VSAO JOURNAL Nr. 2 - April 2018

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PERSPEKTIVEN Wirkstoff-Gruppe Dosierung Bemerkung Xanthin-Oxidasehemmer Allopurinol* Febuxostat Uricosurica Probenecid * Benzbromaron Uricase Start mit 100 mg/d bei schwerer Niereninsuffizienz mit 50 mg/d Erhöhung auf 200 mg/d in 2 – 4 Wochen Erhöhung um weitere 100 mg 4 Wochen später, bis Ziel- Harnsäurespiegel erreicht Maximaldosis 900 mg/d Start mit 40 mg/d, Maximaldosis 120 mg/d Einschleichend dosieren: Start mit 2×250 mg/d, nach 1 bis 2 Wochen auf 2×500 mg/d In der Schweiz wegen Hepatopathien nicht mehr auf dem Markt Rash in 2% der Pat., schwere Hautreaktionen bei 0.1% Cave Interaktionen mit Azathioprin, 6-Mercapton-Säure (Neutropenie bis Agranulocytose) Monitoring Leber-und Nierenfunktion Bei schwerer Niereninsuffizienz Dosisanpassung Als Monotherapeutikum selten angewandt Nur bei genügender renaler Funktion wirksam (GFR > 60 ml/min) Alkalisierung des Harns nötig Hemmt die renale Sekretion vieler Arzneistoffe Pegloticase In CH nicht zugelassen Falls rasche Harnsäuresenkung notwendig (u. a. bei tophöser Gicht, massiver Hyperurikämie) Tabelle 4. Harnsäuresenkende Medikamente. * CH-Zulassung Febuxostat Der 2. Xanthin-Oxidasehemmer, der auf den Markt kam, ist Febuxostat, welcher im Gegensatz zu Allopurinol kein Purinanalogon ist. Es werden Dosierungen von 40 bis maximal 120 mg/d angewendet. Ein rascheres Erreichen des Ziel-Harnsäurespiegels gegenüber Allopurinol ist beschrieben [31, 32]. Bei leichter und mittelschwerer Niereninsuffizienz kann Febuxostat in normaler Dosierung angewendet werden, da die Elimination vorwiegend hepatisch erfolgt. Bei schwerer Niereninsuffizienz (GFR 15 – 30 ml/min) kommt es zu einer Verdoppelung der Exposition, weshalb eine Dosisangleichung durchgeführt werden sollte. Febuxostat scheint weniger schwerwiegende Nebenwirkungen wie z.B. Stevens-Johnson Syndrom zu verursachen. In der Literatur gibt es bis jetzt keine entsprechenden Berichte, aber die EMA hat Stevens-Johnson Syndrom als unerwünschte Wirkung in die Fachinformation aufgenommen. Uricosurica Die Uricosurica wie Probenecid nehmen derzeit nur einem marginalen Platz in der harnsäuresenkenden Therapie ein. Sie hemmen die tubuläre Reabsorption von Harnsäure und führen durch die so bewirkte Urikosurie zu einer signifikanten Erniedrigung der Serumharnsäure-Werte und zu einer Mobilisierung von Urat-Depots im Gewebe. In Kombination mit einem Xanthin-Oxidasehemmer können sie zu einem rascheren Erreichen des Therapieziels beitragen. Bedingung dafür ist eine noch genügend erhaltene Nierenfunktion. Probenecid sollte nur angewendet werden, wenn die GFR ≥ 60 ml/min beträgt. Mit Therapiebeginn muss gleichzeitig eine Alkalisierung des Urins vorgenommen werden, um eine Harnsäure-Steinbildung zu vermeiden. Bei Nephrolithiasis in der Vorgeschichte sind Uricosurica kontraindiziert. Einige Experten empfehlen die Bestimmung der Exkretionsfraktion der Harnsäure vor Therapiebeginn (Evidenzgrad C). Bei hoher Harnsäurexkretionsfraktion sind Uricosurica nicht indiziert, weil die Hyperurikämie dann durch eine Überproduktion bedingt ist und besser auf Xanthin-Oxidasehemmer anspricht. Das Antihypertensivum Losartan sowie der Lipidsenker Fenofibrat wirken ebenfalls urikosurisch. Deshalb können sie bei gleichzeitig bestehenden entsprechenden Komorbiditäten eingesetzt werden und zur Harnsäuresenkung beitragen. 42 VSAO JOURNAL ASMAC Nr. 2 April 2018
PERSPEKTIVEN Uricase Eine neuere Therapieoption ist die Behandlung mit Uricase, die zu einer sehr raschen Reduktion des Harnsäurespiegels führt. Die Behandlung mit Uricase erfolgt vor allem bei tophöser Gicht und gehört in die Hand des Spezialisten. Ein Vorteil ist der rasche Wirkungseintritt, Nachteile die intravenöse Applikation, hohe Kosten und mögliche anaphylaktische Reaktionen. Lifestyle-Massnahmen und Patientenschulung Es gibt nur sehr wenige Daten, ob Interventionen bzgl. Lifestyle-Modifikation das Outcome bei Gicht-Patienten verbessern kann oder nicht. Im Allgemeinen werden, auch im Rahmen des oft begleitenden metabolischen Syndroms, eine abwechslungsreiche Ernährung (bei der Gicht speziell purinarm), eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sowie körperliche Betätigung und kontrollierte Gewichtsabnahme empfohlen. Die Einschränkung des Alkoholkonsums (v. a. Bier) ist ebenfalls anzuraten. Die Patientenschulung ist sehr wichtig vor allem in Bezug auf die Krankheit selber und die lebenslange Harnsäure-Senkung mit korrekter Medikamenteneinnahme. Auch das Verhalten zur Vorbeugung und bei Auftreten von Schüben sowie bezüglich der oben genannten Lifestyle-Massnahmen sollte instruiert werden. Die Patientenschulung hat auch das Ziel, eine suffiziente Compliance für die oben geschilderten prophylaktischen und therapeutischen Massnahmen zu erreichen, was sonst schwierig ist. Screening der Komorbiditäten Ein Screening auf Niereninsuffizienz, Metabolisches Syndrom und Herzinsuffizienz sollte bei Gicht-Patienten routinemässig erfolgen, diese Komorbiditäten sind ebenfalls behandelbar und häufig mit der Gicht vergesellschaftet, sie beinhalten Konsequenzen für Mortalität und Morbidität. Spezielle Patientengruppen Leider sehen wir immer häufiger Patienten, die aufgrund des verzögerten Therapiestarts bereits an einer polyartikulären, meist erosiven und/oder tophösen Form mit chronischer Entzündung leiden. Hier können die bereits bestehenden strukturellen Schädigungen nicht mehr rückgängig gemacht werden. Durch eine konsequente Harnsäure-Senkung kann aber auch hier zumindest eine deutliche Besserung der Symptomatik mit Auflösen der Tophi sowie Stoppen des Krankheitsprogresses im Sinne der Verhinderung von neuen erosiven Gelenksveränderungen erzielt werden. Tophöse Gicht Bei Patienten mit tophöser Gicht soll ein Ziel-Harnsäure-Spiegel von unter 300 µmol/l erreicht werden, damit die Tophi schnell aufgelöst werden. Prinzipiell können alle harnsäuresenkenden Medikamente angewendet werden. Die Anwendung von Uricase ermöglicht hier eine rasche Harnsäuresenkung und somit zeitnahes Auflösen der Tophi. Da es bei dieser Patientengruppe besonders häufig zu Schüben kommt, ist eine Schubprophylaxe über mindestens sechs Monate zu empfehlen. Die chirurgische Therapie der Tophi ist für Ausnahmefälle wie Nerven- Entrapment oder Infektion reserviert. Niereninsuffizienz Die chronische Niereninsuffizienz kann einer der Gründe für eine Gicht sein. Daneben ist sie eine wichtige Komorbidität. Je nach Stadium hat sie Folgen für das Therapiemanagement, weil viele der häufig gebrauchten Medikamente über die Niere ausgeschieden werden. Patienten mit Niereninsuffizienz benötigen eine Schubprophylaxe für mindestens sechs Monate. Transplantierte Patienten Organtransplantierte Patienten benötigen meist eine lebenslange Immunosuppression. Die eingenommenen Medikamente wie Cyclosporin oder Tacrolimus können wegen Verminderung der GFR zu rezidivierenden Schüben führen. Die Dosierung von Colchizin muss bei Patienten, welche mit Cyclosporin behandelt werden, aufgrund der Interaktionen mit PGP angepasst werden. Steroide oder Interleukin- 1-Blocker sind oft die antientzündlichen Therapeutika der Wahl. Bezüglich Senkung des Harnsäurespiegels zur Schubprophylaxe muss allenfalls die Interaktion zwischen Allopurinol und Azathioprin beachtet werden. Bei Nierentransplantierten Patienten kann bei guter Transplantatfunktion zu Beginn wegen Mobilisation der Harnsäure-Depots eine häufigere Frequenz an Gicht-Schüben beobachtet werden. Eine prophylaktische antientzündliche Therapie bis zum Erreichen von stabil tiefen Harnsäurespiegeln wird deshalb oft benötigt. Bei anhaltend guter Transplantatfunktion können die Harnsäuresenker in der Folge reduziert und oft sogar gestoppt werden. Patienten mit gemischter Kristallarthritis In der täglichen Praxis begegnen uns auch Patienten mit gemischter Kristallarthritis. Dies betrifft vor allem ältere und polymorbide Patienten, die Literatur hierzu ist aber spärlich. Ko-dominant neben den Harnsäurekristallen sind die Calciumpyrophosphat-Kristalle (CPPD). Der Entzündungsprozess ist nur zum Teil mit der Gicht identisch, was die Therapie der kombinierten Kristallarthritis kompliziert. In erster Linie werden intraartikuläre oder systemische Steroide angewendet. Colchizin wird oft zur Schubprophylaxe eingesetzt. Monitoring Eine engmaschige Überwachung der Gicht-Patienten, bis zur Schubfreiheit monatlich, dann bis zur Erreichung von stabilen Harnsäure-Spiegeln 3-monatlich, ist essentiell. Die Guidelines empfehlen, dass mindestens die Harnsäure-Spiegel, die Häufigkeit der Gicht-Attacken und die Grösse der Tophi überwacht werden. Outcome und Lebensqualität bei Gicht Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Gesundheitsbezogenen Parameter der Lebensqualität bei Gicht-Patienten signifikant schlechter sind als bei der vergleichbaren Normal-Population [33, 34] . Vor allem Komorbiditäten, Schweregrad und Häufigkeit der Attacken haben einen Einfluss auf die Lebensqualität [15]. Ausblick Derzeit ist die Gicht-Therapie in der Schweiz durch die minimale Auswahl an zugelassenen Medikamenten, lediglich Allopurinol und Probenecid, erschwert. Es wäre wünschenswert, wenn auch in der Schweiz die von EMA und FDA approbier- Nr. 2 April 2018 VSAO JOURNAL ASMAC 43
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