inaugural – dissertation - Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg

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Danksagung VI Manuela Jaster, Elke Deibel, Angelika Frenznick und allen anderen Mitarbeitern des Tierstalles möchte ich für die Pflege meiner Mauslinien danken. Klaus Hexel, Manuel Scheuermann und Dr. Steffen Schmitt danke ich für die Hilfe bei den Zellsortierungen und der allgemeinen Durchflusszytometrie. Dr. Norman Nausch bin ich dankbar für seine Unterstützung bei den Experimenten zu myeloid derived suppressor cells (MDSC). Zu großem Dank bin ich Prof. Dr. Thomas Schüler (seit April 2012 am Institut für Molekulare und Klinische Immunologie der Otto-von-Guericke-<strong>Universität</strong> in Magdeburg) und Prof. Dr. Natalio Garbi für ihre Unterstützung bei der Zurverfügungstellung von verschiedenen Mäusestämmen verpflichtet. Dr. Gerd Moldenhauer danke ich für die freundliche und geduldige Beantwortung zahlreicher Fragen und für die Bereitstellung von verschiedensten Antikörpern aller Spezifitäten. Bei Birgit Vey-Hegemann bedanke ich mich herzlich für ihre Hilfe bei der Bewältigung „formalistischer“ Probleme. Allen „Mitdoktoranden" möchte ich für die schöne Zeit innerhalb und außerhalb des Labors danken. Einen herzlichen Dank auch an Dr. Marie Kühnle, Dr. Mario Berger und Dr. Janine Suffner für die kritische Durchsicht dieser Arbeit. Meiner Freundin Dr. Jana Gäbler danke ich in ganz besonderem Maße für ihre große Geduld, die aufmunternden Worte, ihre liebevolle Unterstützung und die schöne gemeinsame Zeit während der Dissertation. Am Schluss möchte ich den allerherzlichsten Dank meinen Eltern aussprechen, die mir durch ihre wohlwollende Unterstützung ein sorgenfreies Studium ermöglicht und dadurch nicht unerheblich zu dieser Arbeit beigetragen haben. Danksagung
Zusammenfassung VII Zusammenfassung Dendritische Zellen (DZ) sind die wichtigsten antigenpräsentierenden Zellen und spielen deshalb eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung von T-Lymphozyten. Um die Rolle von DZ bei verschiedenen immunologischen Prozessen in vivo zu klären, wurde in unserem Labor ein BAC-transgenes Mausmodell zur konditionellen Depletion von DZ etabliert. Die sogenannte CD11c.DOG-Maus exprimiert einen humanen Diphtherietoxin-Rezeptor (hDTR), der unter der Kontrolle des DZ-spezifischen CD11c- Promoters steht. Dadurch können DZ spezifisch durch Injektion von Diphtherietoxin (DT) depletiert werden. Die vorliegende Promotionsarbeit beschreibt eingehend das CD11c.DOG-Mausmodell und die Anwendung für die DZ-Forschung. Es konnte gezeigt werden, dass durch DT-Gabe die verschiedenen DZ-Subpopulationen (CD4 + CD8 - -DZ, CD4 - CD8 + -DZ, und CD4 - CD8 - -DZ) effizient depletiert wurden. Jedoch erreichten die DZ-Populationen innerhalb von ca. 4 Tagen wieder ihre ursprüngliche Zellzahl. Es liegt hier also ein Rückkopplungsmechanismus vor, in dem die bereits entstandenen DZ die Generierung von DZ aus Vorläuferzellen kontrollieren. Die DZ- Depletion beeinflusst die Populationsgröße von anderen Immunzellen nicht, mit Ausnahme der Neutrophilen Zellen, die in Abwesenheit von DZ durch einen noch nicht charakterisierten Rückkoppelungsmechanismus expandieren. Die schnelle Wiederauffüllung des DZ-Kompartiments machte wiederholt DT- Injektionen notwendig, um DZ über einen längeren Zeitraum depletieren zu können. Bei einem anderen CD11c.DTR-Mausmodell wurde berichtet, dass die Tiere bereits nach 2-3 DT-Injektionen sterben, wahrscheinlich wegen aberranter Expression des DTR-Transgens, was die Nützlichkeit des CD11c.DTR-Stammes einschränkt (Jung et al. 2002). Unsere BAC-transgenen CD11c.DOG-Mäuse überleben jedoch problemlos kontinuierliche Gaben von DT ohne nachteiligen Effekte, höchstwahrscheinlich durch die Verwendung eines BAC-Konstrukts, welches eine hohe Promotorspezifität garantiert. Allerdings muss hier der überraschende Befund angemerkt werden, dass nach 10-14 Tagen täglicher DT-Injektion neutralisierende Antikörper gegen DT gebildet wurden. Anscheinend reichen nach DT-Depletion die wenigen verbliebenen DZ aus, um eine Antikörperbildung zu unterstützen oder andere Zellen übernehmen die Aufgabe der Antigenpräsentation. Zusammenfassung
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6 Literatur 154 Dakic, A., Q. X. Sh
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6 Literatur 156 Jung, S., D. Unutma
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6 Literatur 158 Moretta, A. (2002).
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6 Literatur 160 Steinman, R. M., G.
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