Kozulovic2005_Dissertation.pdf - Uni Greifswald - Ernst-Moritz-Arndt ...

1. Einleitung 14
sind (Fromm et al. 2000). Es ist unklar, auf welche Weise Substrate von den ABC-
Transportern erkannt werden. Elektronenmikroskopisch lässt sich im P-gp eine zentrale
Pore, die vom inneren Ende her geschlossen ist darstellen. Es ist nicht bekannt ob
Medikamente durch diese Pore hindurchpassieren oder ob sie durch einen Spalt in der
Innenmembran in den Proteinring gelangen. Experimente an Ratten zeigen, dass nicht
allein die Lipophilie für Substrat- und P-gp-Interaktionen wichtig ist, sondern auch die
Wechselwirkung spezifischer Verbindungen mit ihrer Affinität an Regelstellen (Chishty
et al. 2001).
1.2.4. MDR-Genprodukte
Es gibt unter anderem drei multidrug Transporterproteine, die den MDR Phänotyp
bestimmen. Dazu zählen das P-gp, auch als MDR1 oder ABCB1 bekannt, das multidrug
resistance-associated Protein 1 (MRP1/ABCC1) und das breast cancer resistance
Protein (BCRP/ABCG2). Andere Mitglieder dieser Familie, wie MDR3/ABCB4,
MRP2/ABCC2, MRP3/ABCC3 und MRP5/ABCC5, sind ebenfalls an der
Pharmakoresistenz beteiligt. Diese Transporter sind unter anderem für die spezifischen
Bindungen anderer Substanzen und für ihren Transport verantwortlich.
MRP1 leistet als Protektor in verschiedenen Geweben einen signifikanten Beitrag.
(Lorico et al. 1997; Wijnholds et al. 1997).
Die vielfältigen Substrate der ABC-Transporter reichen von Salzen über anionische
Verbindungen, bis zu den Peptiden. Die meisten Transporter sind in der Lage eine
Vielzahl von Substraten, die ähnliche Eigenschaften haben, zu transportieren. Das P-gp
transportiert hauptsächlich Steroide aber auch phenytoinähnliche Antiepileptika (Tishler
et al. 1995), während vom MRP1 Konjugate organischer Anionen befördert werden.
Zytostatika wie Doxorubicin oder Vincristin werden vom P-gp und vom MRP1
transportiert. Die funktionelle Analyse genetischer Polymorphismen der ABC-
Transporter könnte dazu beitragen individuelle Differenzen bei fehlender
Ansprechbarkeit der Patienten auf verschiedene Medikamente und demzufolge
individuelle Therapieansätze zu erforschen (Yoshikawa 2004). Die Substratspezifität
des MRP2 ist der des MRP1 sehr ähnlich (Jedlischky et al. 1997; Keppler et al. 1998).
MRP4 und MRP5 spielen in der antiviralen Therapie eine Rolle (Wijnholds et al. 2000).
Es wurde eine Überproduktion des MRP6 in Tumorzellen gefunden (Belinsky et al.
2001). Über MRP7, -8 und –9 ist nicht sehr viel bekannt. BCRP transportiert
antikarzinogene Faktoren wie Mitoxantron (Scheffer u. Scheper 2002). Tabelle 1 im