VSAO JOURNAL Nr. 4 - August 2013

Perspektiven
Aus der «Therapeutischen UmsCHAu» * – Universitätsklinik für rHeumatologie, Klinische
Immunologie und Allergologie, Inselspital, Universitätsspital Bern
Proteine in der Rheumatologie
und klinischen Immunologie
Vor zwölf Jahren starteten die Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Hemmer den Siegeszug der neuen,
grundlagenforschungs-basierten Therapiestrategien. Heute werden neben den Anti-Zytokinen auch
Biologica eingesetzt, welche B-Lymphozyten eliminieren oder die Aktivierung von T-Lymphozyten
hemmen. Das Spektrum der Anwendungen von Biologica wird in Zukunft erheblich zunehmen und
auch erfolgreiche Therapien von Immunerkrankungen mit sogenanntem Orphanstatus (seltener
als 1:10 000 auftretend) ermöglichen. Bei richtiger Indikationsstellung und in Kenntnis der Wirkmechanismen
und der Nebenwirkungsprofile sind die Biologica nicht gefährlicher als die klassischen
immunosuppressiven Basismedikamente.
Peter M. Villiger
Bench to Bedside
Im Gegensatz zu den konventionellen
Basismedikamenten, den sogenannten
Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs
(DMARDs), deren Wirkung oft erst im
Verlaufe der klinischen Anwendung genauer
erkannt wurde, basieren die Biologica
auf Erkenntnissen der Grundlagenforschung.
In den letzten Dezennien des
vergangenen Jahrhunderts wurden verschiedene
endogene Substanzen identifiziert,
welche Entzündung auslösen, modulieren
und schliesslich begrenzen und
in reparative Vorgänge überführen. So
wurden beispielsweise die Mechanismen
entschlüsselt, welche für die Rekrutierung
der Leukozyten an den Ort der Entzündung
verantwortlich sind. Eine zentrale
Rolle spielen bei diesen Vorgängen
lösliche Proteine, die sogenannten Interleukine
(IL), auch Zytokine genannt. Die
Idee, solche Proteine zu neutralisieren
und damit Entzündungsvorgänge zu modulieren
lag auf der Hand. Da eine überschiessende
Entzündung organ-, ja sogar
lebensbedrohlich werden kann, gibt die
Natur verschiedene hochwirksame
Hemm-Mechanismen vor. So werden
Zytokin-Zellrezeptoren proteolytisch freigesetzt
und neutralisieren in Lösung Zytokine,
oder es gibt einen Interleukin-
1-Rezeptor-Antagonisten (IL-1ra), der
strukturverwandt mit IL-1 ist, aber keine
biologische Aktivität entfaltet und IL-1
kompetitiv vom Rezeptor verdrängt. Die
ersten therapeutisch eingesetzten Biologica
basieren auf diesen «biologischen»
Prinzipien, es sind dies der lösliche TNF2-
Rezeptor (Etanercept), ein monoklonaler
Antikörper gegen TNF (Infliximab) und
der IL-1ra (Anakinra).
Der Durchbruch
In der Regel sichert die Natur die wichtigen
biologischen Mechanismen durch
alternative molekulare Vorgänge ab. Dies
wird beispielsweise veranschaulicht durch
die Tatsache, dass die beiden proinflamma
torischen Zytokine TNF und IL-1 stark
überlappende zelluläre Wirkungen entfalten.
Es war daher anzunehmen, dass die
Neutralisierung des einen Zytokines durch
(wenigstens) ein zweites kompensiert werden
kann. In der Tat zeigte sich sehr
rasch, dass die Unterbrechung des TNF-
Signales allein, beispielsweise durch Etanercept
(= löslicher TNF-Rezeptor) bei der
Rheumatoiden Arthritis nicht wesentlich
wirksamer war als die Wirkung von Methotrexat
allein. Der Durchbruch gelang
mit der Kombina tionsbehandlung TNF-
Hemmer plus Methotrexat [1,2]. Es gibt
autoimmune und auch autoinflammatorische
Erkrankungen, welche mit Biologica
in Monotherapie erfolgreich behandelt
werden können. Bei der Rheumatoiden
Arthritis gilt aber die Faustregel, dass man
Biologica wenn immer möglich mit Methotrexat
kombinieren soll.
Antizytokine versus
Immunosuppressiva
Die heute in der Rheumatologie und Klinischen
Immunologie verwendeten Biologica
können vereinfachend in Antizytokine
und Immunosuppressiva unterteilt
werden (Tab. 1 und Abb. 1). Die TNF-Hemmer
und der IL-1ra kamen vor mehr als
zehn Jahren in die klinische Anwendung.
Der B-Zell-depletierende monoklonale Antikörper
Rituximab wurde bereits vor Jahren
in der Onkologie zur Therapie von B-
Zell-Lymphomen eingeführt und schaffte
den Durchbruch in der Klinischen Immunologie
vor etwa 5 Jahren. Etwas jünger ist
Abatacept, ein Molekül welches die Co-
Stimulation der T-Lymphozyten inhibiert
und schliesslich Tocilizumab, ein IL-
6-neutralisierender monoklonaler Antikörper
und Canakinumab ein Antikörper
gegen IL-1b. Letzterer fand erst kürzlich
seine erste Indikation, nämlich in der Therapie
der genetisch determinierten autoinflammatorischen
Syndrome [3].
Antizytokine
Im Gegensatz zum IL-1ra, welcher in der
Therapie der Rheumatoiden Arthritis
(RA) nicht überzeugt, fanden Infliximab
und Etanercept als TNF-Hemmer eine
rasche Verbreitung und wurden bald neben
der RA auch zur Behandlung der
Spondyloarthritiden und der Psoriasis
(arthritis) eingesetzt. Mit der Entdeckung
der zentralen Rolle von IL-1 bei autoinflammatorischen
Syndromen begann für
Anakinra aber kürzlich eine Renaissance.
* Der Artikel erschien ursprünglich in der
«Therapeutischen Umschau» (2011; 68 (11):
603-609). VSAO-Mitglieder können die «Therapeutische
Umschau» zu äusserst günstigen
Konditionen abonnieren. Details s. unter
www.verlag-hanshuber.com/vsao.
Nr. 4 August 2013
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