inaugural – dissertation - Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg

Weitere Magazine

Empfehlungen

Info

1 Einleitung 24 Abwehrmechanismus zur Verfügung. Sie detektieren diese Ag mittels toll-like receptors (TLR) in Lysosomen (z.B.: TLR9 bindet nicht-methylierte CpG Sequenzen in doppelsträngiger DNA) oder Endosomen (z.B.: TLR7 bindet einzelsträngige RNA) (Heil, Ahmad-Nejad et al., 2003; Latz, Schoenemeyer et al., 2004). Durch eine solche Virusinfektion können pDZ aus dem Knochenmark zu cDZ differenzieren (Zuniga, McGavern et al., 2004). Analog der Lymphoid-tissue-resident dendritic cells befinden sich die pDZ vorrangig in der T-Zell Zone der peripheren Lymphorgane. 1.2.1.2 Antigen-Aufnahme, -Prozessierung und -Präsentation DZ gehören neben Makrophagen und B-Zellen zu den professionellen APZ. Sie besitzen die besondere Fähigkeit der Ag-Präsentation über MHC-Klasse-II-Moleküle. Die Aufnahme von Ag (apoptotischen oder nekrotischen Zellen, Pathogene oder gelöste Proteine) erfolgt dabei über Makropinozytose, Phagozytose, Endozytose oder über spezifische Rezeptoren (Lanzavecchia, 1996). Die Ag-Präsentation kann exogene oder endogene Ag umfassen. Die Prozessierung von exogenen Ag erfolgt nach dem endocytic pathway. Dabei wird das aufgenommene Ag über Endosomen und Lysosomen abgebaut und die Peptide schließlich auf MHC-Klasse-II-Moleküle geladen. Guermonprez et al. zeigten jedoch, dass auch endogene Ag mittels diesen Weges auf MHC-Klasse-II-Moleküle geladen werden können (Guermonprez, Valladeau et al., 2002). Endogene Ag (zytoplasmatische Ag; von Viren oder Bakterien) werden von Proteasen in Peptide zerteilt, über den Transporter TAP (transporter associated with antigen processing) spezifisch in das Endoplasmatische Retikulum (ER) transportiert und schließlich mit Hilfe von Tapasin an MHC-Klasse-I-Moleküle gebunden. Einen Spezialfall der Ag-Prozessierung/-Präsentation stellt die cross-presentation (Kreuzpräsentation) dar (Bevan, 1976). Dabei präsentieren APZ Peptide von exogenen Ag auf MHC-Klasse-I-Komplexen. Zytotoxische CD8 + T-Zellen können somit aktiviert werden (cross-priming) und leisten dadurch einen wichtigen Beitrag bei der Bekämpfung von intrazellulären Erregern. Aber auch Tumorzellen können, durch die Präsentation von tumorspezifischen Ag auf MHC-Klasse-I-Molekülen, von aktivierten zytotoxischen CD8 + T-Zellen abgetötet werden. 1.2.1.3 Reifung und Migration Die im nicht-lymphoiden Gewebe vorkommenden DZ gehören zur Gruppe der unreifen DZ, da ihnen die Fähigkeit fehlt eine Immunantwort zu induzieren. Dagegen sind sie für die Aufnahme von Ag besonders geeignet und erfüllen somit eine Wächterfunktion. DZ <strong>–</strong> ein Hauptakteur des Immunsystems
1 Einleitung 25 Ist durch das Vorhandensein von z.B. Pathogenen im Gewebe eine Entzündungsreaktion präsent, so reifen die DZ. Dabei treten zahlreiche Veränderungen bei den Zellen auf. So entwickeln reife DZ zahlreiche lange, zytoplasmatische Fortsätze, Dendriten genannt. Diese erhöhen die Beweglichkeit und verbessern durch die Oberflächenvergrößerung die Interaktion mit T-Zellen. Außerdem verringert sich die Endozytoseaktivität als auch die Expression endozytotischer Rezeptoren (Garrett, Chen et al., 2000). Im Gegensatz dazu werden Proteine zur T-Zellinteraktion in reifen DZ verstärkt exprimiert. Dazu zählen die Mitglieder der B7-Familie (CD86, CD80, ICOS-L), der TNF-/TNF-Rezeptorfamilie (4-1BBL, CD70, OX40L) sowie von Chemokin-Rezeptoren (z. B. CCR7). Auch die Expression von Zytokinen wie z.B. IL-12 oder von MHC- Molekülen wird verstärkt (Banchereau und Steinman, 1998; Steinman und Banchereau, 2007). Ziel all dieser Veränderungen in den reifen DZ ist eine bestmögliche Interaktion mit T-Zellen und schließlich deren Aktivierung. Die T-Zellaktivierung durch DZ ist dabei jedoch nur ein notwendiger Zwischenschritt hin zur Einleitung der spezifischen T- Zellantwort. Sie wird wesentlich dadurch geprägt, welche Ag von welchen DZ identifiziert wurden. Die PRR sind dabei ein entscheidender Faktor. Die TLR- Rezeptorfamilie gehört zu den PRR und umfasst 13 TLR, welche von den einzelnen DZ- Subtypen unterschiedlich exprimiert werden. Murine cDZ exprimieren TLR1 bis TLR5 und TLR9 sowie je nach Subpopulation TLR7 oder TLR8, während pDZ nur TLR7 und TLR9 exprimieren (Hemmi und Akira, 2005). Dadurch ergibt sich eine spezifische Reifung der einzelnen DZ-Subtypen und schließlich eine auf das Ag abgestimmte Immunantwort. Neben körperfremden Ag (z.B. mikrobielle oder virale Ag) können auch endogene Faktoren wie CD154 (CD40L) DZ aktivieren (Caux, Massacrier et al., 1994). Bei Ausbleiben einer Entzündung können Ag-spezifische T-Zellen ihren passenden Peptid-MHC-Komplex ohne ein adäquates, kostimulatorisches Signal präsentiert bekommen, da ein Teil der unreifen DZ permanent über die Lymphgefäße in die T- Zellareale der jeweiligen drainierenden Lymphknoten gelangen. Dies hat zur Folge, dass die T-Zellen deletiert, anerg oder regulatorische T-Zellen induziert werden (Bonifaz, Bonnyay et al., 2002; Steinman, Hawiger et al., 2003). 1.2.2 Aktivierung und Differenzierung von T-Zellen DZ sind besondere APZ, da nur wenige DZ und eine geringe Ag-Menge nötig sind, um T-Zellen zu stimulieren (eine DZ kann 100-3000 T-Zellen aktivieren; Banchereau und Steinman, 1998). Bei der T-Zellstimulation durch DZ werden neben den Effektor-T- Zellen auch T-Gedächtniszellen induziert. T-Gedächtniszellen unterteilen sich in zwei DZ <strong>–</strong> ein Hauptakteur des Immunsystems
Seite 1 und 2: INAUGURAL - DISSERTATION Zur Erlang
Seite 3 und 4: Angefertigt in der Abteilung Moleku
Seite 5 und 6: Danksagung V Danksagung Die vorlieg
Seite 7 und 8: Zusammenfassung VII Zusammenfassung
Seite 9 und 10: Summary IX Summary Dendritic cells
Seite 11 und 12: Inhaltsverzeichnis XI Inhaltsverzei
Seite 13 und 14: Inhaltsverzeichnis XIII 2.6.7.1 DT-
Seite 15 und 16: Abbildungsverzeichnis XV Abbildungs
Seite 17 und 18: Abbildungsverzeichnis XVII Abbildun
Seite 19 und 20: 1 Einleitung 19 Janeway, 1989). Bei
Seite 21 und 22: 1 Einleitung 21 aufgrund der Morpho
Seite 23: 1 Einleitung 23 cDZ Die CD11c + MHC
Seite 27 und 28: 1 Einleitung 27 Gewebeantigene gew
Seite 29 und 30: 1 Einleitung 29 Selbst-Ag und schli
Seite 31 und 32: 1 Einleitung 31 Iodouracil (FIAU) a
Seite 33 und 34: 1 Einleitung 33 DT wird von Coryneb
Seite 35 und 36: 1 Einleitung 35 DT-A Endosom DTR DT
Seite 37 und 38: 1 Einleitung 37 3b dar und ist wich
Seite 39 und 40: 1 Einleitung 39 mögliche Einfluss
Seite 41 und 42: 2 Material und Methoden 41 2.1.3 Ge
Seite 43 und 44: 2 Material und Methoden 43 2.1.5 Vi
Seite 45 und 46: 2 Material und Methoden 45 Tabelle
Seite 47 und 48: 2 Material und Methoden 47 Die CD11
Seite 49 und 50: 2 Material und Methoden 49 αmPDCA-
Seite 51 und 52: 2 Material und Methoden 51 DNAStar/
Seite 53 und 54: 2 Material und Methoden 53 zwischen
Seite 55 und 56: 2 Material und Methoden 55 der Übe
Seite 57 und 58: 2 Material und Methoden 57 und kurz
Seite 59 und 60: 2 Material und Methoden 59 Tabelle
Seite 61 und 62: 2 Material und Methoden 61 ein Sieb
Seite 63 und 64: 2 Material und Methoden 63 fluoroch
Seite 65 und 66: 2 Material und Methoden 65 Die Anza
Seite 67 und 68: 2 Material und Methoden 67 2.6.5 Is
Seite 69 und 70: 2 Material und Methoden 69 Stimulus
Seite 71 und 72: 2 Material und Methoden 71 wurden d
Seite 73 und 74: 2 Material und Methoden 73 ml ergib
Seite 75 und 76:
2 Material und Methoden 75 10 min i
Seite 77 und 78:
3 Ergebnisse 77 3 Ergebnisse 3.1 De
Seite 79 und 80:
3 Ergebnisse 79 A B C D E C57BL/6 -
Seite 81 und 82:
3 Ergebnisse 81 die OT-I- bzw. OT-I
Seite 83 und 84:
3 Ergebnisse 83 C57BL/6-Mäuse expr
Seite 85 und 86:
3 Ergebnisse 85 Im nächsten Experi
Seite 87:
3 Ergebnisse 87 stabilisierte sich
Seite 90 und 91:
3 Ergebnisse 90 Insgesamt wird eine
Seite 92 und 93:
3 Ergebnisse 92 3.1.3.3 Erhöhte DT
Seite 94 und 95:
3 Ergebnisse 94 A Milzzellen C Zell
Seite 96 und 97:
3 Ergebnisse 96 A DT DT DT FACS- An
Seite 98 und 99:
3 Ergebnisse 98 C57BL/6 + DT 0.28 4
Seite 100 und 101:
3 Ergebnisse 100 CD11c.DOG - DT CD1
Seite 102 und 103:
3 Ergebnisse 102 bilden einen grö
Seite 104 und 105:
3 Ergebnisse 104 A inkorporiertes [
Seite 106 und 107:
3 Ergebnisse 106 Abbildung 3.19 A z
Seite 108 und 109:
3 Ergebnisse 108 für das Absterben
Seite 110 und 111:
3 Ergebnisse 110 Änderung der Gr-1
Seite 112 und 113:
3 Ergebnisse 112 3.1.7 Bildung von
Seite 114 und 115:
3 Ergebnisse 114 Dabei wurde festge
Seite 116 und 117:
3 Ergebnisse 116 Auslegung des Expe
Seite 118 und 119:
3 Ergebnisse 118 zu erzielen. Das S
Seite 120 und 121:
3 Ergebnisse 120 Die experimentell
Seite 122 und 123:
3 Ergebnisse 122 100 % K b :OVA 257
Seite 124 und 125:
3 Ergebnisse 124 3.3 Rolle der DZ i
Seite 126 und 127:
3 Ergebnisse 126 Für das Teilexper
Seite 128 und 129:
3 Ergebnisse 128 Die Abbildung 3.34
Seite 130 und 131:
3 Ergebnisse 130 100000 80000 CD4 T
Seite 132 und 133:
3 Ergebnisse 132 Letzter Signalverm
Seite 134 und 135:
4 Diskussion 134 4 Diskussion 4.1 D
Seite 136 und 137:
4 Diskussion 136 Enhancer und Promo
Seite 138 und 139:
4 Diskussion 138 4.1.3 DZ-Depletion
Seite 140 und 141:
4 Diskussion 140 Depletionsergebnis
Seite 142 und 143:
4 Diskussion 142 4.1.7 Anstieg der
Seite 144 und 145:
4 Diskussion 144 like receptor-Liga
Seite 146 und 147:
4 Diskussion 146 regulated kinase).
Seite 148 und 149:
5 Abkürzungsverzeichnis 148 DAB dd
Seite 150 und 151:
5 Abkürzungsverzeichnis 150 NLR NO
Seite 152 und 153:
6 Literatur 152 6 Literatur al-Shaw
Seite 154 und 155:
6 Literatur 154 Dakic, A., Q. X. Sh
Seite 156 und 157:
6 Literatur 156 Jung, S., D. Unutma
Seite 158 und 159:
6 Literatur 158 Moretta, A. (2002).
Seite 160 und 161:
6 Literatur 160 Steinman, R. M., G.
Alle anzeigen

inaugural – dissertation - Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg

Sie wollen auch ein ePaper? Erhöhen Sie die Reichweite Ihrer Titel.

Template löschen?

Als Template speichern?