Kozulovic2005_Dissertation.pdf - Uni Greifswald - Ernst-Moritz-Arndt ...

1. Einleitung 16
1.2.6. Pharmakoresistenz dargestellt am Tiermodell
Mögliche Ursachen für eine fehlende Antwort auf die Therapie könnten in Tiermodellen
gefunden werden. Es wurden Versuche an Ratten durchgeführt. Diese Tiere wurden,
über in verschiedenen Hirnregionen implantierte Elektroden, fortwährend stimuliert. Sie
entwickelten anfangs fokale und dann sekundär generalisierte Anfälle. Die Tiere, bei
denen im Gegensatz dazu Anfälle mit maximalem Elektroschock ausgelöst wurden,
zeigten gegenüber Antiepileptika eine höhere Empfindlichkeit. Von allen getesteten
Medikamenten, zeigte das Levetiracetam keinen Effektivitätsverlust (Löscher et al.
2000a). Dagegen reagierten nur 16% der 200 getesteten Ratten auf eine
Phenytointherapie (Löscher et al. 1997). Die Ursache liegt wahrscheinlich in der
genetischen Verschlüsselung. Gu et al. (2004) identifizierten viele Gene mit einer
potentiell wichtigen Rolle in der Epilepsiegenetik. Sie beleuchteten an Tiermodellen
einzelne wichtige Streitfragen in der Gen-Chip-Technologie bei ZNS-
Funktionsstörungen. Untersuchungen an Gewebsproben mittels mRNA Preparation
zeigten hier eine verstärkte Expression von NPY (neuropeptid Y), TRH (thyrotropin-
releasing hormone) und GFAP (glial fibrillary acidic protein) bei stimulierten Ratten,
und eine partielle Normalisierung dieser Expression nach Levetiracetam-Therapie.
Potschka et al. (2004) konnten keine erhöhte extrazelluläre Konzentration von
Levetiracetam bei Substitution von Verapamil (P-gp-Inhibitor) oder Probenecid (MRP-
Inhibitor) im cerebralen Kortex der Ratten erreichen. Dies spricht dafür, dass das
Levetiracetam kein Substrat des P-gp oder des MRP ist.
Jeub et al (2001) zeigten, dass eine Verbindung zwischen Pharmakoresistenz und einer
herabgesetzten pharmakologischen Sensitivität im Na + oder Ca 2+ -Fluss bestehen muss.
Tischler et al. (1995) fanden, dass die intrazelluläre Phenytoinkonzentration in MDR1-
positiven Zellen viermal niedriger ist, als in MDR1-negativen Zellen. Potschka et al.
(2000) konnten mit Hilfe des P-gp-Inhibitors PSC 833 die extrazelluläre
Phenytoinkonzentration signifikant erhöhen.
1.2.7. Efflux-Transporter in der Epilepsie
Es wird angenommen, dass die BHS während eines epileptischen Anfalls im
epileptogenen Fokus für bestimmte Efflux-Transpoter, wie z. B. das P-gp,
vorübergehend durchgängig ist (Abbott et al. 2002).
Die Anwesenheit und Überexpression des P-gp sowie des MRP1 bei Epilepsiekranken
konnte im Endothel und in Astrozyten immunohistochemisch nachgewiesen werden