Klinische Syndrome mit Dysraphien - ASbH

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Klinische Syndrome mit Dysraphien - ASbH

Genetik und Dysraphie

Einführung

August Ermert

Klinische Syndrome mit Dysraphie

Annette Queisser-Wahrendorf

Awi Wiesel

Fetalpathologische Aspekte

Katharine Schoner (Marburg)

Genetische Aspekte bei Dysraphien

Manuela Koch (Marburg)


Genetik und Dysraphie

Anregungen zur Thematik:

- Dr. Michael, Berlin: „Spina bifida +“

- Patienten mit (Früh-)Aborten

auf der Suche nach genetischen Ursachen

- Wandel des Krankheitsbildes?


Genetische Aspekte

der Dysraphie

Tagung des Wissenschaftlichen Beirates

der Arbeitsgemeinschaft

Spina bifida und Hydrozephalus

Fulda, 18.11.2011


Genetik und Dysraphie

1. Klinische-Syndrome

2. Fetalpathologische Aspekte

3. Genetische Aspekte


Oft benutzte „Syndrome

im klinischen Alltag bei Spina bifida und

PeriodischesFiebersyndrom

obstruktives Schlaf-Apnoe-Sy.

Pickwick-Syndrom

Econmy-Class-Syndrom

Malabsorptions-Syndrom

Kompartment-Syndrom

Lendenwirbelsäulensyndrom

Liquorüberdrucksyndrom

Meningeales Syndrom

Dors. Mittelhirnsy.(Parinaud-S)

Hydrozephalus

Schulter-Arm-Syndrom

Obstipations-Prolaps-Syndrom

Gerstmann-Syndrom

Reizdarm-Syndrom

Schlitzventrikelsyndrom

Arnold-Chiari-Syndrom

Down-Syndrom

Split-notocord-syndrome

Tethered cord-Syndrom

Thoracic Insufficiency Syndrome


Oft benutzte „Syndrome

im klinischen Alltag bei Spina bifida und

Hydrozephalus

die meisten erfüllen nicht die Voraussetzungen

eines Syndroms

sondern sind (seit der Antike und heute noch übliche)

zusammengefasste Symptome

einer Erkrankung ohne Bezug zu

Ätiologie oder Pathogenese


Genetik und Dysraphie

Begriffe


Assoziation = Syntropie

Statistische Häufung von Symptomen,

ohne Bezug zu Ätiologie oder

Pathogenese

Beispiele

Panik -Syndrom

Spoiled Child-Syndrome

Superior Cerebellar Arteria (SCA)-

Syndrome


Genetik :

etc

Syndrom

1. Ätiologisch definierter Symptomenkomplex

Pathogenese oft unbekannt

?

Down-Syndrom (Chromosomale Abweichung)

FBN1 Marfan-Syndrom (Genmutation 15q21)

C2H5OH Fetales Alkohol-Syndrom (Toxische Noxe)

Spranger Bielefeld 2011


Allgemeine Medizin :

Syndrom

2. Pathogenetisch definierter Symptomenkomplex

Ätiologie heterogen oder unbekannt

Endothel-Dysplasie Hypoplastisches Linksherz Syndrom

Renaler Eiweissverlust Nephrotisches Syndrom

Atemwegs-Obstruktion Schlafapnoe-Syndrom

Verspannte Muskulatur Schulter-Arm-Syndrom

etc

Spranger Bielefeld 2011


Syndrome

1. 2. 3.

Ätiologisch Pathogenetisch Phänomenologisch

kausal definiert deskriptiv

Down Syndrom

Rett Syndrom

Marfan Syndrom

Hunter Syndrom

Fetales Alkohol Syndrom

etc

Hypoplastisches

Linksherz Syndrom

Asthma-Syndrom

Nephrotisches Syndrom

Schlafapnoe-Syndrom

Schulter-Arm-Syndrom

etc

Burnout-Syndrom

Entlastungssyndrom

Fibromyalgie Syndrom

Panik Syndrom

Spranger Bielefeld 2011


Sonderform eines pathogenetisch definierten Syndroms

Sequenz

Aus einem Primärdefekt entstehende Sekundärdefekte

Beispiel:

Spina bifida

und Folgezustände


Schlussfolgerung

Der Begriff „Syndrom„ ist vieldeutig

Vieldeutige Terminologie ist die Freundin

undisziplinierten Denkens

Undiszipliniertes Denken ist die Ursache

inadäquater ärztlicher und

wissenschaftlicher Tätigkeit

Klare Terminologie - Klares Denken

Spranger Bielefeld 2011


Genetik und Dysraphie

Syndrome

Große Zahl von Syndromen

bei dysraphischen Störungen


Syndrome mit Enzephalozelen

Meckel-Syndrom (Dysplasia splanchnozystika Gruber)

Syndrom amniotischer Abschnürungen (ADAM-Komplex)

Apert-Syndrom

Cantrell-Haller-Ravitch-Syndrom

Kryptophthalmie-Syndrom (Fraser)

Knobloch-Syndrom

von-Voss-Syndrom

Dyssegmentaler Minderwuchs

Hemifaziale Mikrosomie (Goldenhar-Gorlin-Syndrom)

Walker-Warburg-Syndrom


Syndrome mit Meningomyelozele

Phaver syndrome

Rogers - anophthalmia; neural tube defect

Sacral agenesis-spina bifida

Sacral defects (anterior)

Schisis association

Sirenomelia

Situs Ambiguous-autosomal recessive

Spear-Mickle-scalp defect; craniostenosis

Tandon-clefting syndrome with irido-retinochoroidal colobomas

Thoraco-abdominal enteric duplication-meningocele-dextrocardia

Thrombocytopenia-Absent Radius (TAR) syndrome

Velo-cardio-facial syndrome

Waardenburg syndrome

X-linked neural tube defects

Quelle: Oxford Medical Database


Syndrome mit Spina bifida 1

Anophthalmia-clefting-neural tube defects

Caudal duplication syndrome

Caudal regression

CHILD - limb reduction; ichthyosis

Cleft lip or palate-filiform fusion of eyelids

Cranium bifidum with neural tube defects

Currarino triad - Anal atresia; Sacral anomalies; Presacral mass (ASP)

Czeizel - split hand; urinary anomalies; spina bifida/diaphragm defects

DiGeorge syndrome

Disorganisation-like syndrome

Durkin-Stamm (1978) - sacral teratomas; lower limb abnormalities

Edards Syndrom

Femoral duplication

Fetal cocaine

Quelle: Oxford Medical Database


Syndrome mit Spina bifida 2

Fetal thalidomide

Fetal valproate syndrome Fetal vitamin A syndrome

Fullana (1986) - caudal deficiency; asplenia

Gillessen-Kaesbach - polycystic kidneys; microcephaly; brachymelia; CHD

Goldberg (1986) - haemangiomas plus other anomalies

Gollop (1980) - monodactylous ectrodactyly; split femur

Ivemark - asplenia or polysplenia

� Jarcho-Levin-Syndrom

Kennerknecht (1993) - agonadism; multiple internal malformations

Kousseff (1984) - sacral and conotruncal field defects

Lehman (1977) - osteosclerosis; abnormalities of nervous system/meninges

Limb/pelvis-hypoplasia/aplasia syndrome

Lipomyelomeningocele - familial

Quelle: Oxford Medical Database


Syndrome mit Spina bifida 3

Maternal diabetes syndrome

Maternal hyperthermia syndrome

Mathias (1987) - X-linked laterality sequence

Medeira (1994) - neural tube defects; cleft lip and palate; limb reduction

Melanocytosis-neural tube defect

Ochoa - odd facial expression; hydronephrosis

Omphalocele-Exstrophy of bladder-Imperforate anus-Spinal defects

(OEIS)

Patel (1988) - renal agenesis; meningomyelocele; mullerian abnormalities

Peters-Bankier - myelomeningocele hypothyroidism-sensorineural

deafnessFetal

Quelle: Oxford Medical Database


Syndrome mit Hydrozephalus

z.B.

Hakim-Adams-Syndrom

Hirnorganisches Psychosyndrom

Dandy-Walker-Sequenz

Walker-Warburg-Syndrom

X-chromosomal gebundener Hydrozephalus (HSAS)

Meckel-Gruber-Syndrom


Genetik und Dysraphie

Zusammenfassung:

Es gibt (viele) unterscheidbare

Erkrankungsformen („klinische Bilder“)

dysraphischer Störungen mit Spina bifida

und damit auch unterschiedliche Bezüge zu

Genetik, Verlaufs- und Reha-Formen


G e b u r t e n r e g i s t e r

DKFZ Heidelberg

Umwelt-Epidemiologie

Klinische Syndrome mit Dysraphien

Annette Queißer-Wahrendorf und Awi Wiesel

Geburtenregister Mainzer Modell

Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin der Universitätsmedizin Mainz

Johannes Gutenberg-Universität Mainz

ASBH, 18.-19. November 2011, Fulda


Gliederung

1. NRD als Bestandteil eines Syndroms

2. NRD als möglicher m glicher Bestandteil eines Syndroms

3. NRD durch exogene / teratogene Faktoren

4. Mainzer Daten zu Dysraphien /

NRD in Verbindung mit syndromalen Erkrankungen

5. Schlussfolgerungen

ASBH, 18.-19. November 2011, Fulda


Hintergrund

NRD sind häufig mit syndromalen Erkrankungen /

chromosomalen Aberrationen vergesellschaftet bzw.

sind Teil von Fehlbildungskombinationen

Auf den folgenden Folien werden dafür die wichtigsten

Krankheitsbilder als Beispiele aus der Literatur dargestellt!

ASBH, 18.-19. November 2011, Fulda


NRD als (fester) Bestandteil einer

syndromalen Erkrankung

„Spina bifida-Sequenz“

Walker-Warburg-Syndrom

Occipitale Encephalozele, Zerebrale Fehlbildungen,

Agyrie, retinale Dysplasie, Muskeldystrophie

Meckel-Gruber-Syndrom

Encephalozele, postaxiale Hexadaktylie,

zystische Nierenveränderungen

ASBH, 18.-19. November 2011, Fulda


Occipitale

Encephalocele

Walker-Warburg

Walker Warburg-Syndrom Syndrom

ASBH, 18.-19. November 2011, Fulda


NRD als möglicher glicher Bestandteil

einer syndromalen Erkrankung I

Chromosomale Aberrationen

z.B. Trisomie 13, 18, 21, autosomale Aberrationen

Vacterl-Assoziation

Wirbelfehlbildungen, Analatresie, Herzfehler, Oesophagusatresie,

Nierenanomalien, Skelett- und ZNS-Defekte

Mittellinien Entwicklungsfeld-Komplex

Kaudale Regression / Kaudale Dysplasie

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NRD als möglicher glicher Bestandteil

einer syndromalen Erkrankung II

Klippel-Feil-Syndrom

Fehlbildungen der WS und des Skeletts. Beweglichkeitsund

Haltungsmängel

OEIS-Komplex

Omphalocele, Analatresie, Spinale Defekte

Joubert-Syndrom

ZNS-Defekte, Augenfehlbildungen, Entwicklungsverzögerung, musk.

Hypotonie

Akrorenaler Komplex

Fehlbildungen im Bereich der Extremitäten und Nieren

ASBH, 18.-19. November 2011, Fulda


OEIS-Komplex

OEIS Komplex

Intrauterines Ultraschallbild

einer Omphalocele

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NRD als Folge teratogener / exogener Einflüsse Einfl sse

Antiepileptika Embryo-Fetopahtie

z.B. Valproatembryopathie

Aminopterin-Embryopathie

Folsäureantagonist

Diabetische Embryopathie

Amnionbandsequenz

Deformation �

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Transversale

Phokomelie

Amnionbandsequenz

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NRD im Mainzer Modell

1990-2009; 1990 2009; N=183; Prävalenz Pr valenz 24 /10.000 Kindern

15%

15%

70%

Spina bifida n=128

Encephalocele n=28

Anencephalus n=27

20 (11%) davon in Verbindung mit

Chromosomalen Aberrationen

oder Syndromen

14 (8%) davon in Verbindung

mit weiteren Fehlbildungen

(multiple Fehlbildungen)

Prävalenz(ratio) =

Anzahl der zum Untersuchungszeitpunkt Kranken /

Prävalenz(ratio) = Anzahl der zum Untersuchungszeitpunkt Kranken

ASBH, 18.-19. November 2011, Fulda


Aufschlüsselung Aufschl sselung der NRD

Mainzer Modell;1990 Modell; 1990-2009 2009

Anzahl Chrom Syn MultF

n %° % n %° % n %° %

Spina Bifida 128 7 5 6 5 6 5

Encephalocele 28 0 - 3 11 4 14

Anencephalus* 27 2 7 3 11 3 11

Gesamt 183 9 5 11 6 14 8

*: keine Lebendgeborenen; ° bezogen auf die jeweilige Diagnose

C: Chromosomale Aberrationen

S: Syndrome

M: Multiple Fehlbildungen

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29%

NRD mit Kombinationen, n=34 (19%)

71%

Spina bifida n=5

Encephalocele n=0

Anencephalus n=2

Mainzer Modell; 1990-2009 1990 2009

Chromosomale Syndrome Multiple

Abberationen Fehlbildungen

n=9 n=12 n=13

25%

25%

6

3

3

50%

23%

31%

6

4

3

46%

ASBH, 18.-19. November 2011, Fulda


Kombinationen mit Spina bifida / Meningomyelocele

Mainzer Modell; 1990 – 2009; n = 19

Chromosomale - Trisomie 13, 18, 21

Aberration - Autosomale Aberrationen

Syndrome/ - Kaudale Regression

Sequenzen - Vacterl-Assoziation

- Joubert-Syndrom

- Walker-Warburg-Syndrom

Multiple - Gastroschisis

Fehlbildungen - Analatresie, Hydronephrose

- Analatresie, Omphalocele

- Ichthyosis, LKG-Spalte, Nierenagenesie

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Spina bifida

n = 128

NRD und weitere Fehlbildungen

davon mit weiteren

Fehlbildungen

19 (15%)

Mainzer Modell; 1990-2009 1990 2009

32%

32%

36%

Chromosomale Aberration n=7

Syndrome n=6

Multiple Fehlbildungen n=6

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Kombinationen mit Encephalocele

Mainzer Modell; 1990 – 2009; n = 7

Chromosomale -

Aberration

Syndrome/ - Goldenhar-Syndrom

Sequenzen - Vacterl-Assoziation

Multiple - Polydaktylie, LKG-Spalte

Fehlbildungen - Nierenfehlbildungen, LKG-

- Spalte, Polydaktylie

ASBH, 18.-19. November 2011, Fulda


NRD und weitere Fehlbildungen

Encephalocele

n = 28

davon mit weiteren

Fehlbildungen

7 (25%)

Mainzer Modell; 1990-2009 1990 2009

57%

43%

Chromosomale Aberration n=0

Syndrome n=3

Multiple Fehlbildungen n=4

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Kombinationen mit Anencephalus

Mainzer Modell; 1990 – 2009; n = 8

Chromosomale - Autosomale Aberrationen

Aberration

Syndrome/ - Kaudale Regression

Sequenzen - Mittelliniendefekte

- Amnionband-Sequenz

Multiple - Pygopagus, LKG-Spalte

Fehlbildungen - Omphalocele, Herzfehler,

Skelettfehlbildungen

- Gastroschisis, Herzfehler

ASBH, 18.-19. November 2011, Fulda


NRD und weitere Fehlbildungen

Anencephalus

n = 27

(Ø Lebendgeborenen)

davon mit weiteren

Fehlbildungen

8 (30%)

Mainzer Modell; 1990-2009 1990 2009

38%

25%

37%

Chromosomale Aberration n=2

Syndrome n=3

Multiple Fehlbildungen n=3

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Schlussfolgerungen I

Jedes 5. Kind mit NRD hat eine zusätzliche Fehlbildung.

Bei jedem 10. Kind mit NRD besteht eine syndromale

Erkrankung oder eine chromosomale Aberration.

Mit dysraphischen Defekten sind häufig Fehlbildungen

aus dem mit Mittellinienbereich vergesellschaftet.

Bei Kindern mit Meningomyelocele / Spina bifida treten

chrom. Aberrationen, Syndrome und multiple

Fehlbildungen etwa gleich häufig auf.

ASBH, 18.-19. November 2011, Fulda


Schlussfolgerungen I

Jedes 5. Kind mit NRD hat eine zusätzliche Fehlbildung.

Bei jedem 10. Kind mit NRD besteht eine syndromale

Erkrankung oder eine chromosomale Aberration.

Mit dysraphischen Defekten sind häufig Fehlbildungen

aus dem mit Mittellinienbereich vergesellschaftet.

Bei Kindern mit Meningomyelocele / Spina bifida treten

chrom. Aberrationen, Syndrome und multiple

Fehlbildungen etwa gleich häufig auf.

ASBH, 18.-19. November 2011, Fulda


Schlussfolgerungen I

Jedes 5. Kind mit NRD hat eine zusätzliche Fehlbildung.

Bei jedem 10. Kind mit NRD besteht eine syndromale

Erkrankung oder eine chromosomale Aberration.

Mit dysraphischen Defekten sind häufig Fehlbildungen

aus dem mit Mittellinienbereich vergesellschaftet.

Bei Kindern mit Meningomyelocele / Spina bifida treten

chrom. Aberrationen, Syndrome und multiple

Fehlbildungen etwa gleich häufig auf.

ASBH, 18.-19. November 2011, Fulda


Schlussfolgerungen I

Jedes 5. Kind mit NRD hat eine zusätzliche Fehlbildung.

Bei jedem 10. Kind mit NRD besteht eine syndromale

Erkrankung oder eine chromosomale Aberration.

Mit dysraphischen Defekten sind häufig Fehlbildungen

aus dem mit Mittellinienbereich vergesellschaftet.

Bei Kindern mit Meningomyelocele / Spina bifida treten

chrom. Aberrationen, Syndrome und multiple

Fehlbildungen etwa gleich häufig auf.

ASBH, 18.-19. November 2011, Fulda


Schlussfolgerungen II

Encephalocelen sind am häufigsten (25 %) Bestandteil von

Fehlbildungskombinationen bei lebenden Kindern.

Syndrome und multiple Fehlbildungen,

keine chromosomalen Aberrationen !

Chromosomale Arberrationen werden am häufigsten bei

Kindern mit Anencephalus diagnostiziert.

Eine weiterführende Abklärung und genetische

Beratung sollte stets bei allen Kindern mit einer

dysraphischen Fehlbildung erfolgen.

ASBH, 18.-19. November 2011, Fulda


Schlussfolgerungen II

Encephalocelen sind am häufigsten (25 %) Bestandteil von

Fehlbildungskombinationen bei lebenden Kindern.

Syndrome und multiple Fehlbildungen,

keine chromosomalen Aberrationen !

Chromosomale Arberrationen werden am häufigsten bei

Kindern mit Anencephalus diagnostiziert.

Eine weiterführende Abklärung und genetische

Beratung sollte stets bei allen Kindern mit einer

dysraphischen Fehlbildung erfolgen.

ASBH, 18.-19. November 2011, Fulda


Schlussfolgerungen II

Encephalocelen sind am häufigsten (25 %) Bestandteil von

Fehlbildungskombinationen bei lebenden Kindern.

Syndrome und multiple Fehlbildungen,

keine chromosomalen Aberrationen !

Chromosomale Arberrationen werden am häufigsten bei

Kindern mit Anencephalus diagnostiziert.

Eine weiterführende Abklärung und genetische

Beratung sollte stets bei allen Kindern mit einer

dysraphischen Fehlbildung erfolgen.

ASBH, 18.-19. November 2011, Fulda


Literatur:

Spranger, J. (2011) Leben mit einem Syndrom, Vortrag;

107 Tagung der DGKJ, Bielefeld

Queisser-Luft A, Stolz G, Wiesel A, Schlaefer K, Spranger J (2002):

Malformations in Newborns: Results based on 30,940 infants

and fetuses (1990 – 1998) from the Mainz congenital birth

defect monitoring system.

Archives of Gynecology and Obstetrics 266(3); 163-167.

Queisser-Luft A, Spranger J.. Fehlbildungen bei Neugeborenen.

Dtsch Ärztebl 2006; Heft 38 (2006): 2464-2471

Ermert A (2011): Lexikon Spina bifida und Hydrozephalus von A-Z

Hrsg. ASBH-Stiftung


ASBH, 18.-19. November 2011, Fulda


Antike: Syndrom = Symptomgruppe als

prognostisch nutzbares Erscheinungsbild

Aufklärung: Symptome sind Teil des

eigenständigen Wesens „Krankheit“

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