Klinische Syndrome mit Dysraphien - ASbH

Genetik und Dysraphie 

Einführung 

August Ermert 

Klinische Syndrome mit Dysraphie 

Annette Queisser-Wahrendorf 

Awi Wiesel 

Fetalpathologische Aspekte 

Katharine Schoner (Marburg) 

Genetische Aspekte bei Dysraphien 

Manuela Koch (Marburg)


Anregungen zur Thematik: 

- Dr. Michael, Berlin: „Spina bifida +“ 

- Patienten mit (Früh-)Aborten 

auf der Suche nach genetischen Ursachen 

- Wandel des Krankheitsbildes?

Genetische Aspekte 

der Dysraphie 

Tagung des Wissenschaftlichen Beirates 

der Arbeitsgemeinschaft 

Spina bifida und Hydrozephalus 

Fulda, 18.11.2011


1. Klinische-Syndrome 

2. Fetalpathologische Aspekte 

3. Genetische Aspekte

Oft benutzte „Syndrome“ 

im klinischen Alltag bei Spina bifida und 

PeriodischesFiebersyndrom 

obstruktives Schlaf-Apnoe-Sy. 

Pickwick-Syndrom 

Econmy-Class-Syndrom 

Malabsorptions-Syndrom 

Kompartment-Syndrom 

Lendenwirbelsäulensyndrom 

Liquorüberdrucksyndrom 

Meningeales Syndrom 

Dors. Mittelhirnsy.(Parinaud-S) 

Hydrozephalus 

Schulter-Arm-Syndrom 

Obstipations-Prolaps-Syndrom 

Gerstmann-Syndrom 

Reizdarm-Syndrom 

Schlitzventrikelsyndrom 

Arnold-Chiari-Syndrom 

Down-Syndrom 

Split-notocord-syndrome 

Tethered cord-Syndrom 

Thoracic Insufficiency Syndrome

Oft benutzte „Syndrome“ 

im klinischen Alltag bei Spina bifida und 

Hydrozephalus 

die meisten erfüllen nicht die Voraussetzungen 

eines Syndroms 

sondern sind (seit der Antike und heute noch übliche) 

zusammengefasste Symptome 

einer Erkrankung ohne Bezug zu 

Ätiologie oder Pathogenese


Begriffe

Assoziation = Syntropie 

Statistische Häufung von Symptomen, 

ohne Bezug zu Ätiologie oder 

Pathogenese 

Beispiele 

Panik -Syndrom 

Spoiled Child-Syndrome 

Superior Cerebellar Arteria (SCA)- 

Syndrome

Genetik : 

etc 

Syndrom 

1. Ätiologisch definierter Symptomenkomplex 

Pathogenese oft unbekannt 

? 

Down-Syndrom (Chromosomale Abweichung) 

FBN1 Marfan-Syndrom (Genmutation 15q21) 

C2H5OH Fetales Alkohol-Syndrom (Toxische Noxe) 

Spranger Bielefeld 2011

Allgemeine Medizin : 

Syndrom 

2. Pathogenetisch definierter Symptomenkomplex 

Ätiologie heterogen oder unbekannt 

Endothel-Dysplasie Hypoplastisches Linksherz Syndrom 

Renaler Eiweissverlust Nephrotisches Syndrom 

Atemwegs-Obstruktion Schlafapnoe-Syndrom 

Verspannte Muskulatur Schulter-Arm-Syndrom 

etc 


Syndrome 

1. 2. 3. 

Ätiologisch Pathogenetisch Phänomenologisch 

kausal definiert deskriptiv 

Down Syndrom 

Rett Syndrom 

Marfan Syndrom 

Hunter Syndrom 

Fetales Alkohol Syndrom 

etc 

Hypoplastisches 

Linksherz Syndrom 

Asthma-Syndrom 

Nephrotisches Syndrom 

Schlafapnoe-Syndrom 

Schulter-Arm-Syndrom 

etc 

Burnout-Syndrom 

Entlastungssyndrom 

Fibromyalgie Syndrom 

Panik Syndrom 


Sonderform eines pathogenetisch definierten Syndroms 

Sequenz 

Aus einem Primärdefekt entstehende Sekundärdefekte 

Beispiel: 

Spina bifida 

und Folgezustände

Schlussfolgerung 

Der Begriff „Syndrom„ ist vieldeutig 

Vieldeutige Terminologie ist die Freundin 

undisziplinierten Denkens 

Undiszipliniertes Denken ist die Ursache 

inadäquater ärztlicher und 

wissenschaftlicher Tätigkeit 

Klare Terminologie - Klares Denken 



Syndrome 

Große Zahl von Syndromen 

bei dysraphischen Störungen

Syndrome mit Enzephalozelen 

Meckel-Syndrom (Dysplasia splanchnozystika Gruber) 

Syndrom amniotischer Abschnürungen (ADAM-Komplex) 

Apert-Syndrom 

Cantrell-Haller-Ravitch-Syndrom 

Kryptophthalmie-Syndrom (Fraser) 

Knobloch-Syndrom 

von-Voss-Syndrom 

Dyssegmentaler Minderwuchs 

Hemifaziale Mikrosomie (Goldenhar-Gorlin-Syndrom) 

Walker-Warburg-Syndrom

Syndrome mit Meningomyelozele 

Phaver syndrome 

Rogers - anophthalmia; neural tube defect 

Sacral agenesis-spina bifida 

Sacral defects (anterior) 

Schisis association 

Sirenomelia 

Situs Ambiguous-autosomal recessive 

Spear-Mickle-scalp defect; craniostenosis 

Tandon-clefting syndrome with irido-retinochoroidal colobomas 

Thoraco-abdominal enteric duplication-meningocele-dextrocardia 

Thrombocytopenia-Absent Radius (TAR) syndrome 

Velo-cardio-facial syndrome 

Waardenburg syndrome 

X-linked neural tube defects 

Quelle: Oxford Medical Database

Syndrome mit Spina bifida 1 

Anophthalmia-clefting-neural tube defects 

Caudal duplication syndrome 

Caudal regression 

CHILD - limb reduction; ichthyosis 

Cleft lip or palate-filiform fusion of eyelids 

Cranium bifidum with neural tube defects 

Currarino triad - Anal atresia; Sacral anomalies; Presacral mass (ASP) 

Czeizel - split hand; urinary anomalies; spina bifida/diaphragm defects 

DiGeorge syndrome 

Disorganisation-like syndrome 

Durkin-Stamm (1978) - sacral teratomas; lower limb abnormalities 

Edards Syndrom 

Femoral duplication 

Fetal cocaine 



Fetal thalidomide 

Fetal valproate syndrome Fetal vitamin A syndrome 

Fullana (1986) - caudal deficiency; asplenia 

Gillessen-Kaesbach - polycystic kidneys; microcephaly; brachymelia; CHD 

Goldberg (1986) - haemangiomas plus other anomalies 

Gollop (1980) - monodactylous ectrodactyly; split femur 

Ivemark - asplenia or polysplenia 

� Jarcho-Levin-Syndrom 

Kennerknecht (1993) - agonadism; multiple internal malformations 

Kousseff (1984) - sacral and conotruncal field defects 

Lehman (1977) - osteosclerosis; abnormalities of nervous system/meninges 

Limb/pelvis-hypoplasia/aplasia syndrome 

Lipomyelomeningocele - familial 



Maternal diabetes syndrome 

Maternal hyperthermia syndrome 

Mathias (1987) - X-linked laterality sequence 

Medeira (1994) - neural tube defects; cleft lip and palate; limb reduction 

Melanocytosis-neural tube defect 

Ochoa - odd facial expression; hydronephrosis 

Omphalocele-Exstrophy of bladder-Imperforate anus-Spinal defects 

(OEIS) 

Patel (1988) - renal agenesis; meningomyelocele; mullerian abnormalities 

Peters-Bankier - myelomeningocele hypothyroidism-sensorineural 

deafnessFetal 


Syndrome mit Hydrozephalus 

z.B. 

Hakim-Adams-Syndrom 

Hirnorganisches Psychosyndrom 

Dandy-Walker-Sequenz 

Walker-Warburg-Syndrom 

X-chromosomal gebundener Hydrozephalus (HSAS) 

Meckel-Gruber-Syndrom


Zusammenfassung: 

Es gibt (viele) unterscheidbare 

Erkrankungsformen („klinische Bilder“) 

dysraphischer Störungen mit Spina bifida 

und damit auch unterschiedliche Bezüge zu 

Genetik, Verlaufs- und Reha-Formen

G e b u r t e n r e g i s t e r 

DKFZ Heidelberg 

Umwelt-Epidemiologie 

Klinische Syndrome mit Dysraphien 

Annette Queißer-Wahrendorf und Awi Wiesel 

Geburtenregister Mainzer Modell 

Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin der Universitätsmedizin Mainz 

Johannes Gutenberg-Universität Mainz 

ASBH, 18.-19. November 2011, Fulda

Gliederung 

1. NRD als Bestandteil eines Syndroms 

2. NRD als möglicher m glicher Bestandteil eines Syndroms 

3. NRD durch exogene / teratogene Faktoren 

4. Mainzer Daten zu Dysraphien / 

NRD in Verbindung mit syndromalen Erkrankungen 

5. Schlussfolgerungen 


Hintergrund 

NRD sind häufig mit syndromalen Erkrankungen / 

chromosomalen Aberrationen vergesellschaftet bzw. 

sind Teil von Fehlbildungskombinationen 

Auf den folgenden Folien werden dafür die wichtigsten 

Krankheitsbilder als Beispiele aus der Literatur dargestellt! 


NRD als (fester) Bestandteil einer 

syndromalen Erkrankung 

„Spina bifida-Sequenz“ 

Walker-Warburg-Syndrom 

Occipitale Encephalozele, Zerebrale Fehlbildungen, 

Agyrie, retinale Dysplasie, Muskeldystrophie 

Meckel-Gruber-Syndrom 

Encephalozele, postaxiale Hexadaktylie, 

zystische Nierenveränderungen 


Occipitale 

Encephalocele 

Walker-Warburg 

Walker Warburg-Syndrom Syndrom 


NRD als möglicher glicher Bestandteil 

einer syndromalen Erkrankung I 

Chromosomale Aberrationen 

z.B. Trisomie 13, 18, 21, autosomale Aberrationen 

Vacterl-Assoziation 

Wirbelfehlbildungen, Analatresie, Herzfehler, Oesophagusatresie, 

Nierenanomalien, Skelett- und ZNS-Defekte 

Mittellinien Entwicklungsfeld-Komplex 

Kaudale Regression / Kaudale Dysplasie 


NRD als möglicher glicher Bestandteil 

einer syndromalen Erkrankung II 

Klippel-Feil-Syndrom 

Fehlbildungen der WS und des Skeletts. Beweglichkeitsund 

Haltungsmängel 

OEIS-Komplex 

Omphalocele, Analatresie, Spinale Defekte 

Joubert-Syndrom 

ZNS-Defekte, Augenfehlbildungen, Entwicklungsverzögerung, musk. 

Hypotonie 

Akrorenaler Komplex 

Fehlbildungen im Bereich der Extremitäten und Nieren 


OEIS-Komplex 

OEIS Komplex 

Intrauterines Ultraschallbild 

einer Omphalocele 


NRD als Folge teratogener / exogener Einflüsse Einfl sse 

Antiepileptika Embryo-Fetopahtie 

z.B. Valproatembryopathie 

Aminopterin-Embryopathie 

Folsäureantagonist 

Diabetische Embryopathie 

Amnionbandsequenz 

Deformation � 


Transversale 

Phokomelie 

Amnionbandsequenz 


NRD im Mainzer Modell 

1990-2009; 1990 2009; N=183; Prävalenz Pr valenz 24 /10.000 Kindern 

15% 

15% 

70% 

Spina bifida n=128 

Encephalocele n=28 

Anencephalus n=27 

20 (11%) davon in Verbindung mit 

Chromosomalen Aberrationen 

oder Syndromen 

14 (8%) davon in Verbindung 

mit weiteren Fehlbildungen 

(multiple Fehlbildungen) 

Prävalenz(ratio) = 

Anzahl der zum Untersuchungszeitpunkt Kranken / 

Prävalenz(ratio) = Anzahl der zum Untersuchungszeitpunkt Kranken 


Aufschlüsselung Aufschl sselung der NRD 

Mainzer Modell;1990 Modell; 1990-2009 2009 

Anzahl Chrom Syn MultF 

n %° % n %° % n %° % 

Spina Bifida 128 7 5 6 5 6 5 

Encephalocele 28 0 - 3 11 4 14 

Anencephalus* 27 2 7 3 11 3 11 

Gesamt 183 9 5 11 6 14 8 

*: keine Lebendgeborenen; ° bezogen auf die jeweilige Diagnose 

C: Chromosomale Aberrationen 

S: Syndrome 

M: Multiple Fehlbildungen 


29% 

NRD mit Kombinationen, n=34 (19%) 

71% 

Spina bifida n=5 

Encephalocele n=0 

Anencephalus n=2 

Mainzer Modell; 1990-2009 1990 2009 

Chromosomale Syndrome Multiple 

Abberationen Fehlbildungen 

n=9 n=12 n=13 

25% 

25% 

6 

3 

3 

50% 

23% 

31% 

6 

4 

3 

46% 


Kombinationen mit Spina bifida / Meningomyelocele 

Mainzer Modell; 1990 – 2009; n = 19 

Chromosomale - Trisomie 13, 18, 21 

Aberration - Autosomale Aberrationen 

Syndrome/ - Kaudale Regression 

Sequenzen - Vacterl-Assoziation 

- Joubert-Syndrom 

- Walker-Warburg-Syndrom 

Multiple - Gastroschisis 

Fehlbildungen - Analatresie, Hydronephrose 

- Analatresie, Omphalocele 

- Ichthyosis, LKG-Spalte, Nierenagenesie 


Spina bifida 

n = 128 

NRD und weitere Fehlbildungen 

davon mit weiteren 

Fehlbildungen 

19 (15%) 


32% 

32% 

36% 

Chromosomale Aberration n=7 

Syndrome n=6 

Multiple Fehlbildungen n=6 


Kombinationen mit Encephalocele 


Chromosomale - 

Aberration 

Syndrome/ - Goldenhar-Syndrom 

Sequenzen - Vacterl-Assoziation 

Multiple - Polydaktylie, LKG-Spalte 

Fehlbildungen - Nierenfehlbildungen, LKG- 

- Spalte, Polydaktylie 



Encephalocele 

n = 28 


Fehlbildungen 

7 (25%) 


57% 

43% 





Kombinationen mit Anencephalus 


Chromosomale - Autosomale Aberrationen 

Aberration 

Syndrome/ - Kaudale Regression 

Sequenzen - Mittelliniendefekte 

- Amnionband-Sequenz 

Multiple - Pygopagus, LKG-Spalte 

Fehlbildungen - Omphalocele, Herzfehler, 

Skelettfehlbildungen 

- Gastroschisis, Herzfehler 



Anencephalus 

n = 27 

(Ø Lebendgeborenen) 


Fehlbildungen 

8 (30%) 


38% 

25% 

37% 





Schlussfolgerungen I 

Jedes 5. Kind mit NRD hat eine zusätzliche Fehlbildung. 

Bei jedem 10. Kind mit NRD besteht eine syndromale 

Erkrankung oder eine chromosomale Aberration. 

Mit dysraphischen Defekten sind häufig Fehlbildungen 

aus dem mit Mittellinienbereich vergesellschaftet. 

Bei Kindern mit Meningomyelocele / Spina bifida treten 

chrom. Aberrationen, Syndrome und multiple 

Fehlbildungen etwa gleich häufig auf. 
































Schlussfolgerungen II 

Encephalocelen sind am häufigsten (25 %) Bestandteil von 

Fehlbildungskombinationen bei lebenden Kindern. 

Syndrome und multiple Fehlbildungen, 

keine chromosomalen Aberrationen ! 

Chromosomale Arberrationen werden am häufigsten bei 

Kindern mit Anencephalus diagnostiziert. 

Eine weiterführende Abklärung und genetische 

Beratung sollte stets bei allen Kindern mit einer 

dysraphischen Fehlbildung erfolgen. 
























Literatur: 

Spranger, J. (2011) Leben mit einem Syndrom, Vortrag; 

107 Tagung der DGKJ, Bielefeld 

Queisser-Luft A, Stolz G, Wiesel A, Schlaefer K, Spranger J (2002): 

Malformations in Newborns: Results based on 30,940 infants 

and fetuses (1990 – 1998) from the Mainz congenital birth 

defect monitoring system. 

Archives of Gynecology and Obstetrics 266(3); 163-167. 

Queisser-Luft A, Spranger J.. Fehlbildungen bei Neugeborenen. 

Dtsch Ärztebl 2006; Heft 38 (2006): 2464-2471 

Ermert A (2011): Lexikon Spina bifida und Hydrozephalus von A-Z 

Hrsg. ASBH-Stiftung


Antike: Syndrom = Symptomgruppe als 

prognostisch nutzbares Erscheinungsbild 

Aufklärung: Symptome sind Teil des 

eigenständigen Wesens „Krankheit“

Klinische Syndrome mit Dysraphien - ASbH

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