 

R 

falsche 

Vorhersage 

H 

R 

korrekt 

31c 

• Cyclische Ketone: axialer >> äquatorialer Angriff (Stereoelektronik vs. Sterik) 

(stereoelektronisch 

begünstigt) 

axial 

O 

Nu - 

tBu 

äquatorial 

(sterisch begünstigt) 

Konformationsanker 

(immer äquatorial) 

tBu 

tBu 

Nu 

z.B. NaBH 4 : 90 

: 

10 

OH 

OH 

Nu


OPII – WS 2009/10 


IOCh 


O 

MeO 2 C 

Cl 

+ MeMgCl 

(THF, -78°C) 

O 

O 

Me - 

Cl 

R 

Et 

R 

Cl 

H 

Me - 

Et 

H 

- O 

- O 

Et 

R 

Me 

Cl 

Me 

R 

Et 

Cl 

H 

H 

= 

Me 



= 

Et 

O - 

R 

O - 

R 

Et 

Cl 

Me 

Cl 

H 

H 

Et 

Me 

Me 

Et 

O 

O 

H 

R 

falsche 

Vorhersage 

H 

R 

korrekt 

31d 

• Cyclische Ketone: axialer >> äquatorialer Angriff (Stereoelektronik vs. Sterik) 

(stereoelektronisch 

begünstigt) 

axial 

O 

Nu - 

tBu 

äquatorial 

(sterisch begünstigt) 

Konformationsanker 

(immer äquatorial) 

tBu 

tBu 

Nu 

90 

z.B. NaBH 4 : : 

10 

OH 

OH 

Nu 

Cl 

Cl 

O 

O 

Nu - 

jeweils axialer Angriff 

Nu - 

H 

O 

Cl 

EWG senkrecht zu C=O 

Cl 

Nu 

OH


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

8.5 α-Alkylierung 

von Ketonen 

O 

Me 

Base 

R-X 

Me 

R 

O 

O 

O 

R 

Me 

Me 

Me R 

R 

+ + + + 

O 

Me 

R 

Me O 

Selbstkondensation 

C- vs. O- 

Alkylierung 

Mehrfachalkylierung 

Regioselektivität 

32a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

O 

Me 

Base 

R-X 

Me 

• Problem: 

- Selbstkondensation: 


von Ketonen 

O 

Me 


- C- vs. O-Alkylierung: 

R 

O 

O 

O 

R 

Me 

Me 

Me R 

R 

+ + + + 

C- vs. O- 

Alkylierung 

• Lösungsansatz: 


O 


- Keton/Enolat-Gemische vermeiden 

• spezifische Enolatäquivalente verwenden 

• Keton zu starker Base tropfen →schnelle, irreversible 

und quantitative Enolatbildung → Abfang mit R-X 

- HSAB-Konzept: hart: O-Alkylierung (TMS-Cl, R-OTf) 

weich: C-Alkylierung (Li + als Ion, R-I, R-Br) 

Me 

R 

32b


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

O 

Me 

Base 

R-X 

Me 

• Problem: 

- Selbstkondensation: 


von Ketonen 

O 

Me 


- C- vs. O-Alkylierung: 

- Mehrfachalkylierung: 

R 

O 

O 

O 

R 

Me 

Me 

Me R 

R 

+ + + + 

C- vs. O- 

Alkylierung 

• Lösungsansatz: 


O 


- Keton/Enolat-Gemische vermeiden 

• spezifische Enolatäquivalente verwenden 

• Keton zu starker Base tropfen →schnelle, irreversible 

und quantitative Enolatbildung → Abfang mit R-X 

- HSAB-Konzept: hart: O-Alkylierung (TMS-Cl, R-OTf) 

weich: C-Alkylierung (Li + als Ion, R-I, R-Br) 

- Keine Base in Gegenwart von bereits gebildetem Produkt 

• Überschuß an Base vermeiden, starke Base verwenden 

- Umweg über hochreaktive dianionische Intermediate 

Me 

R 

O 

1. KH 

2. nBuLi 

- 

O 

- 

1. BnBr O 

(1 Äquiv.) 

2. H + 

Bn 

O 

O 

OEt 

1. NaH 

2. LDA 

O - 

O - 

OEt 

1. R-X 

(1 Äquiv.) 

2. H + 

R 

O 

O 

OEt 

32c 

hochreaktives Dianion 

Dianion 

(Hauser'sche Regel: Wo zuletzt deprotoniert wird, wird zuerst alkyliert)


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

Kontrolle der Regioselektivität I 

• durch kinetische vs. thermodynamische Deprotonierung: 

- starke, sterisch gehinderte Basen wie LDA, Ph 3 ‏,־C LTMP) bei -78°C: 

→ kinetisch kontrollierte, irreversible Deprotonierung 

→ weniger substituiertes Enolat (meist Z-Konfiguration, Kap. 8.6) 

- schwächere, wenig gehinderte Basen (NaH, KOtBu) bei RT oder ΔT: 

→ (reversible) thermodynamisch kontrollierte Deprotonierung 

→ höher substituiertes Enolat 

O 

O - 

Br 

KOtBu 

tBuOH 

Δ 

thermodynamisch kontrolliert 

H 

-Problem: nachträgliche Isomerisierung (kinetisch → thermodynamisch) 

O 

H 

Br 

LDA 

THF 

-78°C 

kinetisch kontrolliert 

O - 

Br 

N 

Li 

LTMP 

O 

33a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

Kontrolle der Regioselektivität I 

• durch kinetische vs. thermodynamische Deprotonierung: 

- starke, sterisch gehinderte Basen wie LDA, Ph 3 ‏,־C LTMP) bei -78°C: 

→ kinetisch kontrollierte, irreversible Deprotonierung 

→ weniger substituiertes Enolat (meist Z-Konfiguration, Kap. 8.6) 

- schwächere, wenig gehinderte Basen (NaH, KOtBu) bei RT oder ΔT: 

→ (reversible) thermodynamisch kontrollierte Deprotonierung 

→ höher substituiertes Enolat 

O 

O - 

Br 

KOtBu 

tBuOH 

Δ 

thermodynamisch kontrolliert 

H 

-Problem: nachträgliche Isomerisierung (kinetisch → thermodynamisch) 

O 

H 

Br 

LDA 

THF 

-78°C 

kinetisch kontrolliert 

O - 

Br 

N 

Li 

LTMP 

O 

• durch gezielte Blockade des weniger gehinderten α-Kohlenstoffatoms: 

33b 

O 

Me 

1. LDA 

2. HCO 2 Et 

(kinetisch) 

OH 

O 

Me PhSH 

blockiert! 

SPh 

O 

Me 

1. KOtBu 

2. MeI 

SPh 

O 

Me 

Me 

NaOH 

O 

Me 

Me


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

Kontrolle der Regioselektivität II 

II 

• durch gezielte Aktivierung des weniger gehinderten α-Kohlenstoffatoms: 

O 

Me 

Cl 

O 

OEt 

NaOEt 

EtO 

prinzipiell: Gleichgewichtsreaktion 

(vgl. Claisen-Esterkondensation) 

(Ketonspaltung mit NaOEt als Rückreaktion) 

Verschieben des Gleichgewichts zum Produkt 

durch regioselektive Enolatbildung 

O 

O - 

Me 

R-X 

O 

EtO R 

ß-Ketoester-Trick 

analog: 

O 

H 

O 

Me NaOH R Me 

ΔT 

Ketonspaltung 

O 

O 

OEt 

Cl 

OEt 

O (-CO bei ΔT) 

34a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

Kontrolle der Regioselektivität II 

II 

• durch gezielte Aktivierung des weniger gehinderten α-Kohlenstoffatoms: 

O 

Me 

Cl 

O 

OEt 

NaOEt 

EtO 

prinzipiell: Gleichgewichtsreaktion 

(vgl. Claisen-Esterkondensation) 

(Ketonspaltung mit NaOEt als Rückreaktion) 

Verschieben des Gleichgewichts zum Produkt 

durch regioselektive Enolatbildung 

O 

O - 

Me 

R-X 

O 

EtO R 

ß-Ketoester-Trick 

analog: 

O 

H 

O 

Me NaOH R Me 

ΔT 

Ketonspaltung 

O 

O 

OEt 

Cl 

OEt 

O (-CO bei ΔT) 

• durch spezifische regioselektive Enol(at)äquivalente: 

- Enamine: 

O 

Me 

N 

H 

TsOH 

N 

Me 

+ 

N 

H 

H 

R-X 

R 

N + 

Me 

H + 

H 2 O 

R 

O 

Me 

ungünstig 

(syn-Pentan-Spannung) 

34b 

Problem: Enamine sind schwache Nucleophile → nur mit reaktiven Elektrophilen 

Enantioselektive Variante: Ender'sches RAMP/SAMP-Verfahren


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

Kontrolle der Regioselektivität III 

III 


- Enolacetate: 

O 

Me 

Ac 2 O 

HClO 4 

(hart/hart) 

O 

thermodynamische Kontrolle 

O 

Me 

Me-Li 

O - 

Li + 

Me 

R-X 

O 

Me 

R 

Problem: 

Isomerisierung des 

Li-Enolats möglich 

(Produkt als H + -Quelle) 

35a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

Kontrolle der Regioselektivität III 

III 


- Enolacetate: 

O 

Me 

Ac 2 O 

HClO 4 

(hart/hart) 

O 

thermodynamische Kontrolle 

O 

Me 

Me-Li 

O - 

Li + 

Me 

R-X 

O 

Me 

R 

Problem: 

Isomerisierung des 

Li-Enolats möglich 

(Produkt als H + -Quelle) 

- Silylenolether: 

O 

thermodynamisch 

Me 

1. NaH, DME 

2. TMSCl 

1. LDA 

2. TMSCl 

kinetisch 

OTMS 

Me 

OTMS 

Me 

TBAF (= nBu 4 N + F - ) 

oder TiCl 4 

R-X 

TBAF (= nBu 4 N + F - ) 

oder TiCl 4 

R-X 

R 

O 

O 

Me 

R 

Me 

TBAF: 

erzeugt reaktives 'nacktes' Anion 

(-TMS-F, nBu 4 N + als Gegenion) 

TiCl 4 : 

Aktivierung von R-X 

vgl. Mukaiyama-Aldol-Reaktion 

35b


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

Kontrolle der Regioselektivität IV 

IV 


- Reduktiv: 

Br 

Br 

O 

Me 

Br 2 

NaOH 

O 


(stabileres Enol) 

Me 

Br 2 , HOAc 

O 

Me 

Zn 

Br 

(Reformatzky) 

O 

Me 

ZnBr 

R-X 

O 

Me 

R 

(analog: mit Mg anstelle von Zn) 

36a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


IV 


- Reduktiv: 

Br 

Br 

O 

Me 

Br 2 

NaOH 

O 



Me 

1. LDA 

2. TMSCl 

Br 2 , HOAc 

kinetisch 

O 

OTMS 

Me 

Me 

Zn 

Br 

(Reformatzky) 

O 

Br 

N 

(NBS) 

O 

Br 

O 

O 

Me 

ZnBr 

Me 

R-X 

1. Zn 

2. R-X R 

O 

O 

Me 

R 


Me 

36b


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


IV 


- Reduktiv: 

Br 

Br 

O 

Me 

Br 2 

NaOH 

O 



Me 

1. LDA 

2. TMSCl 

Br 2 , HOAc 

kinetisch 

OTMS 

Me 

- 1,3-Abfang nach 1,4-Addition (Michael-Addition): 

O 

Me 

Zn 

Br 

(Reformatzky) 

O 

Br 

N 

(NBS) 

O 

Br 

O 

O 

Me 

ZnBr 

Me 

R-X 

1. Zn 

2. R-X R 

O 

O 

Me 

R 


Me 

O 

R 

R-X 

O - 

H 

Li / NH 3 

(Birch) 

O 

R' 2 CuLi 

O - 

R' 

R-X 

O 

R 

R' 

(rac) 

36c


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


IV 


- Reduktiv: 

Br 

Br 

O 

Me 

Br 2 

NaOH 

O 



Me 

1. LDA 

2. TMSCl 

Br 2 , HOAc 

kinetisch 

- 1,3-Abfang nach 1,4-Addition (Michael-Addition): 

O 

OTMS 

Me 

Me 

Zn 

Br 

(Reformatzky) 

O 

Br 

N 

(NBS) 

O 

Br 

O 

O 

Me 

ZnBr 

R-X 

O 

Me 

R 


Me 

1. Zn 

2. R-X R 

O 

Me 

O 

R 

R-X 

O - 

H 

Li / NH 3 

(Birch) 

O 

R' 2 CuLi 

O - 

R' 

R-X 

O 

R 

R' 

(rac) 

Beispiel: 

O 

Me 

Me 2 CuLi 

O - 

Me 

O 

Me 

36d 

Br 

Me 

(rac) 

Br 

Me 

(rac)


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

Übersicht: Reaktionen von Ketonenolaten 

O 

R 

O 

N 2 

O O 

Ph S 

N 3 

R-X 

weich 

O 

SePh 

PhSeBr 

oder PhSe-SePh 

O 

SePh 

1. H 2 O 2 

2. ΔT 

O 

O 

OH 

PhSO 2 

O 

O 

N 

Ph 

O - 

R 

O 

O 

H 

O 

OH 

R 

O 

R 

OR 

R'O 

R 

O 

O 

O 

X 

OR 

O 

O 

OR 

R 

O 

O 

OR 

analog: Esterenolate 

37


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

8.6 Metallenolate in in Aldol- und verwandten Reaktionen 

• Problem: Vorhersage der einfachen Diastereoselektivität bei Aldolreaktionen 

achiraler Enolate mit unsymmetrischen Carbonylverbindungen 

M 

O 

O 

+ 

R 

H R'' 

R' 

R = Alkyl etc: Ketonenolat 

R = Alkoxy: Esterenolat 

R = Amino: Amidenolat 

(2. H + ) 

O 

R 

O 

R 

OH 

* * R'' 

R' 

OH 

* 

* R'' 

R' 

O OH 

+ R * * R'' 

syn (rac) 

R' 

O OH 

+ 

R * 

* R'' 

anti (rac) R' 

Aufbau zweier neuer Stereozentren! 

• Wie vorhersagbar? 

• Wie steuerbar? 

38


OPII – WS 2009/10 

Steuerungsprinzipien 

IOCh 

• Konfiguration des Enolats (E vs. Z) 

Hinweis: in der E/Z-Nomenklatur hat der Enolatsauerstoff die höchste Priorität 

• relative Orientierung der Reaktanden zueinander im Übergangszustand 

R 

O 

R' 

M 

R O 

O 

H 

R'' 

R' 

H 

Base, 

dann 

R''CHO 

Z-Enolat 

O 

OH 

R 

* * 

R' 

R'' 

anti (rac) 

39a


OPII – WS 2009/10 


IOCh 




R 

O 

R' 

M 

R O 

O 

Orientierung 

H R'' 

bzw. M 

R' 

H 

R O 

O 

H 

R'' 

R' 

H 

Base, 

dann 

R''CHO 

Z-Enolat 

O 

OH 

O 

OH 

R 

* * R'' 

R' syn (rac) 

R 

* * 

R' 

R'' 

anti (rac) 

39b


OPII – WS 2009/10 


IOCh 




R 

O 

R' 

M 

R O 

O 

Orientierung 

H R'' 

bzw. M 

R' 

H 

R O 

O 

H 

R'' 

R' 

H 

Base, 

dann 

R''CHO 

M 

R O 

O 

Orientierung 

H R'' 

bzw. M 

H 

R' 

R O 

O 

H 

R'' 

H 

R' 

O 

OH 

Z-Enolat 

O 

OH 

wie 

steuerbar? 

O 

OH 

E-Enolat 

O 

OH 

R 

* * R'' 

R' syn (rac) 

R 

* * 

R' 

R'' 

anti (rac) 

R 

* * 

R' 

R'' 

anti (rac) 

R 

* * 

R' 

R'' 

syn (rac) 

39c


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

Stereokontrolle bei der Bildung von Li-Enolaten 

I 

• Nachfolgendes gilt für irreversible Deprotonierungen mit sterisch stark 

gehinderten Basen wie LDA bei tiefer Temperatur (-78°C) 

• Übergangszustand: Li-verbrückter 6-gliedriger Sessel 

• Entscheidend für die Bildung des E- bzw. Z-Enolats: 

relative Stabilität der beiden möglichen diastereomeren Übergangszustände 

R 

O 

X 

LDA 

THF 

-78°C 

X = Alkyl: Keton(enolat) 

X = Alkoxy: Ester(enolat) 

X = Amin: Amid(enolat) 

N 

N 

Li 

Li 

H 

H 

O 

O 

H 

X 

R 

äqu. 

X 

H 

R 

OLi 

OLi 

X 

R 

E-Enolat 

X 

R 

ax. 

Z-Enolat 

40a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


I 






N 

Li 

H 

O 

H 

X 

R 

äqu. 

OLi 

X 

R 

E-Enolat 

E-Enolat, wenn 

'1,2-diäquatoriale' WW (R↔X) 

weniger destabilisierend 

R 

O 

X 

LDA 

THF 

-78°C 




N 

Li 

H 

O 

R 

X 

H 

ax. 

R 

OLi 

X 

Z-Enolat 

Z-Enolat, wenn 

1,3-diaxiale WW (R↔iPr) 


40b


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


I 






N 

Li 

H 

O 

H 

X 

R 

äqu. 

OLi 

X 

R 

E-Enolat 

E-Enolat, wenn 

'1,2-diäquatoriale' WW (R↔X) 


R 

O 

X 

LDA 

THF 

-78°C 




N 

Li 

H 

O 

R 

X 

H 

ax. 

R 

OLi 

X 

Z-Enolat 

entscheidend für E/Z-Geometrie: 

dominierende WW mit iPr oder X? 

Z-Enolat, wenn 

1,3-diaxiale WW (R↔iPr) 


40c 

• Da in 0. Näherung alle 1,3-diaxiale WW (iPr↔R) relativ ähnlich sind, 

ist im Normalfall die Größe der 1,2-diäquatorialen WW entscheidend!


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


II 

II 

• Amidenolate: 

A 

N 

Li 

H 

O 

H 

R 

N 

äqu. 

R'' 

R' 

! 

OLi 

NR'R'' 

R 

E-Enolat 

sp 2 N 

R 

O 

NR'R'' 

LDA 

THF 

-78°C 

N 

Li 

H 

O 

sp 2 

H 

R'' 

R' 

R 

OLi 

NR'R'' 

B 

R 

ax. 

Z-Enolat 

Die Substituenten R' und R'' am Sickstoffatom können sich nicht beide zugleich 

wegdrehen → starke destablisierende sterische WW (NR'R''↔R)! 

Im Vergleich dazu ist die WW (iPr↔R) viel weniger destabilisierend. 

41 

WW (iPr↔R)


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


III 

III 

• Esterenolate: 

A 

N 

Li 

H 

O 

H 

R' O 

R 

äqu. 

OLi 

OR' 

R 

E-Enolat 

R 

O 

OR' 

LDA 

THF 

-78°C 

N 

Li 

H 

O 

R' O 

H 

R 

OLi 

OR' 

B 

! 

R 

ax. 

Z-Enolat 

Der Substituent R' am Sauerstoffatom kann sich wegdrehen 

→ sehr schwache, kaum destablisierende sterische WW (OR'↔R)! 

Im Vergleich dazu ist die WW (iPr↔R) stärker destabilisierend. 

42 

WW (iPr↔R) >> WW (OR'↔R) 

→ Übergangszustand A begünstigt 

→ E-Enolat


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


IV 

IV 

• Ketonenolate: 

A 

N 

Li 

H 

O 

H 

R' 

R 

äqu. 

OLi 

R' 

R 

E-Enolat 

R 

O 

R' 

LDA 

THF 

-78°C 

N 

Li 

H 

O 

R' 

H 

R 

OLi 

R' 

B 

R 

ax. 

Z-Enolat 

R' = tert. Alkyl: WW (iPr↔R)


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


V 

• Einfluss von Komplexbildnern wie HMPT oder DMPU: 

→ Li + wird durch Komplexierung entzogen 

→ kein Sessel-, sondern ein acyclischer Übergangszustand → Z-Enolat 

R 

O 

X 

LDA 

THF/DMPU 

oder THF/HMPT 

-78°C 

- 

iPr 2 N 

O 

[Li • DMPU] + 

- 

+ 

oder 

H 

R 

[Li • HMPT] + X 

H R 

O Z-Enolat 

X 

(stabilisiert durch σ C-H /π* C=O -WW) 

NMe 

DMPU: O 

NMe 

HMPT: O=P(NMe 2 ) 3 

44a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


V 




R 

O 

X 

LDA 

THF/DMPU 

oder THF/HMPT 

-78°C 

- 

iPr 2 N 

O 


- 

+ 

oder 

H 

R 


H R 

O Z-Enolat 

X 


NMe 

DMPU: O 

NMe 


• Basengröße: LDA < LiHMDS [LiN(SiMe 3 ) 2 ] < LOBA [LiN(tBu)(CMe 2 tBu)] 

→ WW (Base↔R ax ) steigt → Bildung des E-Enolats begünstigt 

44b


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


V 




R 

O 

X 

LDA 

THF/DMPU 

oder THF/HMPT 

-78°C 

- 

iPr 2 N 

O 


- 

+ 

oder 

H 

R 


H R 

O Z-Enolat 

X 


NMe 

DMPU: O 

NMe 


• Basengröße: LDA < LiHMDS [LiN(SiMe 3 ) 2 ] < LOBA [LiN(tBu)(CMe 2 tBu)] 

→ WW (Base↔R ax ) steigt → Bildung des E-Enolats begünstigt 

44c 

• Weitere Einflüsse: 

- Cyclische Verbindungen ergeben aufgrund des Ringes E-Enolate 

- Chelatisierende Substituenten in α-/ß-Position führen zu Z-Enolaten 

O 

LDA 

MeO 

O OLi OMe 

THF, -78°C 

E-Enolat 

LDA 

THF, -78°C 

MeO 

Li 

O 

OMe 

Z-Enolat


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

Übersicht und Beispiele 

O 

X 

Base 

THF, -78°C 

OLi 

X + 

E-Enolat 

Z-Enolat 

OLi 

X 

Typ 

X 

Base Additiv E : Z Anmerkung 

1 

Keton 

Et 

LDA 

--- 

77 : 23 

2 

3 

4 

Keton 

Keton 

Keton 

iPr 

tBu 

Ph 

LDA 

LDA 

LDA 

--- 

--- 

--- 

40 : 60 

2 : 98 

1 : 99 

√ 

√ 

Größe X 

45a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


O 

X 

Base 

THF, -78°C 

OLi 

X + 

E-Enolat 

Z-Enolat 

OLi 

X 

Typ 

X 


1 

Keton 

Et 

LDA 

--- 

77 : 23 

5 

6 

Keton 

Keton 

Et 

Et 

LiTMP 

LOBA 

--- 

--- 

86 : 14 

98 : 2 

√ 

Größe der 

Base (↔ 1) 

LOBA: 

Li 

N 

LiTMP: 

Li 

N 

45b


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


O 

X 

Base 

THF, -78°C 

OLi 

X + 

E-Enolat 

Z-Enolat 

OLi 

X 

Typ 

X 


8 

9 

Ester 

Ester 

OMe 

OtBu 

LDA 

LDA 

--- 

--- 

95 : 5 

95 : 5 

√ 

√ 

11 

Thioester 

StBu 

LDA 

--- 

95 : 5 

√ 

45c


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


O 

X 

Base 

THF, -78°C 

OLi 

X + 

E-Enolat 

Z-Enolat 

OLi 

X 

Typ 

X 


12 

13 

Amid 

Amid 

NEt 2 

O 

N O 

LDA 

LDA 

--- 

--- 

1 : 99 

1 : 99 

√ 

√ 

45d


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


O 

X 

Base 

THF, -78°C 

OLi 

X + 

E-Enolat 

Z-Enolat 

OLi 

X 

Typ 

X 


1 

Keton 

Et 

LDA 

--- 

77 : 23 

7 

8 

Keton 

Ester 

Et 

OMe 

LDA 

LDA 

HMPT 

--- 

5 : 95 

95 : 5 

√ 

acyclischer ÜZ (↔ 1) 

10 

Ester 

OMe 

LDA 

HMPT 

16 : 84 

√ 


45e


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


O 

X 

Base 

THF, -78°C 

OLi 

X + 

E-Enolat 

Z-Enolat 

OLi 

X 

Typ 

X 


1 

2 

3 

4 

5 

6 

7 

8 

9 

10 

11 

12 

13 

Keton 

Keton 

Keton 

Keton 

Keton 

Keton 

Keton 

Ester 

Ester 

Ester 

Thioester 

Amid 

Amid 

Et 

iPr 

tBu 

Ph 

Et 

Et 

Et 

OMe 

OtBu 

OMe 

StBu 

NEt 2 

O 

N O 

LDA 

LDA 

LDA 

LDA 

LiTMP 

LOBA 

LDA 

LDA 

LDA 

LDA 

LDA 

LDA 

LDA 

--- 

--- 

--- 

--- 

--- 

--- 

HMPT 

--- 

--- 

HMPT 

--- 

--- 

--- 

77 : 23 

40 : 60 

2 : 98 

1 : 99 

86 : 14 

98 : 2 

5 : 95 

95 : 5 

95 : 5 

16 : 84 

95 : 5 

1 : 99 

1 : 99 

√ 

√ 

√ 

√ 

√ 

√ 

√ 

√ 

√ 

√ 

Größe X 

Größe der 

Base (↔ 1) 



LOBA: 

Li 

N 

LiTMP: 

Li 

N 

45f 

• Am besten geeignet: Amide (→ zuverlässig, hochgradig selektiv Z-Enolate)


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

Stereokontrolle bei Borenolaten und Silylenolethern 

• Borenolate: 

BBu 

O 2 

R 

X 

Z-Borenolat 

Bu 2 BOTf 

iPr 2 NEt 

R 

O 

X 

Cy 2 BCl 

NEt 3 

R 

O 

BCy 2 

X 

E-Borenolat 

Cy = cyclohexyl 

überwiegend Z-Enolat, wenn 

- kleine Liganden am B 

- gute Abgangsgruppe am B 

- sperrige Aminbase 

überwiegend E-Enolat, wenn 

- sperrige Liganden am B 

- schlechte Abgangsgruppe am B 

- kleine Aminbase 

46a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 



BBu 

O 2 

R 

X 

Z-Borenolat 

Bu 2 BOTf 

iPr 2 NEt 

R 

O 

X 

Cy 2 BCl 

NEt 3 

R 

O 

BCy 2 

X 

E-Borenolat 










Beispiele: 

O 

Bu 2 BOTf 

iPr 2 NEt 

O BBu 2 

O 

Cy 2 BCl 

NEt 3 

O BCy 2 

Z (Z:E = 97:3) E (Z:E = 3:97) 

46b


OPII – WS 2009/10 

IOCh 



BBu 

O 2 

R 

X 

Z-Borenolat 

Bu 2 BOTf 

iPr 2 NEt 

R 

O 

X 

Cy 2 BCl 

NEt 3 

R 

O 

BCy 2 

X 

E-Borenolat 










Beispiele: 

O 

Bu 2 BOTf 

iPr 2 NEt 

O BBu 2 

O 

Cy 2 BCl 

NEt 3 

O BCy 2 

Z (Z:E = 97:3) E (Z:E = 3:97) 

• Silylenolether: 

- Geometrie durch Li-Enolat-Vorstufe vorgegeben 

R 

OTMS 

X 

TMSCl 

R 

OLi 

X 

R 

O 

X 

R 

OLi 

X 

TMSCl 

R 

OTMS 

X 

46c 

Z-Silylenolether 

Z-Enolat 

E-Enolat 

E-Silylenolether


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

Zimmermann-Traxler-Übergangszustand der Aldol-Addition 

Addition 

• Experiment: 

R' 

OH 

* * 

R 

O 

X 

R' 

O 

H 

M 

R 

O 

X 

vs. 

R 

M = Li, BR 2 ,... 

M 

O 

X 

H 

O 

R' 

R' 

OH 

* 

* 

R 

O 

X 

anti (rac) 

E-Enolat 

Z-Enolat 

syn (rac) 

• Übergangszustand: Metall-verbrückter 6-gliederiger Sessel 

• Entscheidend für syn/anti: relative Stabilität der beiden diastereomeren ÜZ 

→ ÜZ's mit pseudo-äquatorialem R' begünstigt (vermeidet 1,3-diaxiale WW) 

47a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


Addition 


R' 

OH 

* * 

R 

O 

anti (rac) 

X 

R' 

O 

H 

M 

R 

O 

E-Enolat 

vs. 

R 

X 

M = Li, BR 2 ,... 

M 

O 

X 

Z-Enolat 

H 

O 

R' 

R' 

OH 

* 

* 

R 

O 

syn (rac) 




X 

R' 

OH O 

* 

* 

X 

R 

syn (rac) 

R' 

äqu. 

H 

O 

H 

R 

ax. 

O 

M 

Z 

X 

R'CHO + 

R 

M 

O 

Z 

X 

H 

ax. 

O 

H 

R' 

R 

Z 

! 

M 

ax. 

X 

O 

R' 

OH O 

* * 

X 

R 

anti (rac) 

47b


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


Addition 


O M 

M O 

OH O 

O 

vs. 

O 

OH O 

R' H 

R H R' 

R' * * 

X 

X 

X 

R' * 

* 

X 

R 

R M = Li, BR 2 ,... 

R 

anti (rac) 

E-Enolat 

Z-Enolat 

syn (rac) 




47c 

R' 

R' 

OH O 

* 

* 

X 

R 

syn (rac) 

OH O 

* 

* 

X 

R 

anti (rac) 

R' 

äqu. 

R' 

äqu. 

O 

H 

H 

O 

R 

H 

R ax. 

O 

M 

Z 

X 

H 

O 

M 

E 

äqu. X 

M 

O 

R ax. 

O O 

R'CHO + R 

M 

OH O 

Z 

X H 

ax. 

R' * * 

H Z 

X 

R' X 

R 

! 

anti (rac) 

M 

O 

H 

R'CHO + 

O O 

X 

OH O 

M 

R E H 

R' * * 

X 

ax. R E 

R 

R' X 

M = Li, BR 2, etc. 

syn (rac) 

äqu. !


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

Beispiele, Selektivität t und Mukaiyama-Aldol-Reaktion 

• Beispiele für Aldol-Additionen mit Li- und B-Enolaten: 

tBu 

O 

Et 

1. LDA, THF 

-78°C 

2. tBuCHO 

O 

OH 

tBu tBu 

Et 

rac, syn:anti = 99:1 

Ph 

O 

1. Bu 2 BOTf, iPr 2 NEt O OH 

CH 2 Cl 2 

Ph Ph 

2. PhCHO 


48a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 



tBu 

O 

Et 

1. LDA, THF 

-78°C 

2. tBuCHO 

O 

OH 

tBu tBu 

Et 


• häufig gilt für die einfache Diastereoselektivität: B-Enolat > Li-Enolat 

Ph 

O 


CH 2 Cl 2 

Ph Ph 

2. PhCHO 


O M 

Z-Enolat 

+ 

H 

O 

O 

OH 

syn (rac) 

Metall syn : anti 

Li 70 : 30 

BBu 2 97 : 3 

Bindungslänge 

O−Li: 195 pm 

O−B: 140 pm 

Begründung: 

→ kürzere Bindung 

→ kompakterer ÜZ 

→ stärkere WW 

→ höhere Selektivität 

48b


OPII – WS 2009/10 

IOCh 



tBu 

O 

Et 

1. LDA, THF 

-78°C 

2. tBuCHO 

O 

OH 

tBu tBu 

Et 


• häufig gilt für die einfache Diastereoselektivität: B-Enolat > Li-Enolat 

Ph 

O 


CH 2 Cl 2 

Ph Ph 

2. PhCHO 


O M 

Z-Enolat 

+ 

H 

O 

O 

OH 

syn (rac) 

Metall syn : anti 

Li 70 : 30 

BBu 2 97 : 3 

Bindungslänge 

O−Li: 195 pm 

O−B: 140 pm 

Begründung: 

→ kürzere Bindung 

→ kompakterer ÜZ 

→ stärkere WW 

→ höhere Selektivität 

48c 

• Mukaiyama-Aldol-Reaktion: mit Silylenolethern (träge Elektrophile) 

- Aktivierung des Ketons/Aldehyds (TiCl 4 oder BF 3 *Et 2 O) oder 

Desilylierung (TBAF → nacktes Enolat) nötig 

R O 

R' 

- die meisten Mukaiyama-Aldol-Reaktionen verlaufen über einen 

X 

offenen ÜZ ⇒ nach Zimmermann-Traxler nicht vorhersagbar 

H 

TiCl 4 

H 

OSiMe 3 

offener ÜZ


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


• Problemstellung: 

Normale Reaktivität: 

Gesucht: 

R 

HO 

Nu 

H 

Nu - 

R 

δ − 

O δ − 

δ + H 

1. Base 

2. El + R 

nicht acide! 

El 

O 

H 

O 

- 

R 

Synthon 

El + 

R 

O 

El 

• Lösung: Umpolung via α-C-H-acide Aldehyd-Äquivalente 

49a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


• Problemstellung: 

Normale Reaktivität: 

Gesucht: 

R 

HO 

Nu 

H 

Nu - 

R 

δ − 

O δ − 

δ + H 

1. Base 

2. El + R 

nicht acide! 

El 

O 

H 

O 

- 

R 

Synthon 

El + 

R 

O 

El 

• Lösung: Umpolung via α-C-H-acide Aldehyd-Äquivalente 

• 1. Umpolung nach Hünig-Stork: 

R 

O 

H 

TMS CN 

ZnI 2 

nötig, da sonst 

hier acides Proton! 

TMSO CN 

R 

H 

silyliertes 

Cyanhydrin 

LDA oder 

nBuLi 

acide 

TMSO CN 

R 

- 

R' + TMS O CN 

R R' 

R' + : R'-X, R'CHO, D 2 O, etc. 

TBAF 

(= nBu 4 N + F - ) 

-TMS-F 

- nBu 4 N + CN - 

R 

O 

R' 

49b 

- vgl. Benzoin- 

Kondensation: 

Ar 

O 

H 

CN - 

- O CN HO CN 

±H + 

Ar H Ar 

- 

GGW nur für ArCHO! 

ArCHO 

HO CN 

Ar 

Ar 

O - 

±H + 

-CN - 

Ar 

O 

OH 

Ar


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

• 2. Umpolung nach Corey-Seebach: 

Umpolung von Aldehyden 

Raney-Ni, H 2 

R 

R' 

R 

O 

H 

HS SH S S 

BF 3 •OEt 2 

R H 

Dithian 

nBuLi S S 

R - R' + S S 

R R' 

acide 

R' + : R'-X, R'CHO, D 2 O, etc. 

Hg(OAc) 2 

H + , H 2 O 

R 

O 

R' 

50a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

• 2. Umpolung nach Corey-Seebach: 


R 

O 

H 

HS SH S S 

BF 3 •OEt 2 

R H 

Dithian 

nBuLi S S 

R - R' + S S 

R R' 

acide 

R' + : R'-X, R'CHO, D 2 O, etc. 

Raney-Ni, H 2 

Hg(OAc) 2 

H + , H 2 O 

R 

R 

O 

R' 

R' 

• 3. Stetter-Reaktion: 

2 

R 

O 

H 

H + -H + N 

Thiazolin 

(katalytisch) 

N + 

H 

S 

NEt -H + 

3 

OH 

R 

O 

OH 

R 

- 

N + S 

N 

S 

50b 

N + 

HO 

HO 

S 

R H acide R 

S 

O H + OH N + 

R H 

R S 

H O R 

- angelehnt an das natürliche Umpolungsreagenz TPP (Thiaminpyrophosphat)


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

• 4. α-Alkylierung von Enolethern: 


R 

O 

H 

1. LDA 

OMe 

R 

2. Me 3 O + - 

BF H 

4 

Enolether 

tBuLi 

acide 

OMe 

R - 

R' + 

R 

OMe 

R' 

H + , H 2 O 

R 

O 

R' 

51a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

• 4. α-Alkylierung von Enolethern: 


R 

O 

H 

1. LDA 

OMe 

R 

2. Me 3 O + - 

BF H 

4 

Enolether 

tBuLi 

acide 

OMe 

R - 

R' + 

R 

OMe 

R' 

H + , H 2 O 

R 

O 

R' 


PhCHO 

HS 

BF 3 •OEt 2 

SH 

S 

Ph 

S 

H 

1. nBuLi 

2. Br 

3. Hg(OAc) 2, H + Ph 

O 

PhCHO TMSCN, ZnI 2 

NC 

Ph 

OTMS 

H 

1. nBuLi 

2. MeI 

3. TBAF Ph 

O 

OMe 

1. tBuLi 

O 

51b 

H 

2. 

3. H + CHO 

OH


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


8.8.1 Wittig und analoge Reaktionen 


O 

O 

Ph 3 + P 

CO 2 R 

- 

Ph 3 + P 

R 

- 

Ph 3 + P 

Ar 

- 

(R'O) 2 P 

CO 2 R 

- 

(R'O) 2 P 

R 

- 

Wittig 

Wittig 

Wittig 

Horner-Wadsworth-Emmons 

52a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 




O 

O 

Ph 3 + P 

CO 2 R 

- 

Ph 3 + P 

R 

- 

Ph 3 + P 

Ar 

- 

(R'O) 2 P 

CO 2 R 

- 

(R'O) 2 P 

R 

- 

Wittig 

Wittig 

Wittig 


Basen zur 

Deprotonierung: 

KOH, NaOH 

(KOtBu, LDA,..) 

NaNH 2, KHMDS, 

KOtBu (salzfrei) 

NaOEt 

(KOtBu, LDA,...) 

BuLi, LDA, NaH 

KOtBu, KOH 


KOtBu 

Reaktivität: 

niedrig 

hoch 

Substrate: 

Aldehyde 

Aldehyde und Ketone 

Aldehyde, Ketone 

(Ester bei ΔT) 

52b


OPII – WS 2009/10 

IOCh 




O 

O 

Ph 3 + P 

CO 2 R 

- 

Ph 3 + P 

R 

- 

Ph 3 + P 

Ar 

- 

(R'O) 2 P 

CO 2 R 

- 

(R'O) 2 P 

R 

- 

Wittig 

Wittig 

Wittig 


Basen zur 

Deprotonierung: 

KOH, NaOH 

(KOtBu, LDA,..) 

NaNH 2, KHMDS, 

KOtBu (salzfrei) 

NaOEt 

(KOtBu, LDA,...) 


KOtBu, KOH 


KOtBu 

Reaktivität: 

niedrig 

hoch 

Substrate: 

Aldehyde 

Aldehyde und Ketone 

Aldehyde, Ketone 

(Ester bei ΔT) 

Selektivität 

im Alken: 

≥90% trans 

≥90% cis (salzfrei) 

cis/trans- 

Gemische 

≥90% trans ≥90 % trans 

52c


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

Mechanismus und Selektivität 

• Mechanismus: 

R' 

O 

H 

+ 

H 

- 

P + Ph 3 

R 

Li + Hal - 

k cis 

[2+2] 

O PPh 3 

R' R 

cis-Oxaphosphetan 

retro- 

[2+2] 

R' 

R 

• Normaler Wittig: k cis > k trans , k Drift ⇒ überwiegend cis-Alken 

53a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 



Li + - O P + Ph - O P + 3 Hal - 

Li + Ph 3 

Hal - 

Betain 

Betain 

R' R 

R' R 

R' 

R 

Li + Hal - 

O PPh 3 [2+2] 

R' R 

trans-Oxaphosphetan 

k trans 

R' 

O 

H 

+ 

H 

- 

P + Ph 3 

R 

Li + Hal - 

k cis 

[2+2] 

k Drift 

Li + Hal - 

O PPh 3 

R' R 


retro- 

[2+2] 

R' 

R 


Stereochemische Drift (k trans , k Drift ): variable Anteile an trans-Alken 

53b


OPII – WS 2009/10 

IOCh 



Li + - O P + Ph - O P + 3 Hal - 

Li + Ph 3 

Hal - 

Betain 

Betain 

R' R 

R' R 

R' 

R 

Li + Hal - 

O PPh 3 [2+2] 

R' R 


k trans 

R' 

O 

H 

+ 

H 

- 

P + Ph 3 

R 

Li + Hal - 

k cis 

[2+2] 

k Drift 

Li + Hal - 

O PPh 3 

R' R 


retro- 

[2+2] 

R' 

R 



• 'Salzfreier' Wittig: kein Li + (NaNH 2 , KOtBu oder KHMDS als Base] 

unterbindet stereochemische Drift: hochgradig cis-selektiv 

53c


OPII – WS 2009/10 

IOCh 



Li + - O P + Ph - O P + 3 Hal - 

Li + Ph 3 

Hal - 

Betain 

Betain 

R' R 

R' R 

R' 

R 

Li + Hal - 

O PPh 3 [2+2] 

R' R 


k trans 

R' 

O 

H 

+ 

H 

- 

P + Ph 3 

R 

Li + Hal - 

k cis 

[2+2] 

k Drift 

Li + Hal - 

O PPh 3 

R' R 


retro- 

[2+2] 

R' 

R 



53d 

• 'Salzfreier' Wittig: kein Li + (NaNH 2 , KOtBu oder KHMDS als Base] 

unterbindet stereochemische Drift: hochgradig cis-selektiv 

• ß-Aryl-Wittig-Reagenzien (R = Aryl) ergeben immer cis/trans-Gemische


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

Schlosser-Variante und Synthese der Reagenzien 

• Schlosser-Variante: trans-Alkene 

Stereozentrum entfernt 

(-LiOtBu, destabilisiert Betain) 

Umsalzen 

P + Ph 3 

H R 

H 

1. PhLi* 

Li + 

- O 

Br - 

P + Ph 3 

2. R'CHO 

R' 

H 

R 

PhLi* 

Li + 

- O 

R' 

PPh 3 

R 

HCl 

Li + Hal - 

P + Ph 3 

R' R 

- O 

KOtBu O PPh 3 

R' R 

retro- 

[2+2] 

R' 

trans 

R 

Betain, stabilisiert durch LiBr 

(Stereoisomerengemisch) 

stereoselektive Protonierung 

PhLi*: Ph-Br + 2 Li → PhLi • LiBr, d.h. nie salzfrei 

54a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

Schlosser-Variante und Synthese der Reagenzien 

• Schlosser-Variante: trans-Alkene 

Stereozentrum entfernt 

(-LiOtBu, destabilisiert Betain) 

Umsalzen 

P + Ph 3 

H R 

H 

1. PhLi* 

Li + 

- O 

Br - 

P + Ph 3 

2. R'CHO 

R' 

H 

R 

PhLi* 

Li + 

- O 

R' 

PPh 3 

R 

HCl 

Li + Hal - 

P + Ph 3 

R' R 

- O 

KOtBu O PPh 3 

R' R 

retro- 

[2+2] 

R' 

trans 

R 

Betain, stabilisiert durch LiBr 

(Stereoisomerengemisch) 

stereoselektive Protonierung 

PhLi*: Ph-Br + 2 Li → PhLi • LiBr, d.h. nie salzfrei 

• Synthese der Reagenzien: 

Ph 3 P + 

Br 

R 

Ph + Base 

3 P R 

- Br - H 

Ph + 3 P 

Ylid 

R 

- 

Ph 3 P 

Ylen 

R 

Wittig 

54b 

(R'O) 3 P + 

Br 

R 

Br - R' 

O 

O 

(R'O) + 2 P R 

(R'O) 2 P R 

- R'-Br 

H 

Arbusow-Reaktion 

Base 

O 

(R'O) 2 P 

R 

- 

Horner- 

Wadsworth- 

Emmons


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

8.8.2 Mukaiyama-Redoxkondensation 

• Allgemein: 

X Y 

OH + PPh 3 + oder 

DEAD, X-H 

S N 2 

CH 2 Cl 2 

X + Ph 3 P=O + 

Y H 

oder 

Inversion 

"DEAD-H 2 " 

- Redoxkondensation, da Ph 3 P +3 → Ph 3 P +5 =O 

- milde, hochgradig stereoselektive Methode zur Umwandlung von R-OH 

- Triebkraft: Nucleophilie und Oxophilie von Ph 3 P + X 

55a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 



X Y 


DEAD, X-H 

S N 2 

CH 2 Cl 2 

X + Ph 3 P=O + 

Y H 

oder 

Inversion 

"DEAD-H 2 " 





a) 

Ph 3 P + 

H 

X Y 

-Y - + O R 

Ph 3 P X 

-H + Ph 3 P 

X 

O 

R 

+ 

Ph 3 P O R 

+ X - S N 2 

Ph 3 P=O + R X 

Inversion 

55b


OPII – WS 2009/10 

IOCh 



X Y 


DEAD, X-H 

S N 2 

CH 2 Cl 2 

X + Ph 3 P=O + 

Y H 

oder 

Inversion 

"DEAD-H 2 " 





a) 

Ph 3 P + 

b) 

Ph 3 P + 

H 

X Y 

-Y - + O R 

Ph 3 P X Ph 

-H + 3 P 

X 

Mitsunobu-Reaktion (DEAD-Aktivierung) 

CO 2 Et 

N N 

CO 2 Et 

Ph 3 P + CO 2 Et 

N N - H X 

CO 2 Et 

O 

R 

+ 

Ph 3 P O R 

HN 

H 

O R CO 2 Et 

NH 

CO 2 Et 

Ph N NH 

3 P + + X - CO 2 Et 

CO 2 Et 

+ X - S N 2 

Ph 3 P=O + R X 

Inversion 

55c 

- DEAD (Diethylazodicarboxylat): oxidiert und aktiviert PPh 3 , ist jedoch nicht nucleophil → externes Nu nutzbar 

- wichtig: Acidität H-X (pK a < 11, Protonierung des Betains) → sehr schlecht mit ROH, nicht mit RNH 2


OPII – WS 2009/10 

Übersicht 

IOCh 

R OH 

Ph 3 P, X Y 

R 

X 

Bringmann 

X Y 

Produkt 

Nebenprodukt 

I 

I 

R 

I 

HI 

Br−CCl 2 CCl 2 Br 

R Br HBr + Cl 2 C=CCl 2 

Br CBr 3 

Cl CCl 3 

O 

O 

N 

X 

Appel- 

Reaktion 

NCS (X = Cl) 

NBS (X = Br) 

NIS (X = I) 

R Br 

R Cl 

R Cl 

R Br 

R I 

HCBr 3 

HCCl 3 

O 

NH 

O 

56a


OPII – WS 2009/10 

Übersicht 

IOCh 

Bringmann 

R OH 

Ph 3 P, X Y 

R 

X 

R OH 

Ph 3 P, DEAD, X H 

Mitsunobu-Reaktion 

R 

X 

X Y 

Produkt 

Nebenprodukt 

X H 

Produkt 

Bemerkung 

I 

I 

R 

I 

HI 

R'CO 2 -H 

R O 2 CR' 

Br−CCl 2 CCl 2 Br 

Br CBr 3 

Cl CCl 3 

O 

O 

N 

X 

Appel- 

Reaktion 

NCS (X = Cl) 

NBS (X = Br) 

NIS (X = I) 

R Br HBr + Cl 2 C=CCl 2 R' OH R OR' 

R Cl HCCl 3 

- 

N 3 R N 3 

R Br HCBr 3 

R' NH 2 

--------- 

R Cl 

O 

O O 

R Br 

NH 

N H R N 

R 

I 

O 

O 

O 

meist sehr schlecht (pK a ) 

keine Reaktion (pK a ) 

[→ R-NH 2 ] 

[→ R-NH 2 ] 

56b


OPII – WS 2009/10 

Weitere Anwendungen 

IOCh 

• Inversion von sek. Alkoholen: 

R 

OH 

R' 

R''CO 2 H 

O 2 CR'' 

NaOH 

OH 

PPh 3, DEAD R R' oder 

Reduktion R R' 

57a


OPII – WS 2009/10 


IOCh 


R 

OH 

R' 

R''CO 2 H 

O 2 CR'' 

NaOH 

OH 



• Ringschlussreaktionen: 

O 

XH 

OH 

PPh 3, Hal-Y 

O 

XH 

Hal 

O 

X 

→ (makro)cyclische Ether, Amine, Ester, Lactame 

57b


OPII – WS 2009/10 


IOCh 


R 

OH 

R' 

R''CO 2 H 

O 2 CR'' 

NaOH 

OH 




O 

XH 

OH 

PPh 3, Hal-Y 

O 

XH 

Hal 

O 

X 


• Nitrilsynthese: 

O PPh 3, CCl Cl 

4 

R NH 

R NH 2 

R C N 

57c


OPII – WS 2009/10 


IOCh 


R 

OH 

R' 

R''CO 2 H 

O 2 CR'' 

NaOH 

OH 




O 

XH 

OH 

PPh 3, Hal-Y 

O 

XH 

Hal 

O 

X 




4 

R NH 

R NH 2 

R C N 

• Staudinger-Reaktion: 

R N 3 

PPh 3 

-N 2 

R N PPh 3 

R'/H-OH 

- Ph 3 P=O 

R H N H/R' 

57d


OPII – WS 2009/10 


IOCh 


R 

OH 

R' 

R''CO 2 H 

O 2 CR'' 

NaOH 

OH 




O 

XH 

OH 

PPh 3, Hal-Y 

O 

XH 

Hal 

O 

X 




4 

R NH 

R NH 2 

R C N 

• Staudinger-Reaktion: 

R N 3 

PPh 3 

-N 2 

R N PPh 3 

R'/H-OH 

- Ph 3 P=O 

R H N H/R' 

57e 

• Corey-Fuchs-Reaktion: 

(s. Kap. 7.2.3.4) 

CBr 

Ph 4 

Ph 3 P + 3 P Br + - CBr 3 

Ph 3 P Br 

CBr 3 

Zn 

- ZnBr 2 

Ph 3 P 

Br 

Br


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


• α-Effekt des Si: stabilisiert negative Ladung 

• ß-Effekt des Si: stabilisiert positive Ladung 

Si 

- 

α-Effekt 

Sī 

Si 

σ + 

ß-Effekt 

p z 

58a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 




• Peterson-Olefinierung: 

Si 

- 

α-Effekt 

Sī 

Si 

σ + 

ß-Effekt 

p z 

Me 

Z 

R 

anti 

R 3 Si 

Me 

H 

H BF 

R 3 •OEt 2 

HO BF 3 

R 3 Si 

Me 

H 

OH 

R H 

KH 

R 3 Si 

Me 

H 

- 

O 

R H 

syn 

Me 

E 

R 

58b


OPII – WS 2009/10 

IOCh 





Si 

- 

α-Effekt 

Sī 

Si 

σ + 

ß-Effekt 

p z 

Me 

Z 

R 

anti 

R 3 Si 

Me 

H 

H BF 

R 3 •OEt 2 

HO BF 3 

R 3 Si 

Me 

H 

OH 

R H 

KH 

R 3 Si 

Me 

H 

- 

O 

R H 

syn 

Me 

E 

R 

MCPBA 

Me 

O 

R 

R 3 Si-Li 

Me 2 CuLi 

LiAlH 4 

Me 

R 3 Si 

O 

H 

R 

R 3 Si 

R 

MCPBA 

R 3 Si 

O 

R 

regioselektiv 

(C-O α zu Si labiler) 

58c


OPII – WS 2009/10 

IOCh 





Si 

- 

α-Effekt 

Sī 

Si 

σ + 

ß-Effekt 

p z 

Me 

Z 

R 

anti 

R 3 Si 

Me 

H 

H BF 

R 3 •OEt 2 

HO BF 3 

R 3 Si 

Me 

H 

OH 

R H 

KH 

R 3 Si 

Me 

H 

- 

O 

R H 

syn 

Me 

E 

R 

MCPBA 

Me 

O 

R 

R 3 Si-Li 

Me 2 CuLi 

LiAlH 4 

Me 

R 3 Si 

O 

H 

R 

O 

Br 

R 

R 

BuLi 

BuLi 

oder Mg 

R 3 Si 

Li 

R 

MCPBA 

R 3 Si 

O 

R 

regioselektiv 

(C-O α zu Si labiler) 

R 3 Si-Cl 

Shapiro-Reaktion 

- 

Ts 

N N 

- MeLi N N H MeLi 

- N 

R 2 H R - Ts - H R 

H 

TsNH-NH 2 

Ts 

N 

H 

N 

H 

R 

R 

58d


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

Siliciumorganische Verbindungen 

• Peterson-Olefinierung: Einführen einer Methyleneinheit 

Me 3 Si 

Cl 

tBuLi 

α−Effekt 

Me 3 Si 

Li 

nucleophiler 

als Grignard 

R' 

O 

R 

Me 3 Si 

OH 

R' 

R 

HOAc 

ß-Effekt 

R' 

R 

59a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 



Ph 

Me 3 Si 

• Vinylsilane: 

Cl 

tBuLi 

α−Effekt 

SiMe 3 

DCl Ph 

ß-Effekt 

Me 3 Si 

+ 

D 

Li 

nucleophiler 

als Grignard 

SiMe 3 

R' 

O 

R 

Cl - 

OH 

Me 3 Si R' 

R 

Protodesilylierung 

D 

Ph 

H + 

HOAc 

R' 

ß-Effekt 

R 

SiMe 3 H 

ß-Effekt 

Cl 

N 

Ph 

H - SiMe 3 

H + N 

SiMe Dibal-H 3 

CF 3 CO 2 H N + 

86% 90% 

Ph ß-Effekt 

Ph 

H 

N 

Ph 

59b


OPII – WS 2009/10 

IOCh 



Ph 

Me 3 Si 

• Vinylsilane: 

Cl 

tBuLi 

α−Effekt 

SiMe 3 

DCl Ph 

ß-Effekt 

Me 3 Si 

+ 

D 

Li 

nucleophiler 

als Grignard 

SiMe 3 

R' 

O 

R 

Cl - 

OH 

Me 3 Si R' 

R 

Protodesilylierung 

D 

Ph 

H + 

HOAc 

R' 

ß-Effekt 

R 

SiMe 3 H 

ß-Effekt 

Cl 

• Allylsilane: 

N 

H - H + N 

SiMe H SiMe 3 

SiMe 3 Dibal-H 3 

CF 3 CO 2 H N + 

86% 90% 

Ph 

Ph ß-Effekt 

Ph 

H 

N 

Ph 

MeO 

OMe 

SiMe 3 SnCl 4 

OMe 

SiMe 3 

+ 

SiMe 3 

59c 

+ 

ß-Effekt 

OMe 

OMe


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


• Tebbe-Reaktion: Einführen einer Methyleneinheit an Estern 

(mit Wadsworth-Horner-Emmons-Reagenzien nur sehr schwer möglich) 

(nach Peterson nicht möglich) 

cp 2 Ti 

Cl 

Cl 

Toluol 

+ 2 AlMe 3 

Pyridin 

- CH 4 

- Me 2 AlCl 

cp 2 Ti 

H 2 

C 

Cl 

Al 

Me 

Me 

-Me 2 AlCl 

cp 2 Ti=CH 2 

O 

R OR' 

Triebkraft: Bildung von Ti=O 

R 

OR' 

-cp 2 Ti=O 

cp 2 Ti 

O 

R 

OR' 

60a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


• Tebbe-Reaktion: Einführen einer Methyleneinheit an Estern 

(mit Wadsworth-Horner-Emmons-Reagenzien nur sehr schwer möglich) 

(nach Peterson nicht möglich) 

cp 2 Ti 

Cl 

Cl 

Toluol 

+ 2 AlMe 3 

Pyridin 

- CH 4 

- Me 2 AlCl 

cp 2 Ti 

H 2 

C 

Cl 

Al 

Me 

Me 

-Me 2 AlCl 

cp 2 Ti=CH 2 

O 

R OR' 

Triebkraft: Bildung von Ti=O 

R 

OR' 

-cp 2 Ti=O 

cp 2 Ti 

O 

R 

OR' 

• Beispiel: 

O 

+ 

PPh 3 

Ph 3 P 

Tebbe 

60b 

O - 

O 

O 

O


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


8.11.1 Arylierung, Alkenylierung & Alkinylierung 

• Allgemein: milde und selektive Methoden zur C-C-Knüpfung mit hoher 

Toleranz funktioneller Gruppen 

Übergangsmetall- 

R sp/sp 2 X + R' MY 

Katalysator 

R sp/sp 2 R' + 

MXY 

R sp/sp 2 = Aryl, Alkenyl, Alkinyl (Alkyl nur in Ausnahmefällen wegen ß-Eliminierung) 

X = (Cl), Br, I, OTf 

R' = 'frei' 

MY = MgHal, ZnHal, SnR 3 , B(OR) 2 

Übergangsmetall-Katalysator: Pd 0 , Ni 0 (oft in situ generiert aus Pd II , Ni II ) 

z.B. Pd(PPh 3 ) 4, Pd(OAc) 2, Pd(dba) 2, Ni(PPh 3 ) 4 

61a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


8.11.1 Arylierung, Alkenylierung & Alkinylierung 

• Allgemein: milde und selektive Methoden zur C-C-Knüpfung mit hoher 

Toleranz funktioneller Gruppen 


R sp/sp 2 X + R' MY 

Katalysator 

R sp/sp 2 R' + 

MXY 

R sp/sp 2 = Aryl, Alkenyl, Alkinyl (Alkyl nur in Ausnahmefällen wegen ß-Eliminierung) 

X = (Cl), Br, I, OTf 

R' = 'frei' 

MY = MgHal, ZnHal, SnR 3 , B(OR) 2 

Übergangsmetall-Katalysator: Pd 0 , Ni 0 (oft in situ generiert aus Pd II , Ni II ) 

z.B. Pd(PPh 3 ) 4, Pd(OAc) 2, Pd(dba) 2, Ni(PPh 3 ) 4 

• Mechanismus (stark vereinfacht): 

61b 

oxidative 

Transmetallierung 

reduktive 

R sp/sp 2 X + [Pd 0 ] 

Addition 

R' MY 

Eliminierung 

R sp/sp 2 [Pd] X 

R sp/sp 2 [Pd] R' 

- MXY 

R sp/sp 2 R' 

[Pd] 0


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

Arylierung, Alkenylierung & Alkinylierung 

• Kumada-Kupplung: MY = MgHal 

+ einfach darstellbar 

– Toleranz funktioneller Gruppen 

MeO H 1. tBuLi 

2. MgBr 2 

MeO MgBr 

Br 

NiCl 2 (dppe) 

(katalytisch) 

MeO 

62a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


• Kumada-Kupplung: MY = MgHal 


– Toleranz funktioneller Gruppen 

MeO H 1. tBuLi 

2. MgBr 2 

MeO MgBr 

Br 

NiCl 2 (dppe) 

(katalytisch) 

MeO 

• Stille-Kupplung: MY = SnR 3 (meist SnBu 3 ) 

+ Stannane: meist stabil, isolier- und lagerbar 

+ hohe Toleranz funktioneller Gruppen 

– Toxizität der Stannane 

– sterisch anspruchsvolle Reaktion 

CHO 

N SnMe 3 Br 

+ 

Pd(dppb)Cl 2 

(katalytisch) 

CuO 

N 

CHO 

62b 

AcHN 

AcHN


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


• Negishi-Kupplung: MY = ZnHal 


– geringe Reaktivität 

EtO 2 C 

I 

Zn 

EtO 2 C 

ZnI 

TfO 

Cl 

Pd(PPh 3 ) 4 

(katalytisch) 

EtO 2 C 

Cl 

63a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


• Negishi-Kupplung: MY = ZnHal 


– geringe Reaktivität 

EtO 2 C 

I 

Zn 

EtO 2 C 

ZnI 

TfO 

Cl 

Pd(PPh 3 ) 4 

(katalytisch) 

EtO 2 C 

Cl 

• Suzuki-Kupplung: MY = B(OR) 2 [häufig: B(OH) 2 ] 

+ Boronsäure/-ester: meist stabil, isolier- und lagerbar 

+ auch aliphatische 9-BBN-Ester kuppelbar 

CONiPr 2 

(HO) 2 B 

I 

reaktiver 

Br 

Pd(PPh 3 ) 4 (katalytisch) 

Na 2 CO 3 

B(OH) 2 iPr2 N O 

Br 

(später 

dazugeben) 

iPr 2 N 

O 

63b 

O 

1. HB 

(9-BBN) 

(Hydroborierung) 

2. Br 

O 

Pd(PPh 3 ) 4 (katalytisch) 

Na 2 CO 3 

O 

O


OPII – WS 2009/10 

Heck-Reaktion 

IOCh 

• Alken als 'R-MY' 

R sp/sp 2 X + 

R' 


Katalysator 

R sp/sp 2 

R' 

64a


OPII – WS 2009/10 

Heck-Reaktion 

IOCh 



R sp/sp 2 X + 

Pd(OAc) 2 

Ph 

Ph 3 P 

3 P 

Ar X 

+ 

Pd OAc 

AcO Pd 

Ph 3 P 

Ph 

PPh 

oxidative 3 P 

3 

Addition 

- H + 

0 +2 Ar 

R' 

X 


Katalysator 

Ph 3 P 

+2 

R 

R sp/sp 2 

R' 

Pd Ar 

- X - AcO 

Ph 3 P 

- PPh 3 

R' 

Ph 3 P +2 

AcO Pd 

R 

syn-Addition 

R' 

Ar 

Ph 3 P +2 

AcO Pd 

Ph 3 P 

H 

R 

+ PPh 3 

R' 

Ar 

Ph 3 P +2 

AcO Pd H 

R' 

R Ar 

syn- 

Eliminierung 

AcO 

+2 

Pd 

R 

PPh 3 

H 

R' 

Ar 

Rotation 

AcO 

+2 

Pd 

R 

PPh 3 

Ar 

H 

R' 

64b


OPII – WS 2009/10 

Heck-Reaktion 

IOCh 



R sp/sp 2 X + 

Pd(OAc) 2 

Ph 

Ph 3 P 

3 P 

Ar X 

+ 

Pd OAc 

AcO Pd 

Ph 3 P 

Ph 

PPh 

oxidative 3 P 

3 

Addition 

- H + 

0 +2 Ar 

R' 

X 


Katalysator 

Ph 3 P 

+2 

R 

R sp/sp 2 

R' 

Pd Ar 

- X - AcO 

Ph 3 P 

- PPh 3 

R' 

Ph 3 P +2 

AcO Pd 

R 

syn-Addition 

R' 

Ar 

Ph 3 P +2 

AcO Pd 

Ph 3 P 

H 

R 

+ PPh 3 

R' 

Ar 

Ph 3 P +2 

AcO Pd H 

R' 

R Ar 

syn- 

Eliminierung 

AcO 

+2 

Pd 

R 

PPh 3 

H 

R' 

Ar 

Rotation 

AcO 

+2 

Pd 

R 

PPh 3 

Ar 

H 

R' 


Br 

+ 

Me 

Ph 

Pd(OAc) 2, PPh 3 

(katalytisch) 

NEt 3 

Ph 

Me 

64c 

nBu 

I + CO 2 Me 

Pd(OAc) 2, PPh 3 

(katalytisch) 

NEt 3 

nBu 

CO 2 Me


OPII – WS 2009/10 

8.11.2 Olefinmetathese 

IOCh 

• Nobelpreis 2005: Chauvin (Mechanismus, 1971) 

Schrock (erster definierter Katalysator, 1980) 

Grubbs ('stabile' Katalysatoren, 1995) 

• Reaktion: 

R R' Katalysator R R' 

+ 

+ 

65a


OPII – WS 2009/10 

8.11.2 Olefinmetathese 

IOCh 

• Nobelpreis 2005: Chauvin (Mechanismus, 1971) 

Schrock (erster definierter Katalysator, 1980) 

Grubbs ('stabile' Katalysatoren, 1995) 

• Reaktion: 

R R' Katalysator R R' 

+ 

+ 

• Katalysatoren: 

65b 

F 3 C 

Me 

F 3 C 

iPr 

O 

N 

Mo 

O 

F 3 C CF 3 

Me 

iPr 

Ph 

Me Me 

Cl 

Cl 

PCy 3 

Ru 

PCy 3 

Ph 

Mes 

N 

Cl 

Cl 

Ru 

N 

PCy 3 

Schrock Grubbs I Grubbs II 

luftempfindlich luftstabil luftstabil 

kommerziell erhältlich 

Mes 

Ph 

Carben 

+ Reaktivität 

- 

Cy = Cyclohexyl 

Mes =


OPII – WS 2009/10 

IOCh 

Olefinmetathese --Übersicht 

• Ringöffnungs-Metathese (Polymerisation) [ROM(P)] 

[ring opening metathesis (polymerisation)] 

Triebkraft: Ringspannung (Norbornen, Cyclobuten) 

R 

Kat. 

R 

R 

Kat. 

n 

66a


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IOCh 





R 

Kat. 

R 

R 

• Ringschluss-Metathese (RCM) 

(ring closing metathesis) 

Triebkraft: Ethen↑; geignet für 5→7 + gößere Ringe 

Kat. 

Kat. 

+ 

n 

66b


OPII – WS 2009/10 

IOCh 





R 

Kat. 

R 

R 




Kat. 

Kat. 

+ 

n 

• Kreuzmetathese (CM) 

(cross metathesis) 

Triebkraft: Ethen↑; regioselektiv wenn: 

- sterisch gehindert mit ungehindert oder 

- Do-funktionalisiert mit unfunktionalisiert 

Kat. 

R 

+ + 

R f R 

R f 

cis/trans-Gemisch 

66c


OPII – WS 2009/10 

IOCh 





R 

Kat. 

R 

R 




Kat. 

Kat. 

+ 

n 

• Kreuzmetathese (CM) 

(cross metathesis) 

Triebkraft: Ethen↑; regioselektiv wenn: 

- sterisch gehindert mit ungehindert oder 

- Do-funktionalisiert mit unfunktionalisiert 

Kat. 

R 

+ + 

R f R 

R f 

cis/trans-Gemisch 

66d 

• Enin-Metathese (EYM) 

(enyne metathesis) 

→ Butadiene 

R 

R' 

Kat. 

R 

R'


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IOCh 

Mechanismus & cis/trans-Problematik 


Ph 

retro- 

[2 + 2] 

[Ru] 

Ph 

[2 + 2] 

[Ru] 

+ 

Ph 

R 

R 

Startreaktion 

irreversibel 

[Ru] 

[Ru] 

R 

retro- 

[2 + 2] 

R 

[2 + 2] 

[2 + 2] 

[Ru] 

retro- 

[2 + 2] 

[Ru] 

R 

R 

R 

Katalysezyklus 

R 

cis/trans 

R 

R 

67a


OPII – WS 2009/10 

IOCh 



Ph 

retro- 

[2 + 2] 

[Ru] 

Ph 

[2 + 2] 

[Ru] 

+ 

Ph 

R 

R 

Startreaktion 

R R 

[Ru] 

[2 + 2] 

R 

Sackgassen-Gleichgewicht 

irreversibel 

[Ru] 

[Ru] 

R 

R 

retro- 

[2 + 2] 

R 

[2 + 2] 

[2 + 2] 

[Ru] 

retro- 

[2 + 2] 

[Ru] 

R 

R 

R 

[2 + 2] 

R 


cis/trans 

[Ru] 

R 

Sackgassen- 

Gleichgewicht 

R 

R 

67b


OPII – WS 2009/10 

IOCh 



Ph 

retro- 

[2 + 2] 

[Ru] 

Ph 

[2 + 2] 

[Ru] 

+ 

Ph 

R 

R 

Startreaktion 

R R 

[Ru] 

[2 + 2] 

R 

Sackgassen-Gleichgewicht 

irreversibel 

[Ru] 

[Ru] 

R 

R 

retro- 

[2 + 2] 

R 

[2 + 2] 

[2 + 2] 

[Ru] 

retro- 

[2 + 2] 

[Ru] 

R 

R 

R 

[2 + 2] 

R 


cis/trans 

[Ru] 

R 

Sackgassen- 

Gleichgewicht 

R 

R 

67c 

• Problematik: es entstehen normalerweise cis/trans-Gemische 

• Lösung: Alkin-Metathese 

R 

+ 

R' 

Katalysator 

- H H 

R 

R' 

Na, NH 3, tBuOH 

H 2, Lindlar-Kat. 

R 

R 

R' 

R' 

trans 

cis


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Beispiele 

IOCh 

OSiEt 3 

Grubbs I 

(15 mol-%) 

OSiEt 3 

EYM 

OSiEt 3 

OSiEt 3 

R 

[Ru] 

(erster Angriff auf 

unsubstituierte 

Doppelbindung) 

OSiEt 3 

R 

[Ru] 

OSiEt 3 

[Ru] 

OSiEt 3 

[Ru] 

RCM 

- [Ru] 

[Ru] 

[Ru] 

68a


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Beispiele 

IOCh 

OSiEt 3 

Grubbs I 

(15 mol-%) 

OSiEt 3 

EYM 

OSiEt 3 

OSiEt 3 

R 

[Ru] 

R 

[Ru] 

[Ru] 

[Ru] 

(erster Angriff auf 

unsubstituierte 

Doppelbindung) 

OSiEt 3 

OSiEt 3 

OSiEt 3 

RCM 

- [Ru] 

[Ru] 

[Ru] 

O 

S 

N 

OH 

O 

O OH O 

Epothilon A: (Antikrebsmittel) 

'Finaler' Ringschluss zum Macrolacton durch RCM: 

cis trans 

Grubbs I 

+ 

46% 39% 

Grubbs I 

H 2 , Lindlar 

cis 

68b 

80%


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IOCh 

Übungsaufgaben Kapitel 8 

1. Bei der Umsetzung und von (S)-2-(N,N-Dibenzylamin)propanal (A) mit MeLi und anschließender 

Aufarbeitung erhält man die Produkte B und C im Verhältnis 91 zu 9. Verwendet man dagegen 

MeTiCl 3 statt MeLi, so erhält man B und C im Verhältnis 6 zu 94. Geben Sie die Strukturformeln 

von B und C an und erläutern Sie die hohe Selektivität anhand dreidimensionaler Darstellungen. 

Vervollständigen Sie die Reaktionen und geben Sie die wichtigsten Zwischenstufen an. Beachten Sie 

bei Umsetzungen mit chiralen Substraten die Stereochemie. Moleküle ohne Klammern sind Zwischen- 

/ Endprodukte nach wässriger Aufarbeitung. 

2. 

Me 

Me CO 2Et 

O 

H 

Me 

1. NaH, Et 2 O, 0°C 

dann Tf 2 O 

2. Me 2 CuLi, Et 2 O 

-78°C bis -30°C 

3. LiAlH 4, Et 2 O 

3. 

O 1. Morpholin, pTsOH, CH 2 Cl 2 , Δ 

(wasserfreie Aufarbeitung) 

? 

2. Propionylchlorid, Et 

(( C 15 H 26 

? 

O )) 2 O 

dann wässrige Aufarbeitung 

4. 

Me 

Me 

O 

Me 

? 

Me 

O 

O 

Me 

Me 

5. 

TMS Li 

N CHO 

Ph 3 C H THF, -78°C 

? ? 

Newman-Projektion 

69


OPII – WS 2009/10 

IOCh 


6. Vervollständigen und diskutieren Sie die nachfolgende Reaktion. Um welche Namensreaktion 

handelt es sich im ersten Reaktionsschritt? Wie bezeichnet man den Übergangszustand? 

Anmerkung: Im ersten Schritt entsteht ein Zn-Enolat, das dieselbe Geometrie aufweist wie das, 

welches bei der Deprotonierung des in α–Position nicht-bromierten Derivats mit LDA bei tiefen 

Temperaturen gebildet werden würde. 

Br 

Br 

O 

O 

O 

R 

Zn, THF 

? 

Enolat 

O 

O 

Zn 

O 

3D-Struktur des Übergangszustands 

(Bitte vervollständigen!) 

? ? 

Zwischenprodukt 

(3D-Struktur) 

Produkt 

(3D-/2D-Struktur) 




70 

7. O 

8. 

PhCHO 

? 

? 

1. 2.? 

3. 4.? 

Ph 

OH 

O OBn SEt 

BnO 

SEt 

OBn OBn 

? 

Tipp: Olefinmetathese im letzten Schritt 

OBn 

BnO 

OBn 

BnO 

OH 

Hauptdiastereomer


OPII – WS 2009/10 

IOCh 





9. 10. 

Me 

O 

1. 

TMS 

BrMg 

, CuI 

2. α-Bromessigsäureethylester 

3. AlCl 3 

? 

Ph 

OH 

1. NaH, dann 

Me 

Br 

CO 2 Et 

2. DIBAL-H, -78°C 

3. Ph 3 P + CH 3 I - , KN(TMS) 2 

4. Cl 2 (PCy 3 ) 2 Ru=CHPh 

? 

11. 

I 

Br 

nHex ZnBr 

(1.0 Äquiv.) 

Pd(PPh 3 ) 4 , THF, RT 

? 

dann 

BrZn 

Ph 

? 

12. 

HO 

1. 

2. 

? 

? 

OH 

71


OPII – WS 2009/10 

Kapitel 8 

IOCh 

Ihr 

M. Breuning 

72

Kapitel 8 - Institut für Organische Chemie

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