Carolo-Wilhelmina - Technische Universität Braunschweig

10 Carolo-Wilhelmina
JÜRGEN MOSER
(Dr.); Jg. 1971; 1991-1996 Studium
der Chemie an der Universität Freiburg,
1996-1997 Diplomarbeit im
Fach Biochemie über die Struktur der
Phospholipase C; 1997-2000 Dissertation
über den Katalysemechanismus
der Glutamyl-tRNA-Reduktase;
seit 2000 Akademischer Rat in der
Arbeitsguppe von Prof. Jahn – Struktur-
und Funktionsuntersuchungen
an Enzymen der Hämbildung in Bakterien.
und viel Kreativität erfordert. Durch Beschuss
der Proteinkristalle mit gebündelten
Röntgenstrahlen werden schließlich Beugungsbilder
erzeugt, aus denen die atomare
Struktur der Proteinmoleküle im Kristall
über Umwege »berechnet« werden kann.
Die Glutamyl-tRNA-Reduktase aus dem
extrem thermophilen Archaeon Methanopyrus
kandleri wurde im Komplex mit
Glutamycin, einem synthetischen Substrat-
Analogon, kristallisiert und die Struktur bei
hoher Auflösung mittels Röntgenstrukturanalyse
aufklärt. Das ungewöhnlich V-förmige
Enzym besteht aus drei Domänen,
die über eine lange α-Helix miteinander
verbunden sind (Abb. 1). Das Enzym
wechselwirkt spezifisch mit dem Hemmstoff
Glutamycin über konservierte Aminosäuren
im aktiven Zentrum der zentralen
katalytischen Domäne (Abb. 3). Die Bindung
von Glutamycin an das Enzym erklärt
damit die chemischen Grundlagen der
Substraterkennung und Katalyse.
ABBILDUNG 3
Die Bindung des Inhibitors Glutamycin
im aktiven Zentrum des Enzyms
Glutamyl-tRNA-Reduktase.
NEUE HERBIZIDE UND
ANTIBIOTIKA, PREIS-
GÜNSTIGE VITAMINE
Die Chlorophyllbiosynthese ist bereits ein
erfolgreich genutzter Ansatz für die Entwicklung
von Herbiziden, die eine Oxidase
inhibieren. Allerdings besitzen Mensch und
Tier ein Enzym gleichen Typs für ihre Hämbiosynthese,
sodass längerfristig durchaus
Probleme auftreten können. Wie schon erwähnt,
besitzen aber Mensch und Tier
keine Glutamyl-tRNA-Reduktase. Ausgehend
von der Kenntnis der Bindung von
Glutamycin im aktiven Zentrum der
Glutamyl-tRNA-Reduktase auf atomarer
Ebene ist daher eine gezielte, systematische
chemische Weiterentwicklung dieses
Moleküls geplant. Es wurde bereits in
klinischen Studien gezeigt, dass die gezielte
Inhibition der Hämbiosynthese einiger
pathogener Bakterien, wie zum Beispiel
Salmonellen, zum Verlust ihres pathogenen
Potenzials führt. Allerdings gelingt es anderen
pathogenen Bakterien, einen induzierten
Hämmangel durch Hämaufnahme vom
Wirt auszugleichen. Prinzipiell ist aber eine
zur Herbizidentwicklung analoge Strategie
zur Antibotikaentwicklung denkbar. Sie
bedarf jedoch einer bakterienspezifischen
Modifikation.
Vitamin B 12 wird heute industriell mittels
Bakterien hergestellt. Der limitierende initale
Schritt der Biosynthese aller Tetrapyrrole,
einschließlich des Vitamin B 12 , ist die
Bildung von ALA. Dabei wird in vielen Bakterien
Glutamyl-tRNA-Reduktase durch
Bindung des Endprodukts Häm einem gezielten
proteolytischen Abbau zugeführt. So
wird bei hohem intrazellulären Hämgehalt
die Konzentration des ersten Enzyms des
gesamten Biosyntheseweges gesenkt und
damit der metabole Fluss in den Weg erniedrigt.
Durch Strukturstudien der Glutamyl-tRNA-Reduktase
mit gebundenem
Häm könnten gezielt hämresistente Enzyme
konstruiert werden, die so zur Erhöhung
der Vitamin-B 12 -Produktion in Bakterien
beitragen. In Zusammenarbeit mit der
BASF AG sollen dann die auf diese Weise
verbesserten bakteriellen Vitamin-B 12 -Produzenten
bis zur Produktreife entwickelt
werden.
Carolo-Wilhelmina 2/2002