VSAO JOURNAL Nr. 2 - April 2018

PERSPEKTIVEN
Reine PGP-Hemmer
• Cyclosporin
Starke CYP3A4/PGP-Hemmer
• Cyclosporin
• Makrolide: Erythromycin, Clarithromycin (aber nicht
Azithromycin)
• Azol-Antimykotika: Ketoconazol, Fluconazol,
Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol
• Proteaseinhibitoren: Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir
Schwache CYP3A4/PGP-Hemmer
• Amiodaron
• Calciumantagonisten: Verapamil, Diltiazem
Tabelle 2. Arzneimittel-Interaktionen mit Colchizin
zur Unterstützung des raschen Abklingens
des Schubes und zur Analgesie begonnen
werden (s. Tab. 2), je schneller der Start,
umso besser die Wirkung.
Die Behandlung von akuten Schüben beinhaltet
NSAR, Glucocorticoide, Colchizin
und Interleukin-1 Antagonisten [8 – 11].
Monoartikuläre Arthritiden können auch
mit intraartikulären Steroiden kupiert
werden [12]. Die Wahl des Schubtherapeutikums
erfolgt aufgrund des Alters und der
Komorbiditäten des Patienten sowie des
Schweregrades der Attacke. Dosis und
Dauer der Medikation sollte gemäss Klinik
angepasst werden, auf jeden Fall sollte die
akute Synovitis behandelt sein, bevor die
Schubtherapie abgesetzt wird. Die klinische
Erfahrung zeigt beste Resultate mit
5–7-tägiger Schubbehandlung [13]. Wichtig
ist der sofortige Therapiebeginn bei
Beginn der Symptomatik. Falls bereits
eine harnsäuresenkende Therapie besteht,
sollte diese während des Schubes nicht
pausiert, sondern in unveränderter Dosierung
weitergeführt werden.
Colchizin
Colchizin als Schubtherapeutikum Nr. 1
wird seit langem angewendet. Es hemmt
als Spindelgift die Zellteilung und auch
die Chemotaxis von Granulozyten, in denen
es hohe Konzentrationen erreicht [14].
Zudem hemmt Colchizin das Inflammasom.
Aufgrund des engen therapeutischen
Bereichs müssen gewisse Vorsichtsmassnahmen
beachtet werden. Colchizin ist
eine lipophile Substanz, welche im Jejunum
und Ileum absorbiert wird [15]. Die
mittlere Bioverfügbarkeit beträgt 45%.
Colchizin ist ein Substrat von P-Glykoprotein
(PGP) und Cytochrom P450 (CYP)
3A4, welche beide im Darm exprimiert
werden und die intestinale Absorption von
Colchizin beschränken. Das Verteilungsvolumen
beträgt ca. 5 L/kg, was eine relevante
Elimination via Hämodialyse verunmöglicht.
Colchizin wird in der Leber
durch CYP3A4 metabolisiert (O-Demethylierung)
und vorwiegend via Galle (PGP)
eliminiert. Ca. 20% der verabreichten
Dosis wird unverändert renal eliminiert.
Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 30
Stunden [16].
Die Dosis soll möglichst tief gehalten und
individuell angepasst werden, um eine
Intoxikation zu vermeiden. Zu den häufigsten
unerwünschten Wirkungen gehören
Durchfall, Übelkeit und Erbrechen;
die intestinale Toxizität ist die Folge der
gehemmten Zellteilung der Dünndarmepithelien.
Intravenöse Gaben sind obsolet
[1,17], die perorale Gabe ist unter Beachtung
der Vorsichtsmassnahmen und korrekter
Dosierung sicher und meist gut
verträglich.
Eine Studie, die niedrigdosiertes Colchizin
(1.8 mg innerhalb der ersten Stunde) mit
hochdosiertem (4.8 mg über 6 Stunden)
verglich, konnte ein vergleichbares Ansprechen
bei weniger Nebenwirkungen in
der Niedrigdosis-Gruppe zeigen 18 . Mit der
tiefen Dosierung werden Serumspiegel
erreicht, welche ungefähr den Spiegeln im
steady state bei einer Dosierung von
0.5 mg/24 h entsprechen, mit der hohen
Dosierung entsprechen sie ungefähr den
Spiegeln im steady state bei einer Dosierung
von 1 mg alle 12 h. In den meisten
Fällen wird dieses Therapeutikum bei
Patienten mit akutem Gichtanfall in der
niedrigen Dosierung verabreicht und wird
gut vertragen.
Da Colchizin ein Substrat von CYP3A4
und PGP ist, müssen Interaktionen mit
Hemmern von CYP3A4 und PGP beachtet
werden. In einer kürzlich publizierten
Studie wurde der Effekt von PGP- und
CYP3A4-Hemmern auf die Kinetik einer
Einzeldosis von Colchizin untersucht [19].
Der PGP-Inhibitor Cyclosporin erhöhte die
maximale Plasmakonzentration (C max )
von Colchizin um einen Faktor von 3 und
verminderte die Clearance um einen Faktor
3, entsprechend der Expression von
PGP im Darm (Absorption) und Leber
und Niere (Elimination). Der Effekt von
starken CYP3A4-Hemmern (Clarithromycin,
Ketoconazol, Ritonavir; hemmen
gleichzeitig auch PGP) auf C max und
Clearance von Colchizin war ähnlich wie
für Cyclosporin, währendem schwächere
CYP3A4-Hemmer (Verapamil und Diltiazem)
deutlich weniger starke Effekte auslösten.
Die wichtigsten Hemmer von PGP
und CYP3A4 sind in der Tabelle 2 aufgelistet
und die Dosierung von Colchizin in
Anwesenheit von CYP3A4/PGP-Hemmern
in Tabelle 3.
Bezüglich Niereninsuffizienz gibt es gute
Daten aus einer kürzlich erschienen Studie
[16]. Bis zu einer GFR ≥ 60 mL/min ist die
Exposition nach einer Einzeldosis Colchizin
im Vergleich zu Nierengesunden unverändert,
währendem Patienten mit einer
GFR von 15 – 60 mL/min eine Verdoppelung
der Exposition aufweisen. Durch
Hämodialyse wird wie erwartet nur ca. 5%
des im Körper befindlichen Colchizins eliminiert
und die Exposition nach einer
Einzeldosis ist ähnlich wie bei Nierengesunden.
Da nur ca. 20% einer Einzeldosis
unverändert renal eliminiert werden,
kann die Verdoppelung der Exposition bei
Niereninsuffizienz am besten durch Kompetition
mit der biliären Ausscheidung von
bei Niereninsuffizienz akkumulierenden
Metaboliten erklärt werden, welche durch
Hämodialyse entfernt werden.
Bei Patienten mit chronischer Hepatopathie
sind die Daten weniger detailliert als
bei Niereninsuffizienz. Bei Patientinnen
mit primär biliärer Zirrhose wurden im
Vergleich zu Lebergesunden keine wesentliche
Veränderung der Kinetik von Colchizin
gefunden [20]. Bei Patienten mit alkoholischer
Leberzirrhose Child A/B war
demgegenüber die Clearance von Colchizin
im Vergleich zu Lebergesunden um ca.
50% reduziert [21].
Die empfohlenen Dosisangleichungen bei
Organdysfunktion sind in Tabelle 3 aufgelistet.
Steroide
Steroide bewirken eine unspezifische Entzündungshemmung,
sie können eingesetzt
werden, falls NSAR oder Colchizin
kontraindiziert sind. Bei Patienten mit
schwergradiger Niereninsuffizienz sind
die Steroide neben den Interleukin-1 Blockern
oft die einzige Therapiealternative.
Sie können sowohl peroral, intraartikulär
oder parenteral verabreicht werden. Die
Dosis peroral wird mit 0.5 mg/kg Prednison
für 3 – 5 Tage angegeben, andere
Therapieschemata empfehlen 0.5 mg/kg
für 3 Tage, dann Tapering und Stopp nach
10 Tagen.
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