doktorinwien 03/2021

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SERVICE MEDIZIN Neues Medikament zur Cholesterinsenkung Erhöhte Cholesterinwerte zählen zu den häufigsten Ursachen für Herzinfarkt und Schlaganfall. Mit einem neuen Medikament kann mit nur zwei Injektionen im Jahr das LDL-Cholesterin um die Hälfte reduziert werden. Der therapeutische Effekt ist damit vergleichbar mit jenem einer täglichen Medikamenteneinnahme. Gemeinsam mit der Standardtherapie kann mit dem neuen Wirkstoff das LDL-Cholesterin um mehr als 80 Prozent gesenkt werden. Um das Risiko eines Herz infarktes zu reduzieren, spielt die intensive Cholesterinsenkung bei Patientinnen und Patienten mit angeborenen Stoffwechselstörungen und daraus resultierenden sehr hohen Cholesterinwerten sowie bei Patientinnen und Patienten mit Gefäßverkalkungen, der Atherosklerose, eine wichtige Rolle. Der innovative Wirkstoff des cholesterinsenkenden Medikaments Inclisiran gibt nun eine vielversprechende Perspektive für die Therapie dieser Erkrankungen. „Der neue und revolutionäre Therapieansatz gibt uns und unseren Patientinnen und Patienten die Chance, mit nur zwei Injektionen pro Jahr eine Reduktion des LDL-Cholesterins um die Hälfte zu erreichen. Diese Therapie kommt zusätzlich zur Standardtherapie, wie zum Beispiel Statinen, zur Anwendung und wird jetzt erstmals routinemäßig eingesetzt“, so Walter Speidl von der Klinischen Abteilung für Kardiologie von MedUni Wien und AKH Wien, an der kardiologische Patientinnen und Patienten mit Störungen des Fettstoffwechsels behandelt werden. Der neue Wirkstoff nutzt den 2006 mit dem Nobelpreis ausgezeichneten RNA- Interference-Mechanismus. Durch diesen wird die Bildung des Proteins PCSK9, das am Fettstoffwechsel beteiligt ist und das schlechte LDL-Cholesterin im Blut erhöht, bereits in der Leberzelle gehemmt. „Der neue Wirkstoff ermöglicht, dass die Leberzelle deutlich mehr LDL-Cholesterin aufnehmen und verarbeiten kann, wodurch weniger LDL-Cholesterin in die Blutstrombahn gelangt und eine weitere gefährliche Ablagerung in der Gefäßwand verhindert wird“, erklären Klaus Distelmaier und Konstantin Krychtiuk von der Klinischen Abteilung für Kardiologie die neuartige Therapie. In Studien hat sich eine sehr gute Verträglichkeit des Wirkstoffs gezeigt. Da nur zwei Injektionen jährlich notwendig sind, ist eine hohe Akzeptanz und Therapietreue der Patientinnen und Patienten zu erwarten. Am 29. Jänner 2021 wurde der innovative Wirkstoff weltweit zum ersten Mal außerhalb einer klinischen Studie bei der Therapie von zwei Patienten der Klinischen Abteilung für Kardiologie verabreicht. Die Zulassung des Medikaments Inclisiran erweitert die therapeutischen Möglichkeiten zur effektiven Lipidsenkung erheblich. „Wir denken, dass diese neue Medikamentenart das Potenzial hat, zu einem der meist verschriebenen Medikamente weltweit zu werden und das Lipidmanagement langfristig zu revolutionieren,“ zeigt sich Christian Hengstenberg, Leiter der Universitätsklinik für Innere Medizin II und der Klinischen Abteilung für Kardiologie von AKH Wien und MedUni Wien optimistisch. MedUni Wien Schlüssel für rasches Wegsperren von Erbgut entdeckt Damit Zellen ihren Dienst im Körper erfüllen und die den Abläufen des Lebens zugrunde liegenden Proteine produzieren können, brauchen sie Zugang zur Bauanleitung des Lebens – der DNA. Wiener Forschende zeigten nun im Fachblatt Nature Genetics, wie der für die Ablesbarkeit des Erbguts verantwortliche BAF-Komplex rasch ausgehebelt werden kann. Da der Komplex bei vielen Krebsarten eine Rolle zu spielen scheint, erhoffen sie sich neue Einsichten in deren Therapie. Der BAF-Komplex besteht aus mehreren Untereinheiten, deren Bauanleitung in 29 Genen eingeschrieben ist. Das Auslesen von DNA-Teilen steuert diese zelluläre Maschine, indem die verschiedenen Einheiten Erbgut- Teile entweder mit Eiweißstoffen dicht verpackten oder gut zugänglich lassen. Mutationen bestimmter Untereinheiten des Komplexes wurden in der Vergangenheit bei einigen Krebskrankheiten festgestellt, wie es kürzlich in einer Aussendung des Forschungszentrums für Molekulare Medizin (CeMM) der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (ÖAW) hieß. Mit den direkten Auswirkungen von Veränderungen des BAF-Komplexes auf den Zugang zur DNA beschäftigt sich das Team um Stefan Kubicek schon seit einiger Zeit. Bisher kamen dafür Methoden zu Anwendung, mit denen diese wichtigen Proteine erst nach einigen Tagen quasi ausgeschaltet wurden. Nun haben Kubicek und die Studien-Ko-Autorinnen Sandra Schick, Sarah Grosche und Katharina Eva Kohl verschiedene Untereinheiten mit einer Substanz markiert, die der zellulären Müllabfuhr anzeigt, dass diese zu entsorgen sind. „Dadurch wird die markierte BAF-Untereinheit binnen einer Stunde abgebaut. Dies ermöglicht eine genaue Beobachtung, ob und wie sich anschließend Zugänglichkeiten verändern“, so die Forscherinnen. So habe man gezeigt, „dass das Entfernen einer einzelnen Untereinheit des BAF-Komplexes sofort zu einem Verlust an Zugänglichkeit zu bestimmten DNA-Regionen führt. Wir gehen davon aus, dass ähnliche Vorgänge wie in unserem Modellsystem auch in der Krebsentstehung eine Rolle spielen, wenn in Zellen erstmals Mutationen einer Untereinheit des BAF-Komplexes auftreten“, so Kubicek. So ist bereits klar, dass beispielsweise eine Veränderung des SMARCA4-Gens bei Krebszellen recht häufig ist. Wie das Team schon 2019 in einer Arbeit zeigte, können Zellen mit Mutationen einer der Untergruppen recht gut weiterleben. Ist aber auch noch zusätzlich eine weitere betroffen, führt das zum Zelltod – Forschende sprechen von „Synthetischer Letalität“. Das könnte künftig dazu ausgenutzt werden, um etwa Krebszellen mit SMARCA4-Veränderungen auszuschalten, indem zusätzlich das SMAR- CA2-Gen gehemmt wird. Diese Kombination bedeute nämlich ein gezielt herbeigeführtes Aus für genau solche Krebszellen. Überdies denken die Forschenden auch über Wege nach, den BAF-Komplex auszuhebeln, indem man ihn von der notwendigen Energiezufuhr abschneidet. APA Illustration: lvcandy/iStock 26 doktor in wien 03_2021
MEDIZIN SERVICE Gehirnkrankheiten Ultraschall für präzise Behandlung Ultraschall kann nicht nur als bildgebendes Verfahren eingesetzt werden, mit gezielten Ultraschallimpulsen lässt sich eine Reihe an Gehirnerkrankungen, die bisher nur eingeschränkt therapierbar sind, punktgenau behandeln. Einige revolutionäre Verfahren dieser Art wurden in den letzten Jahren in Toronto und auch an der MedUni Wien entwickelt. Foto: Jolygon/iStock ► Das Wiener Verfahren verbessert Hirnfunktionen, indem noch funktionierende Nervenzellen von außen aktiviert werden. Verbesserungen sind bei verschiedenen neuropsychiatrischen Hirnerkrankungen wie Alzheimer-Demenz, Parkinson, Schlaganfall, Multipler Sklerose oder Nervenschmerzen erwartbar. Eine soeben im Fachjournal Advanced Science von der MedUni Wien gemeinsam mit der Universität Toronto veröffentlichte Übersichtsarbeit zeigt, dass die neuen Therapien bereits an der Schwelle breiter Anwendung in der klinischen Praxis stehen. Nahezu nebenwirkungsfrei In den vergangenen Jahren wurden neuartige Konzepte für die Ultraschall- Gehirntherapie entwickelt. Hochfokussierte Ultraschallwellen ermöglichen nun eine nicht-invasive Chirurgie, die fokale Übertragung von Therapeutika oder Genen an ausgewählten Stellen des Gehirns und die therapeutische Modulation neuronaler Netzwerke bei verschiedenen Gehirnerkrankungen. Laut Roland Beisteiner, unter dessen Leitung die neue Methode der transkraniellen Pulsstimulation mit Ultraschall (TPS) an der Universitätsklinik für Neurologie von MedUni Wien und AKH Wien entwickelt wurde, sind die neuartigen Ultraschall-Methoden kein „Entweder-Oder“, sondern ein echtes Plus für die klinische Praxis: „Die in Wien und Toronto entwickelten Techniken stellen neuartige Zusatzoptionen dar, mit denen wir bereits etablierte Therapien ergänzen können. Die inzwischen publizierten Patientendaten zeigen, dass die transkraniellen Ultraschallinnovationen sicher und für eine breite klinische Anwendung bereit sind.“ Der große Zusatzvorteil des Wiener Verfahrens: es ist nahezu nebenwirkungsfrei. Breiter Roll-out in Sichtweite Die unter Wiener Leitung von einem internationalen Konsortium entwickelte Nervenzell-Stimulation TPS wurde bereits Anfang 2020 in einem führenden Wissenschaftsjournal als Coverarbeit vorgestellt. Patientinnen und Patienten mit Alzheimer zeigten in dieser Pilotstudie über drei Monate anhaltende Verbesserungen. Der breite klinische Roll-out ist bereits angelaufen, erfordert laut Beisteiner aber besondere Fachexpertise: „Die neue Therapie ist in kontinuierlicher wissenschaftlicher Entwicklung und erfordert von den Behandelnden besondere neurologische, methodische und Hirnfunktionskenntnisse“, so Beisteiner. Neben den auch schon mit älteren, weniger genauen Hirnstimulationsverfahren untersuchten Erkrankungen Alzheimer, Parkinson, Schlaganfall, Multipler Sklerose und Nervenschmerzen gibt es für TPS wahrscheinlich auch ganz neue Einsatzbereiche. TPS ist das einzige Verfahren, das auch tiefe Hirnregionen gezielt nicht-invasiv aktivieren kann. Daher sind alle Erkrankungen, bei welchen eine Rehabilitation gestörter Hirnfunktionen über Aktivierung noch funktionierender Nervenzellen möglich ist, Kandidaten für die neue Wiener „Die in Wien und Toronto entwickelten Techniken stellen neuartige Zusatzoptionen dar, mit denen wir bereits etablierte Therapien ergänzen können.“ Therapie. Für Alzheimertherapie ist TPS bereits zugelassen (CE Zertifizierung). Andere Technik, andere Ziele Die beiden weiteren, klinisch federführend von Studien-Coautor Andres Lozano an der Universität Toronto entwickelten Methoden nutzen ebenfalls Ultraschallwellen. Die gezielte nichtinvasive Chirurgie mittels Ultraschall ist bereits für essenziellen Tremor und tremordominantes Parkinsonsyndrom zugelassen. Erstmals ohne Öffnung des Schädels lassen sich so durch gezielte Ausschaltung überaktiver Nervenzellen Fehlfunktionen des Gehirns therapieren – eine Methode, die in Zukunft bei vielen neurologisch bedingten Bewegungsstörungen relevant sein könnte. Die dritte neuartige Ultraschall-Methode, die gezielte Arzneimittel-, Antikörperoder Gentherapie, löst eine der großen Herausforderungen der Neurologie, indem sie erstmals die lokale Öffnung der Blut-Hirn-Schranke nichtinvasiv ermöglicht. Denn obwohl viele hochwirksame Therapeutika grundsätzlich zur Verfügung stehen, bringt man sie oft nicht an die gewünschte Stelle ins Gehirn. „Durch das Überwinden dieser Barriere ist nun erstmals die gezielte Abgabe von Therapeutika und Genen in betroffenen Gehirnarealen möglich. Damit lassen sich potenziell all jene Gehirnerkrankungen behandeln, bei denen man mit Medikamenten gut lokal eingreifen kann, so zum Beispiel Tumor- und motorische System-Erkrankungen“, so Beisteiner. MedUni Wien 03_2021 doktor in wien 27
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