Komme ich aus einer Krebsfamilie? - Mamma Mia!

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„Mit Hilfe neuer molekulargenetischer
Methoden werden in den kommenden Jahren
weitere solcher prädisponierender Gene oder
Varianten für Brust- und Eierstockkrebs
identifiziert werden können.“
lauten die entsprechenden Zahlen
null und 34 Prozent bezüglich des
Brustkrebsrisikos sowie bezogen auf
das Eierstockkrebsrisiko bis zum 30.
Lebensjahr null und bis zum 50.
Lebensjahr etwa fünf Prozent. Das
bedeutet, dass BRCA1-Mutationsträgerinnen
in der Regel früher an
Brust- und Eierstockkrebs erkranken
als BRCA2-Mutationsträgerinnen
(Abb. 1).
Kategorie II: Es gibt noch weitere
hochpenetrante Gene, die allerdings
sehr selten in den familiären Fällen
verändert sind. Oft sind diese Gene
auch mit bestimmten, selten vorkommenden
Syndromen assoziiert, die
deswegen ebenfalls in der Routinediagnostik
gegenwärtig keine Rolle
spielen, wenn nicht eine bestimmte
Symptomatik klar auf eines der genannten
Syndrome hinweist. Damit ist
klar, dass sich die Hoffnung auf ein
weiteres, häufiger verändertes Gen
bei erblichem Brustkrebs („BRCA3“)
bis jetzt nicht erfüllt hat. Aufgrund
der jeweils niedrigen Zahlen ist es
hier noch nicht möglich, präzise
Erkrankungswahrscheinlichkeiten
für die einzelnen Lebensdekaden
anzugeben, die Lebenszeitrisiken
für Brustkrebs sind aber durchaus mit
denen von BRCA1/2 zu vergleichen.
Spezial Ausgabe 1/2009 www.mammamia-online.de
Insgesamt sind circa fünf Prozent der
familiären Fälle auf solche syndromassoziierten
Gene zurückzuführen.
Aufgrund aktueller Forschungsergebnisse
des Konsortiums kann aber
davon ausgegangen werden, dass
mindestens weitere 15 Prozent der
familiären Fälle durch zusätzliche
hochpenetrante, aber noch unbekannte
Gene, verursacht werden.
Wie sind nun aber die restlichen
(etwa 50 Prozent) auftretenden familiären
Fälle zu erklären? Das führt
uns zu einer zweiten genetischen
Belastung:
Kombinierte Mutationen oder
Varianten in Genen mit mode-
rater oder niedriger Penetranz
(polygener Erbgang)
Mutationen in moderat penetranten
Genen treten in der Regel, wie bei
BRCA1/2, heterozygot auf, Veränderungen
in den niedrig penetranten
Genen können auch homozygot
auftreten, das heißt, sie befinden
sich auf beiden Genkopien. Die
Erkrankungswahrscheinlichkeiten
für Frauen mit diesem komplexeren
Erbgang sind noch nicht eindeutig
belegt, betragen aber sehr wahrscheinlich
die Hälfte der BRCA1/2-
Mutationsträgerinnen.
Kategorie I: Die moderat penetranten
Gene, wie zum Beispiel
CHEK2, ATM, BRIP1 und PALB2,
spielen wie BRCA1/2 eine Rolle
in der DNA-Reparatur, aber die
Auswirkung der gefundenen klassischen
heterozygoten Mutation
ist geringer (Risikoerhöhung für
weiblichen Brustkrebs um zehn
bis 20 Prozent). Außerdem sind
diese Gene ebenfalls nur selten in
den familiären Fällen verändert.
Mutationen in einem dieser Gene
müssen sich deshalb (ob additiv
oder multiplikativ ist noch unklar)
mit mehreren Niedrigrisikovarianten
(Risikoerhöhung für eine Frau von
zwei bis zehn Prozent) kombinieren.
Die wichtigsten Vertreter dafür sind
Varianten im FGFR2- und im TOX3-
Gen. Es gibt zwar noch mindestens
fünf weitere solcher Niedrigrisikovarianten
(siehe Tabelle 1), aber diese
sind noch nicht so eindeutig validiert
wie diese beiden. Wichtig zu
verstehen ist dabei, dass es sich bei
den Niedrigrisikovarianten um so
genannte Normvarianten handelt,
die nicht nur bei erkrankten, sondern
auch gesunden Frauen gefunden
werden. Allerdings kommt die
Niedrigrisikovariante bei erkrankten
Frauen häufiger vor als bei Nichterkrankten.
Interessant ist auch, dass