inaugural – dissertation - Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg

1 Einleitung 28
einer Reihe von humanen Autoimmunerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen
(z.B. rheumatoide Arthritis) beteiligt sind (de Jong, Suddason et al., 2010).
Ein weiterer Typ von CD4 + T-Zellen sind die regulatorischen T-Zellen (T reg -Zellen).
Dieser jung erforschte Zelltyp ist durch die Expression von CD25 und Foxp3 (forkhead
box 3 protein) gekennzeichnet und wird fortlaufend im Thymus generiert (von
Boehmer, 2005). Sie üben einen hemmenden Einfluss auf die Immunantwort von CD4 +
und CD8 + T-Zellen durch z.B. die Sekretion von IL-10 und TGF-β aus und wirken
regulierend auf die Selbsttoleranz. Eine Arbeit aus unserem Labor konnte die
Beteiligung der DZ an der Homöostase von T reg -Zellen zeigen (Suffner, Hochweller et
al., 2010).
1.2.3 Induktion von Toleranz durch DZ
Nicht nur bei der Initiierung von Immunantworten spielen DZ eine große Rolle, sondern
auch bei der Induktion und Bewahrung von T-Zell-Toleranz sowohl im Thymus
(zentrale Toleranz) als auch im lymphatischen Gewebe (periphere Toleranz) (Brocker,
Riedinger et al., 1997; Hawiger, Inaba et al., 2001; Lewis und Reizis, 2012).
Kostimulation durch DZ (Signal 2) ist für die Aktivierung von T-Zellen essentiell.
Unterbleibt die Kostimulation, wird bei Bindung von selbstreaktiven T-Zellen (Selbst-
Ag-Präsentation von DZ) die T-Zell-Toleranz induziert, um den Schutz der
körpereigenen Gewebe zu gewährleisten.
Dabei unterscheidet man zwei Mechanismen: Toleranz durch Deletion oder Toleranz
durch Anergie (Kurts, Kosaka et al., 1997; Steinman, Hawiger et al., 2003). Bei der
Toleranzinduktion durch (klonale) Deletion erfolgt eine Negativ-Selektion von
autoreaktiven T-Zellen, mit hoher Affinität zu Selbstpeptid-MHC-Komplexen, durch DZ
im Thymus (auch durch medulläre Thymusepithelzellen - mTEZ) und in den peripheren
lymphatischen Organen. Der andere Toleranzmechanismus – Toleranz durch Anergie –
ist gekennzeichnet durch ein Ausbleiben der Zytokinsynthese. Ohne Zytokine fehlen
den T-Zellen die Reize zur Zellteilung und weiteren Differenzierung. Sie werden
dadurch inaktiv.
Da die zentrale Toleranz nicht alle selbstreaktiven T-Zellen im Thymus depletiert
(niedrigaffine T-Zellen entkommen der Deletion) ist das Vorhandensein der peripheren
Toleranzmechanismen von großer Bedeutung (Bouneaud, Kourilsky et al., 2000). Die
Wichtigkeit von peripherer Toleranz wird auch deutlich, wenn reife DZ z.B. Tumorzell-
Ag oder Virus-Ag aufnehmen, da das zu einer parallelen Präsentation von Fremd- und
DZ – ein Hauptakteur des Immunsystems