Kozulovic2005_Dissertation.pdf - Uni Greifswald - Ernst-Moritz-Arndt ...

Aus der Abteilung für Neuropathologie
(Leiter: Univ.-Prof. Dr. med. R. Warzok)
des Instituts für Pathologie
(Direktor: Prof. Dr. med. G. Lorenz)
der medizinischen Fakultät der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
„Untersuchungen zur Expression von P-Glykoprotein an Hirngewebsproben
bei Patienten mit pharmakoresistenter Epilepsie“
Inaugural – Dissertation
zur
Erlangung des Akademischen
Grades
Doktor der Medizin
(Dr. med.)
der
Medizinischen Fakultät
der
Ernst-Moritz-Arndt-Universität
Greifswald
2005
Vorgelegt von:
Klaudija Kozulovic
geb. am: 29.11.1977
in: Maglaj (Bosnien-Herzegowina)

Dekan: Prof. Dr. rer. nat. Heyo K. Kroemer
1. Gutachter: Prof. Dr. S. Krantz
2. Gutachter: Prof. Dr. med. R. Warzok
3. Gutachter: Prof. Dr. W. Siegmund
Ort, Raum: Greifswald, Loefflerstr. 23e, Hörsaal des Institutes für Pathologie
Tag der Disputation: 06. Juli 2005

Danksagung
Diese Arbeit entstand während meines Studiums an der Ernst-Moritz-Arndt-Universität
in Greifswald und meiner Tätigkeit als Assistenzärztin im St.-Katharinen-Hospital in
Frechen bei Köln, in der Abteilung für Allgemein- und Visceralchirurgie bei Dr. A.
Uerlings.
Herrn Prof. Warzok möchte ich als Leiter der Abteilung für Neuropathologie in
Greifswald für die Arbeitsbedingungen danken, unter denen die vorliegende Arbeit
entstehen konnte. Zugleich möchte ich mich für seine Geduld bedanken, da die
Fertigstellung dieser Arbeit nun doch etwas länger gedauert hatte, als ursprünglich
geplant. Er hatte mich fortwährend unterstützt und mir bei verschiedenen
Problemstellungen zur Seite gestanden.
Mein besonderer Dank gilt auch Frau Dr. Vogelgesang; für ihre grossartige menschliche
und fachliche Unterstützung während der gesamten Zeit. Sie hatte immer Verständnis
für die vielen Fragen und auch Geduld, sie zu beantworten.
Weiterhin möchte ich den vielen Mitarbeitern und Mitarbeiterinnen des Instituts
danken, die zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen haben.
Ich danke meinen einzigartigen Eltern, die mich während des Studiums nicht nur
finanziell unterstützt haben, sondern immer zu mir standen und bedingungslos für mich
da waren.
Mein Bruder Dragan verdient einen ganz besonderen Dank, da er mir nicht nur bei der
Erstellung (für mich) manch kompliziert gewordenen Tabellen und Darstellungen
geholfen hat, sondern auch menschlich Rückhalt geboten hatte. Er unterstützte und
inspirierte mich während der Entstehung dieser Arbeit.

Abkürzungsverzeichnis IV
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS
Abb. Abbildung
ABC ATP-binding-cassette
AED Antiepileptic drugs
AS Ammonshornsklerose
ATP Adenosintriphosphat
AV Arterio-venös
AVM Arterio-venöse Malformation
BCRP Breast Cancer Resistance Protein
BHS Blut-Hirn-Schranke
CT Computertomographie
CYP Cytochrome P450
DNT Dysembryoplastischer neuroepithelialer Tumor
EEG Elektroenzephalographie
EZR Extrazellulärraum
FCD Fokale kortikale Dysplasie
FLAIR Fluid attenuated inversion recovery
GABA Gamma-Aminobuttersäure
GFAP Glial Fibrillary Acidic Protein
GLUT Glukosetransporter
HAES Hydroxyäthylstärke
IKA Internationale Klassifikation der Anfälle
IKES Internationale Klassifikation der Epilepsien und epileptischen
Syndrome
IR-Sequenzen Inversion-recovery-Sequenzen
KCl Kaliumchlorid
MDR Multidrug resistance
MEG Magnetenzephalographie
MRP Multidrug Resistance associated Protein
MRT Magnetresonanztomographie
MVP Major Vault Protein
NPY Neuropeptide Y

Abkürzungsverzeichnis V
PET Positronenemissionstomographie
P-gp Permeability glycoprotein
S. Seite . . .
SNP Single Nucleotid-Polymorphismen
SPECT Single-Photon-Emissions-CT
Tab. Tabelle
TMD Transmembranale Domäne
TRH Thyrotropin-Releasing Hormone
z. B. Zum Beispiel
ZNS Zentralnervensystem

Inhaltsverzeichnis
INHALTSVERZEICHNIS
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS IV
INHALTSVERZEICHNIS VI
1. EINLEITUNG 1
1.1. Epilepsie 1
1.1.1. Pathogenese der Epilepsien 1
1.1.2. Klinik und Klassifikationen 2
1.1.3. Formen der Epilepsie 2
1.1.4. Diagnostistische Verfahren 3
1.1.4.1. Konventionelle (nicht invasive) Methoden der Epilepsiediagnostik 3
1.1.4.2. Prächirurgische Epilepsiediagnostik 4
1.1.5. Therapie der Epilepsien 5
1.1.5.1. Konservative Therapie 5
1.1.5.2. Chirurgische Therapie 5
1.1.6. Morphologie der Krampfkrankheit 6
1.1.7. Kortikale Dysgenesien (Malformationen) 7
1.1.7.1. Klassifizierung kortikaler Dysgenesien 7
1.1.7.1.1. „Tumor like lessions“ 9
1.2. P-Glykoprotein (P-gp) und die Pharmakoresistenz 10
1.2.1. Bedeutung des P-Glycoproteins (P-gp) 11
1.2.2. ABC-Transporter-Superfamilie 12
1.2.3. P-gp und die Blut-Hirn-Schranke (BHS) 13
1.2.4. MDR-Genprodukte 14
1.2.5. Transportblocker 15
1.2.6. Pharmakoresistenz dargestellt am Tiermodell 16
1.2.7. Efflux-Transporter in der Epilepsie 16
VI

Inhaltsverzeichnis
2. ZIELSTELLUNG 18
3. MATERIAL UND METHODEN 19
3.1. Patienten und Datenerfassung 19
3.2. Materialgewinnung 19
3.3. Morphologische Untersuchung 19
3.3.1. Immunhistochemie 21
3.3.2. Darstellung des P-Glycoproteins (P-gp) 23
3.4. Quantifizierung angeschnittener Regionen 24
3.5. Statistische Auswertung 25
4. ERGEBNISSE 26
4.1. Auswertung klinischer Daten 26
4.1.1. Epileptische Anfälle 26
4.1.2. Beschreibung allgemeiner Daten der Patienten 31
4.1.3. Beschreibung durchgeführter Medikation 32
4.1.4. Chirurgische Ergebnisse 33
4.2. Hirnregionen 34
4.3. Histopathologische Auswertung 35
4.4. Die P-gp-Expression 36
VII

Inhaltsverzeichnis
5. DISKUSSION 39
5.1. Auswertung klinischer Daten 41
5.2. Auswertung chirurgischer Ergebnisse 42
5.3. Auswertung histopathologischer Ergebnisse 43
5.4. Pharmakoresistenz in der Epilepsie bei Menschen 44
5.4.1. Bedeutung von Efflux-Transportern 45
5.4.2. P-gp und die Pharmakoresistenz 45
5.4.3. Das P-gp in Abhängigkeit vom Alter 49
5.4.4. Der Einfluss verschiedener Substanzen auf das P-gp 49
5.5. Schlussfolgerung 50
6. ZUSAMMENFASSUNG 52
7. LITERATURVERZEICHNIS 55
ANHANG A – Tabellen 73
LEBENSLAUF 87
EIDESSTATTLICHE ERKLÄRUNG 89
VIII

1. Einleitung 1
1. EINLEITUNG
Die Epilepsie ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen und stellt sowohl für
die Patienten als auch für die Gesellschaft eine schwere Belastung dar. Diese
Erkrankungen sind chronische Funktionsstörungen des Gehirns. Der Krankheitsherd
(Fokus) befindet sich demzufolge im Gehirn. In vielen Fällen können die Patienten
erfolgreich behandelt werden, indem durch die Einnahme von Medikamenten eine
bestimmte Antiepileptika-Konzentration im Gehirn gebildet wird, die die Entstehung
eines Anfalles verhindert. Ein Teil der Patienten jedoch spricht auf diese Medikamente
nicht an, die Substanzen können die Blut-Hirn-Schranke nur unzureichend passieren,
und in der Folge ist die Konzentration von Antiepileptika im Gehirn zu gering. Eine
andere mögliche Ursache für eine zu geringe Antiepileptika-Konzentration im Gehirn
ist eine gesteigerte P-Glykoprotein-Medikamenten-Efflux-Pumpe, die die Antiepileptika
aus dem Gehirn hinausbefördert (Habersack 1998).
1.1. Epilepsie
Wenn es einem genügend starken physikalischen oder pharmakologischen Reiz
ausgesetzt wird, ist grundsätzlich jedes Gehirn krampffähig. In manchen Fällen kann
eine morphologische Anomalie erfasst werden, z. B. Entwicklungsstörungen des
Gehirns, eine perinatal oder später erworbene Narbe, Durchblutungsstörung oder ein
Tumor. In anderen Fällen liegt eine metabolische Störung vor, wie z. B. Hypoglykämie
oder toxische Substanzen (Mumenthaler u. Mattle 2002). Epileptische Anfälle sind
vorübergehende Verhaltensänderungen aufgrund paroxysmaler exzessiver neuronaler
Entladungen des Gehirns (Schmidt 1992).
1.1.1. Pathogenese der Epilepsien
Es sind zwei Mechanismen für die Pathophysiologie der epileptischen Aktivität
entscheidend. Dazu gehören die pathologische Erregung in Gruppen von Nervenzellen
und die fehlende Erregungsbegrenzung, die eine Ausbreitung der pathologischen
Entladungen ermöglicht (Poeck u. Hacke 1998).
Für einige Epilepsien ist eine Verminderung der durch Gamma-Aminobuttersäure
(GABA) vermittelten Hemmung der neuronalen Aktivität nachgewiesen (Poeck u.
Hacke 1998). Neurone, die normalerweise asynchron tätig sind, erfahren bei der

1. Einleitung 2
Ausbreitung der epileptischen Entladungen eine abnorme Synchronisation der Aktivität.
Das ist ein wichtiges Charakteristikum der epileptischen Aktivität im EEG.
1.1.2. Klinik und Klassifikationen
Während im Erwachsenenalter die grossen, tonisch-klonischen, generalisierten
Krampfanfälle und die komplexen Partialanfälle überwiegen, treten im Kindesalter so
genannte kleine Anfälle unterschiedlicher Phänomenologie auf. Für die Epilepsien gibt
es zwei Klassifikationssysteme. Die Internationale Klassifikation der Anfälle (IKA)
gliedert diese in einfache und komplexe Anfälle, in partielle Anfälle mit Übergang in
generalisierte, in (primär) generalisierte sowie in unklassifizierbare Anfälle. Die
Internationale Klassifikation der Epilepsien und epileptischen Syndrome (IKES)
unterteilt die Epilepsien lokalisations- und syndrombezogen in idiopathische,
symptomatische und kryptogene Formen. Bei symptomatischen Epilepsien ist eine
Krankheit oder Schädigung des Gehirns als Ursache bekannt. Die idiopathische Form
ist nicht durch andere Krankheiten bedingt, sondern findet ihre Ursache in
chromosomaler Anomalie. Bei kryptogenen Epilepsien wurde keine erklärende
Grundkrankheit gefunden. Hier wird eine symptomatische Genese vermutet (Peiffer
1995).
1.1.3. Formen der Epilepsie
Die Einteilung der Epilepsien orientiert sich am Entstehungsmodus des Anfalles. Die
Anfälle werden aufgeteilt in partielle (fokale) und in generalisierte Anfälle. Partielle
Anfälle haben immer einen fokalen kortikalen Ursprung, sie treten ohne (einfach
partiell) oder mit (komplex partiell) Bewusstseinsstörung und Amnesie auf. Partielle
Anfälle können sekundär generalisieren (Berlit 1999). Die Symptomatologie gibt einen
Hinweis auf den Entstehungsort. Generalisierte Anfälle haben einen subkortikalen
Ursprung und können konvulsiv oder nicht-konvulsiv sein. Zu dieser Epilepsieform
gehören Absencen, myoklonische Anfälle, wie das Impulsiv-petit-mal und das Grand
mal. Während es sich beim einzelnen epileptischen Anfall um ein selbstlimitiertes
Geschehen handelt, kann der Status epilepticus lebensgefährlich sein. Hierbei handelt es
sich um ein serielles oder ununterbrochenes Auftreten epileptischer Anfälle, ohne
zwischenzeitliche Unterbrechung epileptischer Aktivität (Delank u. Gehlen 2004).

1. Einleitung 3
1.1.4. Diagnostische Verfahren
Die Diagnose eines epileptischen Anfalls oder einer Epilepsie erfolgt klinisch und
beruht auf einer detaillierten Anfallsanamnese der Ereignisse, während und nach dem
Anfall durch den Patienten und Anfallsbeobachter sowie auf den klinischen,
elektroenzephalographischen und bildgebenden Befunden.
1.1.4.1. Konventionelle (nicht invasive) Methoden der Epilepsiediagnostik
Jeder Patient wird nach dem ersten Anfall mit einem Elektroenzephalogramm (EEG)
untersucht, wobei ein normales oder nur unspezifisch verändertes EEG eine Epilepsie
keineswegs ausschliesst. Wenn beim klinischen Verdacht auf eine Epilepsie das EEG
im Intervall unauffällig ist, werden Provokationsmassnahmen angewandt (Masuhr u.
Neumann 1996). Besonders aussagekräftig ist die Ableitung im Schlaf nach
vorausgegangenem Schlafentzug.
Das Ganzkopf-Magnetenzephalogramm (MEG) kann interiktale epileptische
Hirnaktivität räumlich umfassend ableiten. Durch Quellenberechnung werden
Hirnregionen, in denen epileptische Aktivität entsteht, lokalisiert und die Region mit der
frühesten Spike-Aktivität bestimmt. Die Verrechnung der MEG-Dipollokalisation mit
dem MRT projiziert den Ort der funktionellen Störung in die morphologische
Darstellung des Gehirns und ermöglicht so eine bessere nichtinvasive Diagnostik zur
genaueren Planung von notwendigen Tiefenableitungen und operativen Eingriffen
(Mumenthaler u. Mattle 2002).
Die Magneresonanztomographie (MRT, Kernspintomographie) erfasst aufgrund hoher
Spezifität und Sensitivität kleine Veränderungen der Hirnrinde, welche fokale
Epilepsien verursachen. Hierzu gehören kleine Missbildungstumoren, kortikale
Dysgenesien, kavernöse Hämangiome und die Atrophie des medialen Temporallappens
(Schmidt u. Elger 1999). In der Akutsituation ist zunächst ein Computertomogramm
(CT) angezeigt. Sollte dies nicht ausreichen, wird ein MRT angeordnet.
Mit der Positronenemissionstomographie (PET) und der Single-Photon-Emissions-CT
(SPECT) können bei Patienten mit Temporallappenepilepsie interiktal Regionen mit
zerebralem Hypometabolismus nachgewiesen werden, selbst wenn CT und MRT
unauffällig sind. Während fokaler Anfälle steigt die metabolische Aktivität in dieser
Zone deutlich an. Runge et al. (1997) haben in ihrer Studie die beste Treffsicherheit zum

1. Einleitung 4
Nachweis eines Focus bei der Temporallappenepilepsie in der Übereinstimmung der
iktalen (zerebrale Hyperperfusion) mit der interiktalen Region gefunden.
1.1.4.2. Prächirurgische Epilepsiediagnostik
Ziel der prächirurgischen Epilepsiediagnostik ist die Identifizierung der epileptogenen
Zone im Zentralnervensystem (ZNS) von Epilepsiepatienten, die pharmakoresistent sind
und die einem epilepsiechirurgischen Eingriff zugeführt werden können. Schwerpunkt
ist die Erfassung interiktualer und iktualer EEG-Veränderungen mittels nicht-invasiver
und invasiver Ableitverfahren unter gleichzeitiger Aufzeichnung von
Verhaltensstörungen mittels Video. Invasive Verfahren (intrakranielle Elektroden)
werden erst dann eingesetzt, wenn mittels nicht-invasiver Untersuchungsverfahren eine
Hypothese über den möglichen Ort der epileptogenen Zone im ZNS ermittelt wurde.
Semiinvasive Ableitungen mit Nasopharyngeal-, Sphenoidal- und Foramen-ovale-
Elektroden erfassen die Aktivität mediobasaler limbischer Strukturen. Es können
Mehrfachelektroden stereotaktisch in der Tiefe des Gehirns plaziert werden, oder es
werden während der Operation Elektrodengitter mit multiplen Elektroden auf dem
Kortex plaziert (Poeck u. Hacke 1998). Präoperative Epilepsiediagnostik wird bei
folgenden Patienten durchgeführt:
1. Patienten mit tumorverdächtigen Läsionen, deren führendes Symptom epileptische
Anfälle sind,
2. Patienten mit primär nicht resektionsbedürftigen Läsionen, deren Epilepsie jedoch
pharmakoresistent ist,
3. Patienten ohne nachweisbare morphologische Veränderung im ZNS, deren Epilepsie
pharmakoresistent ist,
4. Patienten mit speziellen Epilepsieformen oder interiktualer Aktivität hoher Dichte,
bei denen davon ausgegangen werden muss, dass die Einschränkung der Hirnfunktion
in engem Zusammenhang mit der pathologischen Entladung im ZNS steht.

1. Einleitung 5
1.1.5. Therapie der Epilepsien
1.1.5.1. Konservative Therapie
Epilepsie wird nicht in jedem Fall medikamentös behandelt, denn nur in einem von acht
Fällen folgen nach einem epileptischen Anfall weitere Anfälle. Der häufigste Fehler in
der Behandlung der Epilepsie ist eine zu niedrige Dosierung. Deshalb sollte sie bei einer
gerechtfertigten medikamentösen Behandlung ausreichend hoch sein. Dies kann
gegebenenfalls auch durch Kombination mehrerer Medikamente erreicht werden (Poeck
u. Hacke 1998). Bei den symptomatischen Anfallsleiden sollte zunächst die kausale
Therapie versucht werden. Zu den klassischen Antiepileptika gehören Carbamazepin,
Valproinsäure, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Lamotrigin, Ethosuximid und
Benzodiazepine (Delank u. Gehlen 2004). Zu den neueren Medikamenten zählen
Vigabatrin, Levetiracetam, Tiagabin, Topiramat und Felbamat (Besser 2001). Insgesamt
bleibt bei 10% der Patienten die medikamentöse Einstellung unbefriedigend. Die
häufigste Ursache der Therapieresistenz ist ein zu niedriger Serumspiegel. Die Ursache
der Pharmakoresistenz bei suffizienten Serumspiegeln ist nach wie vor ungeklärt.
1.1.5.2. Chirurgische Therapie
Epilepsiechirurgie ist definiert als die Entfernung einer anfallsverursachenden
Hirnstruktur, der sogenannten epileptogenen Zone oder dem epileptogenen Areal, mit
dem Ziel der Anfallskontrolle. Eine Operation kommt nur bei etwa einem Drittel aller
Patienten mit refraktärer Epilepsie in Frage (Schmidt u. Elger 1999). Voraussetzungen
für einen epilepsiechirurgischen Eingriff ist die sichere Diagnose einer Epilepsie, eine
echte Therapieresistenz nach Behandlung mit Medikamenten der ersten Wahl in
Monotherapie und Kombination, eine inakzeptabel hohe Anfallsfrequenz, ein
eingrenzbarer Epilepsiefokus und eine zu erwartende Verbesserung der Lebensqualität
nach dem chirurgischen Eingriff. Die Patienten sollten vorher mindestens 3–5 Jahre
erfolglos mit mindestens zwei Medikamenten der ersten Wahl in Monotherapie
behandelt worden sein. Dies gilt nur, wenn es sich um eine mediale
Temporallappenepilepsie mit Ammonshornsklerose oder einem umschriebenen MRT–
Befund handelt (Schmidt u. Elger 1999).

1. Einleitung 6
1.1.6. Morphologie der Krampfkrankheit
Bouchet und Cazauvielh hatten bereits im Jahre 1825 den Nachweis morphologischer
Anomalien insbesondere in der Ammonshornformation Anfallskranker geführt (Peiffer
1995). In den folgenden 150 Jahren dauerte die Kontroverse an, ob es sich bei solchen
Veränderungen um die Ursache der Epilepsie oder um Krampffolgen handele. Laut
Peiffer (1995) kann heute als gesichert gelten, dass Krampfanfälle hoher Frequenz
(Status epilepticus) aber auch komplexe Partialanfälle mit Schläfenlappenanfällen bei
langer Krankheitsdauer zu lichtmikroskopisch nachweisbaren Gewebsschäden vor allem
in der Ammonshornformation führen können. Es zeigt sich das Bild einer
Ammonshornsklerose (AS), bei der das Ammonshorn deutlich tastbar verhärtet und
weisslich verfärbt ist. Untersuchungen haben gezeigt, dass diese
Nervenzellschädigungen nicht als rein hypoxisch bzw. ischämisch gedeutet werden
können (Fröscher et al. 1990). In Abb. 1 ist ein Ammonshorn mit bilaminärer Fascia
dentata zu sehen. Abb. 2 zeigt ein typisches Beispiel einer Ammonshornsklerose.
Abb. 1: Amonshorn mit bilaminärer Fascia dentata

1. Einleitung 7
Abb. 2: Ammonshornsklerose
1.1.7. Kortikale Dysgenesien (Malformationen)
Es wird unter kortikalen Dysgenesien eine Gruppe von kortikalen Texturstörungen
subsumiert, welche im Hinblick auf Pathogenese, klinische Manifestation, Pathologie
und radiologischen Aspekt heterogen sind (Gressens 1998; Guerrini et al. 1999; Walsh
1999). Klinisch treten in Abhängigkeit vom qualitativen und quantitativen Ausmass der
kortikalen Dysgenesie sehr unterschiedliche Symptome auf. Neben psychomotorischer
Retardierung, schweren motorischen Defiziten oder neuropsychologischen
Auffälligkeiten können die kortikalen Dysgenesien einer medikamentös schwer
behandelbaren Epilepsie zugrunde liegen (Galaburda 1993; Andermann 1997; Gressens
1998; Eriksson et al. 1999).
1.1.7.1. Klassifizierung kortikaler Dysgenesien
Die von einem Expertengremium vorgeschlagene Einteilung kortikaler Malformationen
basiert auf den Kenntnissen der Embryonalentwicklung und der Genetik und
berücksichtigt radiologische Aspekte unter Zuhilfenahme von pathologischen bzw.
histologischen Befunden (Barkovich et al. 1996). Abb. 3 zeigt die säulenförmige
Anordnung der Neurone bei kortikaler Dysplasie mit einer Störung der
Rindenarchitektur mit Neuronenschrumpfungen, den so genannten „dark neurons“.

1. Einleitung 8
InAbb. 4 ist die typische abnorme Anordnung der Neurone mit aufgehobener apikaler
Orientierung dargestellt.
Abb. 3: Säulenförmige Anordnung der Neurone bei kortikaler Dysplasie
Abb. 4: Neurone mit aufgehobener apikaler Orientierung

1. Einleitung 9
Die Dysgenesien werden je nach Manifestationszeitpunkt innerhalb der normalen
Kortexentwicklung eingeteilt in Störung der Zellproliferation, der Zellmigration und der
Zellorganisation. Da fokale kortikale Dysgenesien bei medikamentös refraktären
Anfallsleiden gehäuft nachweisbar sind, sind diese für die Epilepsiediagnostik von
besonderer Bedeutung (Wolf et al. 1993; Raymond et al. 1995; Eriksson et al. 1999).
1.1.7.1.1. „Tumor like lessions“
Die tuberöse Sklerose (Morbus Bourneville-Pringle) ist eine autosomal dominant
vererbbare Erkrankung, die zu den Phakomatosen gehört. Diese sind durch eine Trias
aus mentaler Retardierung, Epilepsie und charakteristischen Hautläsionen
gekennzeichnet (Griffiths 1997; Roach et al. 1999). Pharmakoresistente Epilepsien sind
die häufigsten Manifestationen dieser Erkrankung. In der Studie von Lazarowski et al.
(2004) wird ein klarer Zusammenhang zwischen den Proteinen MDR-1 (multi-drug-
resistance-1) und MRP-1 (multidrug resistance-associated protein-1) und der refraktären
Epilepsie bei tuberöser Sklerose aufgezeigt.
Dysembryoplastische neuroepitheliale Tumoren (DNT) sind komplexe Ansammlungen
von oligodendroglia-ähnlichen Zellen, Neuronen und undifferenzierten Zellen
(Daumas-Duport et al. 1999). Sie liegen am häufigsten oberflächlich im
Temporallappen in der grauen und in der weissen Substanz. Sie sind gutartig und zeigen
keine Wachstumstendenz. Klinisch werden sie als Ursache eines medikamentös nicht
beherrschbaren Anfallsleidens gesehen. Neben den DNT treten im Temporallappen
auch Gangliome oder Gangliozytome auf (Matsumoto et al. 1999). Neben der Tatsache,
dass sie auch Anfälle verursachen und ein ähnliches Signalverhalten wie DNT bieten,
verkalken sie häufiger und enthalten zystische Anteile.
Zu den neuroepithelialen Tumoren wird unter anderem das Astrozytom gezählt. Dieser
Hirntumor entsteht aus unterschiedlichen gut differenzierten Astrozyten vom fibrillären,
protoplasmatischen oder pilozytischen Typ (Fröscher 1990). Die pilozytischen
Astrozytome (Grad I) sind die häufigsten Gliome des Kindesalters (Masuhr u. Neumann
1998). Liegen die Tumore supratentoriell, verursachen sie epileptische Anfälle und
durch den Druck auf den IV. Ventrikel kommt es zum Hydrozephalus. Das Astrozytom
wächst infiltrierend, wobei der Anteil differenzierter Zellen den Malignitätsgrad und
damit die Wachstumsgeschwindigkeit kennzeichnet. Häufiges Erstsymptom bei
Astrozytomen Grad II-IV sind epileptische Anfälle (Masuhr u. Neumann 1998).

1. Einleitung 10
Arteriovenöse Angiome (arterio-venöse-Malformation, AVM) sind angeborene
Gefässmissbildungen durch fehlende Trennung afferenter und efferenter Gefässe. Die
arteriovenösen Angiome vergrössern sich langsam über viele Jahre und können zu
Blutverteilungsstörungen, Blutungen durch Ruptur und Liquorzirkulationsstörungen
führen. In 25-40% sind fokale oder generalisierte zerebralorganische Anfälle das erste
Symptom (Fröscher 1990).
1.2. P-Glykoprotein (P-gp) und die Pharmakoresistenz
In den meisten Fällen können die Patienten mit antiepileptischen Medikamenten
erfolgreich behandelt werden. In 10 bis 20% der Fälle ist die Epilepsie jedoch
pharmakorefraktär. Pharmakoresistenz ist ein wichtiges Hindernis bei der Behandlung
verschiedener Erkrankungen, von der Rheumatoiden Arthritis reichend bis zur Epilepsie
(Scheffer u. Scheper 2002). Der menschliche Körper hat durch die Evolution gelernt,
sich vor schädlichen Substanzen zu schützen. Ähnliche Mechanismen werden in
malignen Tumoren beobachtet, die im Verlauf einer Chemotherapie gegenüber
Zytostatika eine Resistenz entwickeln. Viele Medikamente sind Substrate für das P-gp,
welches vom MDR1-Gen (multidrug resistance) kodiert wird. Eine hohe Expression des
MDR1 führt wahrscheinlich zur Entwicklung einer Pharmakoresistenz. Da viele
Chemotherapeutika zu den P-gp-Substraten gehören, ist die Regulation dieser
Effluxpumpe zur Clearancereduzierung von entscheidender Bedeutung. Das
Kolonkarzinom gehört zu den malignen Tumoren, welches sehr hohe P-gp-Spiegel
aufweist und somit Doxorubizin-resistent ist (Oza 2002). In der Studie von Willman
(1997) wird eine Kongruenz von erhöhter P-gp-Expression und Medikamentenefflux
bei leukämischen Zellen aufgezeigt. Umgekehrt sieht es mit der kompletten Remission
aus. Die Grundsätze der Pharmakoresistenz im Falle einer Epilepsie sind nicht eindeutig
geklärt. Parallelen mit der Pharmakoresistenz in der Krebsforschung geben Anlass zu
der Annahme, „drug resistence proteins“ würden auch hierbei einen Einfluss ausüben
(Sisodiya et al. 2002). Tishler et al. (1995) fanden eine Überexpression des P-
glykoproteins bei Patienten mit pharmakorefraktärer Epilepsie.
Für Patienten mit pharmakoresistenter Epilepsie stellt die operative Entfernung des
epileptogenen Fokus eine alternative Behandlungsmethode dar.
Die Mechanismen, die bei der Pharmakoresistenz gegenüber den verschiedenen
Antiepileptika (antiepileptic drugs= AED) eine Rolle spielen, sind nicht geklärt. Die
Tatsache, dass die Blutkonzentration bei diesen Patienten normale therapeutische Werte

1. Einleitung 11
erreicht, lässt vermuten, dass die Permeabilität der AED durch die Bluthirnschranke
gestört ist. Dabei wird den Adenosintriphosphat (ATP)-abhängigen Transportproteinen,
und unter diesen insbesondere dem P-gp, eine besondere Bedeutung beigemessen
(Abbot et al. 2002).
1.2.1. Bedeutung des P-Glycoproteins (P-gp)
Das Transporterprotein P-gp (permeability Glycoprotein, 170 kDa) wurde zuerst in
Tumorzellen entdeckt. Es ist das erstgeklonte und meist studierte Protein der ABC-
Familie (Chen et al. 1986; Gros et al. 1986). Das Produkt des auf dem langen Arm von
Chromosom 7 liegenden MDR1-Gens ist für einen Teil der bei der Chemotherapie von
Tumoren beobachteten Multidrug Resistenz (MDR) verantwortlich. Der zugrunde
liegende Mechanismus ist ein ATP-abhängiger, aktiver Auswärtstransport einer
Vielzahl von Zytostatika aus der Tumorzelle durch das in der Zellmembran
überexprimierte P-gp. Somit wird die Tumorzelle durch die niedrig gehaltene
Zytostatikakonzentration geschützt. Die physiologische Bedeutung von P-gp ist noch
nicht vollständig erforscht. Es wird vermutet, dass durch das P-gp eine Kumulation
natürlich vorkommender Toxine verhindert wird (Silverman 1999; Fromm 2000;
Spector 2000). In vitro-Daten, tierexperimentelle Untersuchungen und Ergebnisse von
Studien an Menschen belegen, dass der ATP-getriebene Effluxtransporter P-gp die
Absorption, Gewebeverteilung und Elimination einer Vielzahl von Arzneimitteln
mitbestimmt. Mittlerweile ist bekannt, dass P-gp nicht nur in Tumorzellen, sondern
auch im gesunden Gewebe wie Leber, Niere, Darmmukosa und Gehirn exprimiert wird
(Thiebaut et al. 1987; Cordon-Cardo et al. 1989). Die Resorption von Arzneimitteln aus
dem Gastrointestinaltrakt und die Barrierefunktion der Blut-Hirn-Schranke werden
beeinflusst. Cascorbi, Kroemer und Siegmund (2003) zeigten, dass das P-gp für den
Transport von Tumor-Chemotherapeutika und Pharmaka wie z. B. Digoxin oder
Cyclosporin verantwortlich ist. Hierbei wurde besonders ein C3435T-Polymorphismus
im Exon 26 mit einer verminderten duodenalen P-gp-Expression und entsprechend
erhöhter Bioverfügbarkeit von Digoxin assoziiert. Westphal et al. (2000) konnten mit
der Gabe von P-gp-Inhibitoren eine erniedrigte Digoxinsekretion ins Darmlumen
erreichen. Der β1-Rezeptor-Blocker Talinolol konnte in der gleichen Studie als ein P-
gp-Substrat identifiziert werden. In Kombination beider Medikamente erhöhte sich die
Bioverfügbarkeit von Digoxin. Siddiqui et al. (2003) demonstrierten dass der C3435T-
Polymorphismus im ABCB1-Gen mit der Pharmakoresistenz in der Epilepsie assoziiert

1. Einleitung 12
ist. Dieser Polymorphismus ist vom Epilepsietyp und von der Art der angewandten
Antiepileptika unabhängig.
P-gp der Blut-Hirn-Schranke hält die Gehirnkonzentrationen von Substraten gegenüber
den Blutkonzentrationen niedrig. Der Gradient kann bei Arzneimitteln erwünscht sein,
wenn nur eine periphere Wirkung angestrebt wird (z.B. Loperamid), während es zum
Erreichen einer stärkeren cerebralen Wirkung (z.B. HIV-Proteaseinhibitoren) vorteilhaft
wäre, P-gp zu hemmen.
1.2.2. ABC-Transporter- Superfamilie
Eine wichtige Rolle in der ABC-Transporter-Superfamilie spielen die so genannten
ABC (ATP-binding cassette) – Transportproteine, darunter insbesondere das P-gp. Es
ist ein Mitglied der über 200-250 Aminosäuren-„mini“-Proteine zählenden Familie der
ABC Transporter. Sie sind für den Substrattransport durch biologische Membranen
verantwortlich. ABC-Transporter sind spezifisch für bestimmte Substrate. Zu den
transportierten Substanzen gehören Aminosäuren, Zucker, anorganische Ionen,
Polysaccharide, Peptide und Proteine. Einige ABC-Transporter sind Importsysteme,
andere exportieren Substanzen. Ein typischer ABC Transporter besteht aus vier Teilen
(siehe Abb. 5). Je zwei dieser Domänen sind sehr hydrophob und stellen den
transmembranalen Bereich dar. Jede dieser zwei Domänen weist jeweils sechs
transmembranale Segmente (TMD-transmembranäre Domäne) auf.
Mit Hilfe des Elektronenmikroskops wurde die niedrige Strukturauflösung (2,5 nm) des
MDR1 dargestellt und von Rosenberg et al. 1997 publiziert. Diesem Modell
entsprechend ist das MDR1 in einer Membran, ähnlich einem Zylinder von 10 x 8 nm,
eingebettet und weist im Zentrum eine 5 nm im Durchmesser messende Pore auf. Die
übrigen zwei Domänen sind an der zytoplasmatischen Seite lokalisiert und stellen den
ATP-Bindungsbereich dar.
Die Stellen, die im P-gp mit Substraten interagieren, sind vermutlich in den
transmembranären Domänen verschlüsselt. Verschiedene Strukturelemente der TMD-
Regionen scheinen eine Substrat-Interaktionsregion herzustellen. Es wurde bewiesen,
dass diese in Abwesenheit von ABC-Domänen eine Substratbindung vermittelt (Loo u.
Clarke 1999). Die dreidimensionalen Strukturen der ABC-Einheiten wurden in den
letzten drei Jahren mittels der Röntgenkristallographie aufgezeigt (Armstrong et al.
1998; Hung et al. 1998; Diederich et al. 2000; Hopfner et al. 2000).

1. Einleitung 13
Abb. 5: Schematischer Aufbau des P-gp als Beispiel für einen typischen ABC-
Transporter (nach Löffler u. Petrides)
Die einzigartige „L-Form“ der ABC-Domäne weist ein ß- und ein α-Filament auf. Die
glycinreiche Walker A-Schleife steht im Kontakt zum Phosphat (P-Schleife), während
die Randketten des Walker B-Segments eine entscheidende Rolle in der Regelung des
Magnesiums spielen. Interaktionen mit Substraten erhöhen signifikant die basale ATP-
Aktivität der MDR1-Proteine. Die so transportierten Substrate steigern die ATP-
Spaltungsrate, ohne den Wert der katalytischen Reaktion zu verändern.
1.2.3. P-gp und die Blut-Hirn-Schranke (BHS)
Das Gehirn wird durch die BHS, die morphologisch durch die Endothelzellen der das
Gehirn versorgenden Kapillaren und durch die Astrozytenfortsätze (Membrana limitans
gliae) gebildet wird, effektiv vom restlichen Organismus abgeschottet.
P-gp ist an der luminalen Zellmembran der Endothelzellen lokalisiert (Biegel et al.
1995) und pumpt seine Substrate aus der Endothelzelle zurück ins Blut.
Immunohistochemische Studien zeigten, dass einige spezifische Antikörper das P-gp in
gefärbten Blutkapillaren erkennen. Knockout-Mäuse, denen das MDR1 fehlt, wiesen
hohe Konzentrationen der Stoffe auf, von denen bekannt ist, dass sie Substrate des P-gp

1. Einleitung 14
sind (Fromm et al. 2000). Es ist unklar, auf welche Weise Substrate von den ABC-
Transportern erkannt werden. Elektronenmikroskopisch lässt sich im P-gp eine zentrale
Pore, die vom inneren Ende her geschlossen ist darstellen. Es ist nicht bekannt ob
Medikamente durch diese Pore hindurchpassieren oder ob sie durch einen Spalt in der
Innenmembran in den Proteinring gelangen. Experimente an Ratten zeigen, dass nicht
allein die Lipophilie für Substrat- und P-gp-Interaktionen wichtig ist, sondern auch die
Wechselwirkung spezifischer Verbindungen mit ihrer Affinität an Regelstellen (Chishty
et al. 2001).
1.2.4. MDR-Genprodukte
Es gibt unter anderem drei multidrug Transporterproteine, die den MDR Phänotyp
bestimmen. Dazu zählen das P-gp, auch als MDR1 oder ABCB1 bekannt, das multidrug
resistance-associated Protein 1 (MRP1/ABCC1) und das breast cancer resistance
Protein (BCRP/ABCG2). Andere Mitglieder dieser Familie, wie MDR3/ABCB4,
MRP2/ABCC2, MRP3/ABCC3 und MRP5/ABCC5, sind ebenfalls an der
Pharmakoresistenz beteiligt. Diese Transporter sind unter anderem für die spezifischen
Bindungen anderer Substanzen und für ihren Transport verantwortlich.
MRP1 leistet als Protektor in verschiedenen Geweben einen signifikanten Beitrag.
(Lorico et al. 1997; Wijnholds et al. 1997).
Die vielfältigen Substrate der ABC-Transporter reichen von Salzen über anionische
Verbindungen, bis zu den Peptiden. Die meisten Transporter sind in der Lage eine
Vielzahl von Substraten, die ähnliche Eigenschaften haben, zu transportieren. Das P-gp
transportiert hauptsächlich Steroide aber auch phenytoinähnliche Antiepileptika (Tishler
et al. 1995), während vom MRP1 Konjugate organischer Anionen befördert werden.
Zytostatika wie Doxorubicin oder Vincristin werden vom P-gp und vom MRP1
transportiert. Die funktionelle Analyse genetischer Polymorphismen der ABC-
Transporter könnte dazu beitragen individuelle Differenzen bei fehlender
Ansprechbarkeit der Patienten auf verschiedene Medikamente und demzufolge
individuelle Therapieansätze zu erforschen (Yoshikawa 2004). Die Substratspezifität
des MRP2 ist der des MRP1 sehr ähnlich (Jedlischky et al. 1997; Keppler et al. 1998).
MRP4 und MRP5 spielen in der antiviralen Therapie eine Rolle (Wijnholds et al. 2000).
Es wurde eine Überproduktion des MRP6 in Tumorzellen gefunden (Belinsky et al.
2001). Über MRP7, -8 und –9 ist nicht sehr viel bekannt. BCRP transportiert
antikarzinogene Faktoren wie Mitoxantron (Scheffer u. Scheper 2002). Tabelle 1 im

1. Einleitung 15
Anhang zeigt eine Übersicht der Erkrankungen, die durch Mutationen der einzelnen
MR-Proteine hervorgerufen werden können. Diese wurden in der vorliegenden Arbeit
jedoch nicht näher untersucht.
Kürzlich konnte gezeigt werden, dass das menschliche MDR-1-Gen sehr polymorph ist.
Bis dato wurden 16 so genannte single nucleotid-Polymorphismen (SNP) gefunden
(Cascorbi et al. 2001). So konnte für eine Mutation des C3435T im Exon 26 eine
veränderte Transportfunktion im Duodenum nachgewiesen werden.
Der MDR1-Genotyp im Exon 26 wurde bei Freiwilligen, die sich an einer Studie über
Digoxin-Blutspiegel nach oraler Aplikation beteiligten, analysiert. Hierbei zeigten die
Probanden mit einem T/T-Genotyp im Exon 26 einen höheren Digoxinblutspiegel als
die Probanden mit einem C/C-Genotyp und hoher P-gp-Expression (Brinkmann 2002).
1.2.5. Transportblocker
Die meisten der blockierenden Substanzen sind selbst Substrate für bestimmte
Transporter. Sie konkurrieren mit besagten Substraten um die Bindung am
Transportprotein. Blocker für das P-gp sind Verapamil, Bepridil und Cyclosporin A.
Für MRP1 kommen Probenecid und Indomethacin in Frage. In den Experimenten an
Ratten von Potschka et al. (2002) konnte bei lokaler Perfusion von Verapamil in der
BHS die Konzentration von Antikonvulsiva Phenobarbital, Lamotrigin und Felbamat in
der Extrazellulärflüssigkeit des zerebralen Kortex verstärkt gemessen werden.
PSC 833 hat einen blockierenden Effekt am P-gp und am MRP1, während GF120918 P-
gp- und BCRP –vermittelten Transport blockiert (Bart et al. 2000). PSC 833 (Atadja et
al. 1998), VX-710 (Germann et al. 1997) und XR9051 (Dale et al. 1998) sind drei- bis
hundertmal potenter als die erste Generation der P-gp-Hemmer. Obwohl die benötigte
Hemmkonzentration keine signifikante Toxizität hervorruft, weisen diese Hemmstoffe
pharmakokinetische Wechselwirkungen auf. Sie werden durch das Enzym Cytochrom
P450, CYP3A4 und CYP2C8 beeinflusst. Der Hemmstoff OC144-093, der der dritten
Generation angehört, scheint die erforderlichen Bedingungen zu erfüllen. Er blockiert
die Bindungsstelle zwischen [ 3 H]azidopine und P-gp und hemmt die P-gp-ATPase
Aktivität (Newman et al. 2002). OC144-093 kehrt die Pharmakoresistenz von
Doxorubicin, Paclitaxel und Vinblastin in Lymphomen, Brust-, Ovar-, Uterus-, und
kolorektalen Karzinomen um. Newman et al. (2002) demonstrierten das OC144-093 als
einen oral aktiven, potenten und nicht toxischen P-gp-Hemmer, der alle erwünschten
Eigenschaften hinsichtlich der BHS-Penetration für P-gp Substrate aufweist.

1. Einleitung 16
1.2.6. Pharmakoresistenz dargestellt am Tiermodell
Mögliche Ursachen für eine fehlende Antwort auf die Therapie könnten in Tiermodellen
gefunden werden. Es wurden Versuche an Ratten durchgeführt. Diese Tiere wurden,
über in verschiedenen Hirnregionen implantierte Elektroden, fortwährend stimuliert. Sie
entwickelten anfangs fokale und dann sekundär generalisierte Anfälle. Die Tiere, bei
denen im Gegensatz dazu Anfälle mit maximalem Elektroschock ausgelöst wurden,
zeigten gegenüber Antiepileptika eine höhere Empfindlichkeit. Von allen getesteten
Medikamenten, zeigte das Levetiracetam keinen Effektivitätsverlust (Löscher et al.
2000a). Dagegen reagierten nur 16% der 200 getesteten Ratten auf eine
Phenytointherapie (Löscher et al. 1997). Die Ursache liegt wahrscheinlich in der
genetischen Verschlüsselung. Gu et al. (2004) identifizierten viele Gene mit einer
potentiell wichtigen Rolle in der Epilepsiegenetik. Sie beleuchteten an Tiermodellen
einzelne wichtige Streitfragen in der Gen-Chip-Technologie bei ZNS-
Funktionsstörungen. Untersuchungen an Gewebsproben mittels mRNA Preparation
zeigten hier eine verstärkte Expression von NPY (neuropeptid Y), TRH (thyrotropin-
releasing hormone) und GFAP (glial fibrillary acidic protein) bei stimulierten Ratten,
und eine partielle Normalisierung dieser Expression nach Levetiracetam-Therapie.
Potschka et al. (2004) konnten keine erhöhte extrazelluläre Konzentration von
Levetiracetam bei Substitution von Verapamil (P-gp-Inhibitor) oder Probenecid (MRP-
Inhibitor) im cerebralen Kortex der Ratten erreichen. Dies spricht dafür, dass das
Levetiracetam kein Substrat des P-gp oder des MRP ist.
Jeub et al (2001) zeigten, dass eine Verbindung zwischen Pharmakoresistenz und einer
herabgesetzten pharmakologischen Sensitivität im Na + oder Ca 2+ -Fluss bestehen muss.
Tischler et al. (1995) fanden, dass die intrazelluläre Phenytoinkonzentration in MDR1-
positiven Zellen viermal niedriger ist, als in MDR1-negativen Zellen. Potschka et al.
(2000) konnten mit Hilfe des P-gp-Inhibitors PSC 833 die extrazelluläre
Phenytoinkonzentration signifikant erhöhen.
1.2.7. Efflux-Transporter in der Epilepsie
Es wird angenommen, dass die BHS während eines epileptischen Anfalls im
epileptogenen Fokus für bestimmte Efflux-Transpoter, wie z. B. das P-gp,
vorübergehend durchgängig ist (Abbott et al. 2002).
Die Anwesenheit und Überexpression des P-gp sowie des MRP1 bei Epilepsiekranken
konnte im Endothel und in Astrozyten immunohistochemisch nachgewiesen werden

1. Einleitung 17
(Tishler et al. 1995; Sisodiya et al. 1999; 2001). Patienten mit pharmakoresistenter
Epilepsie zeigen in der Expression einen signifikanten Anstieg des MDR1, des MRP2
sowie des MRP5. Es konnte kein bedeutsamer Anstieg für MRP1 oder MDR2
verzeichnet werden (Dombrowski et al. 2002).
Marroni et al. (2003) prüften die Abhängigkeit der P-gp- von der p53
Tumorsupressorgen-Expression in den Astrozyten. Die p53-Expression blieb hier aus,
während das P-gp nachgewiesen werden konnte. Das Endothel gleicher Proben enthielt
normale Konzentrationen des p53- und des p21-Proteins. Hier werden ganz klare
Zusammenhänge zwischen der ausbleibenden p53- und der P-gp-Expression in nicht
tumorösen Zellen des ZNS gesehen.

2. Zielstellung 18
2. ZIELSTELLUNG
Das P-gp stellt einen Faktor dar, mit dessen Hilfe die Höhe der Medikamentenspiegel
beeinflusst wird. Die Ursache der Pharmakoresistenz bei einem Teil der
Epilepsiepatienten ist bisher nicht ausreichend erforscht. Es wird angenommen, dass
medikamentös nicht behandelbare Epilepsiekranke eine zu hohe P-gp-Expression
haben. Die vorliegende Arbeit wurde angefertigt, um einen Beitrag zur Klärung dieses
Problems zu leisten.
1. Ziel der vorliegenden Untersuchung ist es, das P-gp mittels Immunhistochemie in
Hirngewebsproben, die im Rahmen eines epilepsiechirurgischen Eingriffs gewonnen
wurden, darzustellen.
2. Nach erfolgreicher Darstellung des Proteins sollte die P-gp-Expression innerhalb der
Kapillarendothelien in den einzelnen Hirnregionen semiquantitativ ausgewertet werden.
3. Darüber hinaus soll untersucht werden, ob es Zusammenhänge zwischen der
Expression von P-gp und den verschiedenen morphologischen Befunden bei der
Epilepsie gibt (Ammonshornsklerose, fokale kortikale Dysplasie, Neoplasmen, AV-
Malfomationen, reaktive Gliose etc.).

3. Material und Methoden 19
3. MATERIAL UND METHODEN
3.1. Patienten und Datenerfassung
In dieser Arbeit wurden zwei Patientengruppen ausgewertet. Für die umfangreichste
Gruppe wurden 41 Epilepsiepatienten ausgewählt. Da vier Patienten dieser Gruppe
zweimal operiert wurden, konnten insgesamt 45 Gewebsproben ausgewertet werden. Es
wurden nur Patienten mit dokumentierter pharmakoresistenter Epilepsie in diese Arbeit
aufgenommen.
Als Kontrolle dienten 7 Präparate von Patienten, die aufgrund von Hirnläsionen, wie
AV-Malformation, Astrozytom, Glioblastom oder Neurinom, operiert wurden. Es wurde
das angrenzende Gewebe untersucht, das selbst von der Fehlbildung bzw. den Tumoren
nicht betroffen war.
3.2. Materialgewinnung
Im Rahmen der epilepsiechirurgischen Behandlung wurden bei den meisten Patienten
die Amygdala-Hippocampus-Region zusammen mit den Regionen der Gyri temporales
inferiores et mediales reseziert. Die übrigen zwölf Gewebsproben stammen abwech-
selnd von den Temporallappen, dem Temporallapenpol, der Frontalregion, dem Gyrus
postcentralis und den Nachresektionen.
3.3. Morphologische Untersuchung
Das Material (Abb. 6) wurde komplett in ca. 0,5 cm breiten Scheiben zergliedert, fotodokumentiert
(Abb. 7) und anschliessend in Formalin fixiert. Nach intraoperativer EEG-
Ableitung wurden die epileptogenen Foci in einem Teil der Fälle mit weisser Latexfarbe
markiert.

3. Material und Methoden 20
Abb. 6: Formalinfixierte Hirngewebsproben
Abb. 7: In Scheiben geschnittene Hirngewebsproben
Diese wurden zunächst in Plastikgitterkapseln (Grösse 29 x 40 x 6 mm) und dann in den
„Citadel“-Einbettautomaten (Firma SHANDON) eingelegt. Hier durchliefen die Gewe-
beproben mehrere Schritte, bis Paraffingängigkeit erreicht wurde. Das Gewebe verblieb
zu Beginn dieses Prozesses eine Stunde in 4%-igem Formalin. Im nächsten Schritt
durchlief das Gewebe eine absteigende Alkoholreihe (siehe Tab. 1). Anschliessend
wurden die Kapseln für eine Stunde in das erste Xylolbecken und anschliessend für
zwei Stunden in das zweite Becken eingetaucht. Letztlich wurden die Gewebeproben

3. Material und Methoden 21
über einen Zeitraum von 2 x 2 Stunden in zwei Paraffinbecken eingelegt. Diese Proze-
dur wurde mindestens zwölf Stunden durchgeführt.
Das Gewebe wurde aus der Kapsel herausgenommen und in eine, mit Paraffin gefüllte,
Metallkapsel eingelegt. Das Paraffin wurde mittels eines Paraffintanks (Histocentre 2,
Firma SHANDON) in die Metallkapsel gegossen. Nach Verwerfen des Plastikdeckels
der Kapsel wurde die Plastik- auf die Metallkapsel gelegt. Nach Abkühlung des somit
erhärteten Paraffins, wurden diese voneinander getrennt. Die in Paraffinblöcke gegossenen
Gewebeproben wurden auf das Eis gelegt und so für das Schneiden am Rotationsmikrotom
(MICROM, HM 335 E) vorbereitet.
Die Paraffinblöcke wurden fortwährend gekühlt (LEICA, EG 1130). Nach Einspannung
der Kapsel wurde eine Schnittdicke von 2 µm eingestellt. Die gewonnenen Schnitte
wurden mittels einer mit Wasser gespülten Bahn in ein 51° C warmes Wasserbad transportiert.
Dort wurden sie, mit der glänzenden Seite nach unten, auf die Spezialobjektträger
(„Superfrost“) aufgezogen. Das Aufziehen erfolgte faltenfrei. Die Objektträger wurden
über zwölf Stunden in einem Brutschrank bei 60° C gelagert.
Tabelle 1: Darstellung der absteigenden Alkoholreihe
Anzahl von Wiederholungen Dauer in
Minuten
Art der Lösung
2 10 Xylol
2 5 Absoluter Alkohol
1 5 96%-iger Alkohol
1 5 70%-iger Alkohol
1 5 50%-iger Alkohol
1 - Aqua. dest.
3.3.1. Immunhistochemie
Die Schnitte wurden entparaffiniert. Der mit Objektträgern bestückte Ständer wurde in
einen mit Boratpuffer (pH=7) gefüllten Dampfkochtopf gestellt. Die Präparate wurden
bei maximalem Druckaufbau drei Minuten lang gekocht. Nach Ablauf der oben angegebenen
Zeiten, wurde der Druck unter Spülung mit Leitungswasser abgebaut. Nach Öffnen
des Topfes wurde Leitungswasser zur langsamen Abkühlung der Präparate eingefüllt.
Diese wurden danach herausgenommen und in Aqua. dest. gestellt. Die sich anschliessende
immunhistochemische Färbung erfolgte mit dem Automaten „Nexes“ der

3. Material und Methoden 22
Firma Ventana. Dieser Automat arbeitete mit einem Barcodesystem für Objektträger
und Reagenzien (siehe Tabelle 2), wodurch eine automatische Zuordnung gegeben war.
Der vorprogrammierte Ablauf wurde gewählt und dementsprechend die dazugehörigen
Barcodes gedruckt. Die Objektträger wurden mit Barcodes beklebt und horizontal in
den Automaten eingelegt. Bei gleichzeitig ablaufenden Arbeitsschritten wurden die zur
Zeit- und Materialoptimierung bereits eingelegten Objektträger mit dem Puffer eingedeckt.
Somit wurde ungewolltes Austrocknen verhindert. Nach dem Startcheck wurde
der Beginn der immunhistochemischen Färbung bestätigt. Diese erfolgte horizontal bei
37° C in einer Blackbox mit dem patentierten Vortex-Mix.
Tabelle 2: Reagenzien im modularen System - Ventana - Nexes
Reagenzien
1 Dispenser (25ml) Inhibitor Solution; Hydrogen peroxide
1 Dispenser (25ml) Universal Biotinylated Ig; Sekundary Antibody
1 Dispenser (25ml) Avidin-HRPO
1 Dispenser (25ml) Hydrogen Peroxide
1 Dispenser (25ml) Substrate Solution; DAB
1 Dispenser (25ml) Copper Sulfate Solution
1 Dispenser (25ml) Hematoxylin
1 Dispenser (25ml) Bluing Reagent
1 Dispenser (variabel >2ml) Anti - P-gp JSB-1 (Verdünnung 1:20)
Nachdem die Objektträger mit einer definierten Menge Reaktionspuffer (zehnfache
Verdünnung) und einem Ölfilm (Liquid Coverslip) versehen wurden, entstand eine homogene
„Reaktionskammer“ über dem gesamten Objektträger (siehe Abb. 8).

3. Material und Methoden 23
Abb. 8: Schematische Darstellung der Objektträgerverhältnisse (Moduläres System
Venatana-NEXES, für die Immunhistochemie und Spezialfärbungen)
Durch diese Anordnung wurden Verdunstung und Austrocknungsartefakte verhindert.
Die Reagenzien wurden in definierter Menge (100µl) unabhängig von Schnittgrösse,
Schnittlage und Anzahl der Schnitte auf dem Objektträger über einen Spender zugege-
ben. Nach Beendigung der Prozedur wurden die Schnitte herausgenommen und das an
den Objektträgern haftende Öl mit einer Seifenlösung gespült. Nach Durchlauf der auf-
steigenden Alkoholreihe, wurden die Präparate zum Trocknen aufgestellt. Nach 20 Mi-
nuten wurden sie in Xylol zum Entwässern eingelegt. Sie wurden dann für eine optimale
Lichtoptik und zur Archivierung mit Balsam und Deckgläschen eingedeckt.
3.3.2. Darstellung des P-Glycoproteins (P-gp)
Zur immunhistochemischen Reaktion wurde der monoklonale Antikörper JSB–1 (Ale-
xis, Cornestone C+E, San Diego USA; Mab to P-gp human JSB-1; Formula on: 250
µg/ml in 1,0 % BBA) eingesetzt. Zur Visualisierung kam die Avidin-Biotin-Methode
zur Anwendung. Diese Technik nutzt die starke Affinität des Avidins für das Biotin.
Der erste Schritt stellte die Bindung des Primärantikörpers (Maus-AK) an das P-gp dar.
An diese dockte ein Brückenantikörper an. Der Komplex mit dem Enzym bindete an
den biotinylierten Sekundärantikörper. Das P-gp wurde durch die enzymimmunhisto-

3. Material und Methoden 24
chemische Reaktion des Enzyms mit DAB und Wasserstoffperoxid braun gefärbt und
somit mikroskopisch sichtbar gemacht (Abb. 9).
Abb. 9: Schematische Darstellung der Avidin-Biotin-Methode
3.4. Quantifizierung angeschnittener Regionen
Verschiedene Regionen wurden bei den zwei Patientengruppen, die zur Auswertung
standen, untersucht. Es wurden besonders der Hippocampus, die Hirnrindenregion, das
Marklager, die Leptomeninx und der Plexus choroideus ausgewertet. Zur Bestimmung
des Färbeindexes angefärbter Kapillarendothelien wurde folgende Formel herangezo-
gen: Die angefärbten Gefässe wurden im ganzen Präparat prozentual bestimmt und mit
dem Grad der Färbeintensität multipliziert. Der schwächste Grad der Färbung wurde mit
einem „+“, die mittlere Färbung mit „++“ und die stärkste Färbung mit „+++“ beschrie-
ben. Wenn z. B. 40% der Gefässe einer angeschnittenen Region mittelstark angefärbt
waren, und 10% der Gefässe eine schwache Färbung aufwiesen, so ergab sich ein Fär-

3. Material und Methoden 25
begrad von 90 (40% x 2 + 10% x 1 = 90). Wenn keine Gefässe angefärbt wurden, wurde
folglich diese Region mit „0“ beschrieben.
3.5. Statistische Auswertung
Für die Statistik wurde der nichtparametrische Kruskal-Wallis-Test (chi 2 ) benutzt
(p

4. Ergebnisse 26
4. ERGEBNISSE
Nachstehend werden nur die wesentlichen Ergebnisse aufgeführt (Einzelwerte sind den
Tabellen 2-8 im Anhang zu entnehmen).
Achtzehn der Epilepsiepatienten waren Frauen und dreiundzwanzig waren Männer. Der
Mittelwert des Patientenalters, welches von 14 bis 57 Jahren reichte, betrug 34,2 Jahre
(siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Geschlechts- und Altersverteilung
Weiblich Männlich Gesamt
Anzahl 18 23 41
Alter (Jahre) bei der OP 14-47 15-57 14-57
Mittelwert d. Alters (Jahre) 30,5 36 34,2 (*)
(*) Inclusive 2x operierter Patienten
4.1. Auswertung klinischer Daten
4.1.1. Epileptische Anfälle
Die epileptischen Anfälle wurden in kryptogen und symptomatisch eingeteilt. 51% der
Patienten haben eine Epilepsie mit einer symptomatischen Ursache und die restlichen
49% entfallen auf Anfälle kryptogener Art (siehe Tabelle 4).
Abbildung 10 zeigt zusammenfassend die einzelnen Anfallsarten mit ihren Übergängen
in andere Anfallsformen. Einige Patienten wiesen mehrere Epilepsieformen gleichzeitig
auf.
[%]
100
80
60
40
20
0
36
4
Abb. 10: Prozentuale Verteilung unterschiedlicher Anfallsformen
93
42
36
einfach fokal
einfach fokal - GM
komplex fokal
komplex fokal - GM
grand mal

4. Ergebnisse 27
Sechzehn Patienten litten an einer einfach fokalen Epilepsie. Bei zwei Patienten
entwickelte sich aus einer einfach fokalen Epilepsie ein Grand mal. Zweiundvierzig
Patienten wiesen eine Epilepsie mit komplex fokalen Anfällen auf. Bei 19 der
aufgeführten Personen ging ein komplex fokaler Anfall in ein Grand mal über. Bei 16
Personen kam es primär zur Ausbildung eines Grand mal. Da verschiedene
Epilepsieformen mehrfach bei einzelnen Patienten vorkamen, werden einige mehrfach
aufgelistet (Einzelheiten sind Tabelle 4 zu entnehmen).
Tabelle 5 zeigt in welchem Alter sich die Epilepsie manifestiert hat, wie viele Jahre es
gedauert hat, bis die einzelnen Patienten operiert wurden, wie alt sie bei der Operation
waren und wie viele von ihnen postoperativ anfallsfrei geworden sind. In der Abbildung
11 sind die einzelnen Patienten hinsichtlich des Alters bei der Operation aufgeführt.
Alter der Patienten
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Abb. 11: Alter bei Operation
0
2
13
0 - 10 11 - 20 21 - 30 31 - 40 41 - 50 51 - 60
19
Alter bei OP (Jahre)
Kein Patient wurde unter 10 Jahren operiert. Die meisten Patienten wurden zwischen 31
bis 40 Jahren operiert, gefolgt von der Gruppe der 21- bis 30-Jährigen.
Bei 19 Patienten entwickelte sich eine Epilepsie vor dem zehnten Lebensjahr (Abb. 12).
Die Manifestation zeigt einen stetigen Abfall mit dem Alter. Die zweimal operierten
Patienten werden nur einmal genannt. Deshalb ergibt sich hier eine Gesamtzahl von 41.
8
3

4. Ergebnisse 28
Tabelle 4: Klassifizierung der Epilepsieart bei untersuchten Patienten
Aktennr.
Pathologie
kryptogen symptomatisch einfach
fokal
J3270/95 - symptomatisch -
J 5366/95 - symptomatisch -
J 4168/96 - symptomatisch -
J 4870/96 - symptomatisch einfach fokal
J 6285/96 - symptomatisch -
J 9629/96 - symptomatisch einfach fokal
J 13323/96 kryptogen - einfach fokal
J 3907/97 kryptogen - einfach fokal
J 4049/97 kryptogen - einfach fokal
J 4419/97 - symptomatisch einfach fokal
J 5076/97 - symptomatisch einfach fokal
J 5917/97 kryptogen - einfach fokal
J 6209/97 kryptogen - einfach fokal
J 10893/97 - symptomatisch -
J 11461/97 kryptogen - einfach fokal
J 11538/97 kryptogen - -
J 1031/98 kryptogen - -
J 3057/98 kryptogen - -
J 3218/98 - symptomatisch einfach fokal
J 5136/98 kryptogen - -
J 5453/98 - symptomatisch -
J 5454/98 kryptogen - -
J 5773/98 kryptogen - -
J 6461/98 kryptogen - einfach fokal
J 7481/98 kryptogen - -
J 7482/98 - symptomatisch -
J 7693/98 - symptomatisch -
J 8098/98 kryptogen - einfach fokal
J 10954/98 kryptogen - einfach fokal
J 11246/98 kryptogen - -
J 11527/98 - symptomatisch -
J 90/99 - symptomatisch -
J 91/99 - symptomatisch -
J 968/99 kryptogen - -
J 1993/99 - symptomatisch -
J 2554/99 kryptogen - -
J 2886/99 - symptomatisch -
J 3861/99 kryptogen - einfach fokal
J 4553/99 kryptogen - -
J 5215/99 - symptomatisch -
J 5644/99 kryptogen - -
J 6534/96 - symptomatisch -
J8106/99 - symptomatisch -
J8807/99 - symptomatisch -
J9580/99 - symptomatisch einfach fokal
einfach fokal -
GM
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
-
-
komplex fokal
einfach fokal-
GM -
einfach fokal-
GM komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
-
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
-
komplex fokal
komplex fokal komplex fokal –
GM
grand mal
komplex fokal-GM
-
-
grand mal
-
grand mal
-
grand mal
-
grand mal
-
-
komplex fokal-GM
-
komplex fokal-GM
-
komplex fokal-GM
-
komplex fokal-GM
-
-
-
-
-
-
-
komplex fokal-GM
grand mal
komplex fokal-GM
-
-
-
komplex fokal-GM
-
komplex fokal-GM
-
komplex fokal-GM
-
-
grand mal
-
grand mal
komplex fokal-GM
-
-
-
komplex fokal-GM
-
komplex fokal-GM
-
komplex fokal-GM
grand mal
komplex fokal-GM
-
-
-
-
-
-
grand mal
-
grand mal
-
grand mal
komplex fokal-GM
grand mal
-
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-
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komplex fokal-GM
grand mal
komplex fokal-GM
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komplex fokal-GM
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-
-
-
-
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grand mal
komplex fokal-GM
grand mal
-
-
-
-
-
grand mal

4. Ergebnisse 29
Tabelle 5: Einzelheiten der Epilepsiedaten bei untersuchten Patienten
Aktennummer
Pathologie
Manifestationsalter
(LJ)
Dauer der Epilepsie bis
zur OP(In Jahren)
Anfallsfreiheit in % Alter bei der OP
J3270/95 7 14 100 21
J 5366/95 26 4 75 30
J 4168/96 35 18 100 53
J 4870/96 20 7 >90 27
J 6285/96 4 10 25 14
J 9629/96 26 1 >50 27
J 13323/96 8 23 100 31
J 3907/97 4 29 100 33
J 4049/97 5 24 >50 29
J 4419/97 17 17 >50 34
J 5076/97 8 33 100 41
J 5917/97 21 21 >90 42
J 6209/97 10 22 100 32
J 10893/97 6 23 100 29
J 11461/97 32 22 100 54
J 11538/97 18 7 100 25
J 1031/98 16 15 >50 31
J 3057/98 14 19 >90 33
J 3218/98 17 18 100 35
J 5136/98 8 28 >50 36
J 5453/98 26 7 100 33
J 5454/98 25 17 >90 42
J 5773/98 16 7 >50 23
J 6461/98 5 22 0 27
J 7481/98 10 32 100 42
J 7482/98 1 47 100 48
J 7693/98 23 2 100 25
J 8098/98 10 24 100 34
J 10954/98 16 28 100 44
J 11246/98 9 25 >50 34
J 11527/98 5 38 100 43
J 90/99 13 27 >50 40
J 91/99 15 21 100 36
J 968/99 6 24 >50 30
J 1993/99 33 14 100 47
J 2554/99 38 19 >90 57
J 2886/99 2 32 >90 34
J 3861/99 5 22 0 27
J 4553/99 23 11 100 33
J 5215/99 33 5 100 37
J 5644/99 14 19 100 34
J 6534/96 10 27 >50 38
J8106/99 20 15 100 35
J8807/99 7 18 100 25
J9580/99 5 10 100 15

4. Ergebnisse 30
Anzahl der Patienten
20
15
10
5
0
19
Abb. 12: Manifestationsalter
11
0 - 10 11 - 20 21 - 30 31 - 40
Alter in Jahren
Die meisten Patienten wurden mit einer Anfallsdauer von noch unter 30 Jahren operiert
(Abb. 13). Die restlichen fünf Patienten hatten epileptische Anfälle länger als 30 Jahre.
Anzahl der Patienten
20
16
12
8
4
0
10 10
16
0 - 10 11 - 20 21 - 30 31 - 40 41 - 50
Dauer der Epilepsie bis zur OP in Jahren
Abb. 13: Zeitintervalle zwischen Erstmanifestation und Operation
Abbildung 14 zeigt, wie viele Patienten in welchem Maße durch die Operation
anfallsfrei geworden sind. Die Anfallsfreiheit ist in 25 %-Schritten gestaffelt. 25
Patienten sind vollständig anfallsfrei geworden. Zwei Patienten zeigten absolut keine
Besserung nach der Operation (weitere Einzelheiten sind in der Abb. 14 aufgeführt).
Die erneuten Eingriffe der vier reoperierten Patienten wurden alle innerhalb von fünf
Jahren nach Erstoperation durchgeführt. Es konnten keine nennenswerten Unterschiede
6
4
5
1

4. Ergebnisse 31
zwischen den Krampfneigungen vor und nach einer zweiten Operation verzeichnet
werden.
Anzahl der Patienten
30
25
20
15
10
5
0
2
1
10
0 25 >50 75 >90 100
Abb. 14: Anfallsfreiheit der Patienten
1
Anfallsfreiheit in %
4.1.2. Beschreibung allgemeiner Daten der Patienten
In den Tabellen des Anhangs sind die klinischen Daten der einzelnen Patienten
zusammengefaßt worden. In Tabelle 2 (siehe Anhang) sind die einzelnen Schlüssel- und
Aktennummern der Institutionen, in denen die Probanden behandelt oder untersucht
wurden, aufgeführt. Es handelt sich hierbei um die Kliniken für Neurologie und
Neurochirurgie, sowie das Institut für die Pathologie der Ernst-Moritz-Arndt-Universität
Greifswald. Insgesamt standen achtzehn Frauen und dreiundzwanzig Männer für diese
Studie zur Verfügung. Der Tabelle ist zu entnehmen an welchen Tagen die Eingriffe
stattfanden.
Es wurden weitere mögliche Ursachen für Epilepsie, wichtig erscheinende
Informationen und zusätzliche Erkrankungen der Probanden aufgeführt (siehe Tabelle 3
im Anhang). Verschiedene Ereignisse im Kindesalter, wie Krämpfe mit
Bewußtlosigkeit, Schädelhirntraumen, Meningoenzephalitis, Pertussis und
Fieberkrämpfe wurden aufgelistet. In einigen Fällen wurden Nebenwirkungen von
Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Lamotrigin dokumentiert. Hierbei geht es
um Symptome wie Schwindel, Müdigkeit, Übelkeit, Doppelbilder, Magenbeschwerden
oder Hautveränderungen. Laut Anästhesieprotokoll hatte fast jeder Patient eine
zusätzliche Erkrankung.
6
25

4. Ergebnisse 32
4.1.3.Beschreibung durchgeführter Medikation
Alle Epilepsiepatienten wurden mit antiepileptischen Medikamenten behandelt, mit
Ausnahme einer Patientin, die keine Medikamente eingenommen hatte. Hierbei handelt
es sich um eine zweifach operierte Patientin, welche zu 100% anfallsfrei wurde, und
somit keine Medikation mehr benötigte.
Das am häufigsten verwendete Medikament war Carbamazepin. Bei 34 der Patienten
wurde mit diesem Medikament eine Monotherapie durchgeführt. Bei acht Patienten
kamen zusätzlich Valproat, Valproat-Natrium, Phenobarbital, Lamotrigin, Phenytoin,
Vigabatrin oder Gabapentin zum Einsatz. Ein Patient erhielt eine Dreifachkombination
aus Carbamazepin, Vigabatrin und Primidon. Ein weiterer Patient bekam eine
Zweifachkombination aus Phenytoin und Phenobarbital, und ein anderer eine
Dreifachkombination mit Lamotrigin, Valproat-Natrium und Sultiam.
Zusammenfassend sind 76% der Patienten monotherapeutisch behandelt worden, 18%
der Patienten bekamen eine Zweifachkombination und 4% aller Patienten eine
Dreifachkombination (Tabelle 6).
Tabelle 6: Quantitative Darstellung unterschiedlicher Antiepileptika-Regime
Anzahl verwendeter
Antiepileptika Patienten (absolut) Patienten (%)
0 1 2
1 34 76
2 8 18
3 2 4
Insgesamt 42 Patienten erhielten Carbamazepin und je zwei Patienten Phenytoin,
Phenobarbital und Gabapentin. Jeweils ein Patient wurde mit Lamotrigin, Valproat,
Lamictal, Vigabatrin, Valproat-Natrium (Orfiril), Valproat-Natrium (Ergenyl),
Primidon und Sultiam behandelt (Einzelheiten sind in der Tabelle 4 im Anhang
nachzulesen). 20% der Patienten wurden außerhalb des Krankenhauses therapiert
(Tabelle 5 im Anhang). Hierbei handelte es sich um Thyreostatika, Calcium-
Antagonisten, Antihypertensiva, Lipidsenker, H2-Rezeptorenblocker und Diazepine.
Sieben Patienten bekamen in der Nacht vor der Operation Diazepam und einer erhielt
Dormicum (Tabelle 6 im Anhang). Am Operationstag wurden den Patienten entweder
eine halbe oder eine ganze Ampulle Dipidolor, oder Dormicum verabreicht. Während
der Operation bekamen die aufgelisteten Patienten das Narkotikum Propofol, ein

4. Ergebnisse 33
Muskerelaxanz (Pancuroniumbromid, Cisatracurium oder Rocuronium) und ein
Analgetikum (Sufentanil, Fentanyl oder Remifentanil).
Bei sechs der Patienten sind keine Medikamente dokumentiert worden. Medikamente
wie Dexamethason, Methohexital, Atropin, Furosemid, Lidocain, Orciprenalin und
Akrinor wurden während des Eingriffs verabreicht. Zusätzlich zu den Antibiotika
Teicoplanin, Cefuroxim und Flucloxacillin, wurden den Patienten Lösungen wie
Sterofundin, Mannitol, Kaliumchlorid (KCL) und Hydroxyaethylstärke (HAES)
infundiert. Vier der Patienten hatten Eigenblut und zwei erhielten
Erythrozytenkonzentrate.
4.1.4. Chirurgische Ergebnisse
In Tabelle 7 (siehe Anhang) sind die chirurgisch entfernten Regionen aufgelistet. Da bei
einzelnen Patienten mehrere Teile des Gehirns reseziert wurden, gibt es insgesamt mehr
Resektate als Patienten. Bei 32 Patienten wurde die Amygdala-Hippocampus-Region
reseziert, gefolgt von der Region des Gyrus temporalis inferior und medialis, die bei 26
Patienten entfernt wurde (in der Abb. 15 befinden sich weitere Einzelheiten).

4. Ergebnisse 34
Patienten
35
30
25
20
15
10
5
0
6
Temporallappen
(Gyr.med., ínf.,
lat., sup.)
Abb. 15: Resektate
2
Temporallappenpol
26
Gyrus temp. inf.
und med.
32
Amygdala-
Hipocampusregion
5
Nachresektion
Amygdala-
Hippocampus-
Temporallappen
3
Frontalregion
(Angiom,
Kontusionsherd)
1
Gyrus postcentralis
rechts
Bei sechs Patienten wurde der Temporallappen reseziert. Bei fünf Patienten fand eine
Nachresektion des Amygdala-Hippocampus- und des Temporallappenareals statt. Bei
den restlichen sechs Patienten wurden entweder der Temporallappenpol, die
Frontalregion oder der Gyrus postcentralis entnommen.
4.2. Hirnregionen
Tabelle 7 zeigt den prozentualen Anteil der P-gp-Expression bezogen auf alle zu
untersuchenden Präparate.
Einzelheiten sind der Tabelle 8 des Anhangs zu entnehmen. Die Gruppen wurden
getrennt aufgelistet und somit untereinander verglichen. Das P-gp wurde in keiner
Hirnregion bevorzugt exprimiert. Tabelle 7 zeigt, dass in beiden Gruppen die Hirnrinde
und das Marklager am häufigsten angeschnitten waren und dementsprechend die
höchste P-gp-Expression aufwiesen.

4. Ergebnisse 35
Tabelle 7: Anteile angeschnittener Regionen
Hirnregionen Gruppe:
Epilepsie
in %
Davon
angefärbte
P-gp-Anteile
in %
Läsionsgewebe
(Paratumorales
Hirngewebe) in %
Davon
angefärbte
P-gp-Anteile
in %
Hippocampus 62 16 14 0
Hirnrinde 93 29 86 14
Leptomeninx 80 4 71 0
Marklager 96 24 86 14
Plexus 4 0 14 0
4.3. Histopathologische Auswertung
Die chirurgisch gewonnenen Präparate wurden histopathologisch untersucht. 15 der 45
Fälle ergaben die Diagnose Ammonshornsklerose (AS). Mit 8 Fällen steht die reaktive
Gliose an zweiter Stelle. Fokale kortikale Dysplasie (FCD) wurde in 6 Fällen
diagnostiziert. Neoplasmen, wie Astrozytom Grad II, dysembryoplastischer
neuroektodermaler Tumor (DNT) oder Gangliozytome wurden in vier Fällen
diagnostiziert. AV-Malformationen wurden bei zwei Patienten gefunden. Andere
Läsionen, wie Mikrodysgenesie, Kontusion, zystischer Erweichungsherd und Narben
fanden sich in 7 Fällen. Kombiniert wurden Ammonshornsklerose und fokale kortikale
Dysplasie in 3 Fällen diagnostiziert (Abb. 16).
Anzahl der Patienten
16
14
12
10
8
6
4
2
0
AS
15
FCD
6
AS und FCD
3
AV-Malformationen
2
Reaktive Gliose
8
Neoplasmen
Abb. 16: Absolute Verteilung verschiedener histopathologischer Diagnosen
4
andere
7

4. Ergebnisse 36
4.4. Die P-gp-Expression
Abbildung 17 zeigt das mikroskopisch sichtbare P-Glykoprotein (P-gp), das sich in den
Kapillaren der Hirngefäße braun anfärbte. Die einzelnen Arbeitsabläufe in „Material
und Methoden“ zu entnehmen.
Abb. 17: Mikroskopische Darstellung des P-Glycoproteins
Patienten mit fokal kortikaler Dysplasie (FCD) zeigten eine erhöhte P-gp-Expression im
Vergleich zu Patienten ohne diese Diagnose (Tab. 8 im Anhang). Betrachtet man
Epilepsie- und Läsionsfälle, so ergibt sich für keine eine signifikant höhere P-gp–
Expression. In Abbildung 18 ist der Anteil der immunhistochemisch P-gp-positiven
Fälle dargestellt.

4. Ergebnisse 37
Färbegrad [in %]
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
AS
20
FCD
83
AS und FCD
67
AV-Malformationen
50
Reaktive Gliose
Abb. 18: Färbegrad der Präparate aus der Epilepsiegruppe [in %]
25 25 29
Neoplasmen
Immunhistologisch zeigten 15 Fälle eine positive P-gp-Expression. Es wurden nahezu
ausschließlich Kapillarendothelien des Hirngewebes angefärbt. Vereinzelt fand sich
eine positive Reaktion von Astrozytenfortsätzen. Die vier zweifach operierten Fälle
zeigten weder bei der ersten noch bei der zweiten Operation eine nachweisbare P-gp-
Anfärbung. In der Abbildung ist der tatsächliche Anteil der Anfärbung prozentual
dargestellt. Eindeutiges Ergebnis liefern die FCD-Fälle, von denen 5 eine positive P-gp-
Expression boten. Die P-gp-Expression war bei diesen Fällen signifikant höher als bei
den übrigen Epilepsiefällen (p=0,006). An zweiter Stelle stehen die Patienten mit der
Kombinationsdiagnose aus Ammonshornsklerose (AS) und FCD. Hier sind in 2 von 3
Fällen Färbungen nachweisbar. Das Resultat der Gruppe „AV-Malformation“ liefert
keine statistisch verwertbaren Ergebnisse, da hier nur zwei Fälle zur Auswertung
standen, und nur eines davon gefärbt war. Zwischen den anderen Gruppen
(Ammonshornsklerose, Neoplasmen und reaktive Gliose) gab es keine signifikanten
Unterschiede in der P-gp-Expression, da sie alle etwa in gleichem Maße angefärbt
(Färbegrad: 20-29%) waren. In keiner der ausgewerteten Gruppen zeigte sich eine
Bevorzugung des Geschlechts. Innerhalb der Epilepsie-Gruppe korrelierte die P-gp-
Expression nicht mit dem Alter, wie aus Abb. 19 ersichtlich wird.
Als Kotrolle dienten 7 Präparate aus dem Randgewebe operierter Hirnläsionen. Die
Patienten waren zwischen 21 und 64 Jahren alt. Der Mittelwert ergibt 35 Jahre.
Darunter waren 3 Frauen und 4 Männer. 2 der 7 Fälle zeigten eine positive P-gp-
Expression. Statistisch ergibt sich kein Unterschied zur Epilepsie-Gruppe.
andere

4. Ergebnisse 38
In Abb. 19 ist die Abhängigkeit der P-gp-Expression vom Alter dargestellt. Die stärkste
Expression bei Epilepsiepatienten wurde bei einem 42-jährigen Patienten beobachtet.
Ein signifikanter Zusammenhang kann nicht ermittelt werden.
Summe der Färbegrade
350
300
250
200
150
100
50
0
0 10 20 30 40 50 60 70
Alter in Jahren
Abb. 19: Abhängigkeit der P-gp-Expression vom Alter
Epilepsie
Kontrolle Läsionsgewebe
In Tabelle 8 ist die P-gp-Expression bei den zwei Gruppen, die zur Auswertung standen,
dargestellt. Die einzelnen Werte wurden summiert und in die Tabelle eingetragen. Der
Mittelwert einzelner Proben ergibt eine Summe, die keinen eindeutigen Anstieg der P-
gp-Expression aufzeigen kann. Die Standardabweichung zeigt ebenfalls keine grossen
Wertschwankungen zwischen beiden Gruppen. Somit ist bei den Epilepsie- und den
Proben des Läsionsgewebes eine annähernd gleiche P-gp-Expression beobachtet
worden.
Tabelle 8: Die P-gp-Expression
Patientengruppen Mittelwert Standardabweichung
Epilepsie 41,5789474 29,3650202
Läsionsgewebe 55,7142857 26,9920623

5. Diskussion 39
5. DISKUSSION
Die Pathogenese der Pharmakoresistenz in der Epilepsie ist bis heute noch nicht
hinreichend geklärt. Die vorliegende Arbeit weist auf mögliche Ansatzpunkte bei der
Klärung dieser Problematik hin.
Mit Hilfe immunhistochemischer Methoden wurde in neurochirurgisch gewonnenen
Hirngewebsproben das für die Pharmakoresistenz mutmasslich verantwortliche P-gp,
dargestellt. Die P-gp-Expression liess sich nahezu ausschließlich im Endothel der
Gehirnkapillaren nachweisen, wo sie semiquantitativ ausgewertet wurde. Die
Astrozytenfortsätze färbten sich hier nur vereinzelt an.
Ein anderes Bild bot sich in der Studie von Volk et al. (2004). Hier wurde das
Rattenhirngewebe, nach einem durch Pilocarpin oder Kainat induziertem Status
epilepticus, untersucht. Es zeigte sich neben der endothelialen Dekoration, auch eine P-
gp-Anfärbung in den Hilusneuronen der hippocampalen Formation. Die Autoren
diskutieren hier eine mögliche Prävention der Apoptose und eine
Medikamenteninteraktion mit GFAP. Ob sich dies durch Speziesunterschiede
(Menschen- und Rattenhirn) erklären lässt, bleibt zum gegebenen Zeitpunkt noch
unerforscht. Da Pilocarpin oder Kainat bei Menschen als Provokationsmassnahmen
nicht in Frage kommen, bediente man sich anderer Methoden zur Ursachenforschung.
So stellten Rambeck et al. (2002) intraoperative Untersuchungen an Neurotransmittern
und antiepileptisch wirksamen Medikamenten im Extrazellulärraum des Gehirns an. Sie
kamen zu dem Ergebnis, dass der Extrazellulärraum kein homogenes Kompartiment
darstellt, sondern eine Felderung mit erheblicher Dynamik aufweist. Die Konzentration
des Levetiracetam war im Extrazellulärraum deutlich unter der im Serum, was für eine
mögliche Überexpression von MDR-Proteinen in der Blut-Hirn-Schranke spricht
(Löscher u. Potschka 2002). Gu et al. (2004) untersuchten dagegen die gentechnische
Auswirkung des Antiepileptikums Levetiracetam auf die verstärkte Expression von
NPY (Neuropeptide Y), GFAP (Glial Fibrillary Acidic Protein) und TRH (Thyrotropin-
Releasing Hormone) während eines cerebralen Anfalls. Die Konzentration dieser
Substanzen normalisierte sich nach Levetiracetam-Gabe, was zum Sistieren des Anfalls
führte. Diese Ergebnisse können nicht mit den Patientendaten aus dieser Arbeit
verglichen werden, da fast alle hier untersuchten Patienten mit Carbamazepin oder

5. Diskussion 40
einem anderen Antiepileptikum behandelt wurden. Dennoch sind hier klare Ansätze zur
Epilepsietherapie mit dem neuen Medikament Levetiracetam zu sehen.
Erfahrungsgemäss kommt es in etwa 60% der mit einer Monotherapie behandelten
Patienten zu einer Reduktion oder zum Sistieren der epileptischen Anfälle. Von den
verbleibenden 40% spricht die Hälfte der Betroffenen dann auf das erste alternativ
gegebene Medikament an. Wiederum die Hälfte der dann noch verbleibenden Patienten
profitiert von einer Kombinationstherapie (Poeck u. Hacke 1998).
Ergänzend zu dieser Aussage wird in der Studie von Owen et al. (2000) das
Carbamazepin als das Substrat von CYP3A4 und nicht als das Substrat von P-gp
deklariert. Es lässt keinen Zusammenhang zwischen der verstärkten P-gp-Expression
und der Carbamazepin-Monotherapie bei unseren Probanden erkennen. Bei fehlender
Bestimmung der Carbamazepin-Transporter in dieser Arbeit ist dieser Aussage nur
bedingt zuzustimmen.
Andererseits zeigten Giessmann et al. (2004) eine intestinale Induktion von P-gp und
MRP2 durch das Carbamazepin. Die Überexpression beider Proteine verstärkte sich
zudem nach oraler Substitution von Talinolol. Demnach scheint es hier eindeutige
Bestätigung dafür zu geben, dass Carbamazepin und Talinolol Induktoren für das P-gp
und MRP2 sind. Dies könnte dann vom Nutzen sein, wenn die verstärkte interstinale
Sekretion einer Substanz erwünscht wäre.
Demeule et al. (1999) zeigten einen 4,5-fachen Anstieg der P-gp-Expression durch das
Dexamethason. Es wurden hier nur Leber und Lunge von Ratten untersucht.
Fünfzehn unserer Patienten bekamen zusätzlich Dexamethason als Komedikation im
Krankenhaus. Es zeigt sich keine Korrelation zwischen der Medikamenteneinnahme
und der P-gp-Expression.
Interessanterweise bleibt noch das Medikament Phenytoin, das ein P-gp-Substrat zu sein
scheint, zu erwähnen. Potschka et al. (2004) untersuchten das Verhalten der Phenytoinsensiblen
und der Phenytoin–resistenten Ratten auf die P-gp-Expression. Bei letzteren
war eine doppelt so hohe P-gp-Expression festgestellt worden. Auch hier können wir
keinen Vergleich mit unseren Probanden anstellen, da nur einer mit diesem
Antiepileptikum behandelt wurde.
Die Sektionspräparate von Kindern wiesen in der Studie von Lazarowski et al. (2004)
niedrige Carbamazepin-, Phenytoin- und Valproinsäurespiegel auf. Das P-gp liess sich
hier nicht nur im Gefässendothel oder in Astrozyten verstärkt nachweisen, sondern auch
in Neuronen. Sowohl Medikamenten-Interaktionen als auch Medikamenten-Transporter

5. Diskussion 41
werden hier als mögliche Mechanismen für die Pharmakoresistenz genannt. Es bleibt
anzunehmen, dass sich die Medikamente in gewisser Form gegenseitig induzieren
und/oder neutralisieren. Die genauen Wirkmechanismen sind hier noch nicht erforscht.
Es gäbe womöglich noch weitere Transporter, die medikamentenspezifisch reagieren.
5.1. Auswertung klinischer Daten
Es standen in dieser Arbeit insgesamt 41 Patienten zur Auswertung (18 Frauen und 23
Männer). Tishler et al. (1995) untersuchten anteilig ungefähr die gleiche Anzahl von
Frauen und Männern. Übereinstimmend mit ihren Ergebnissen, zeigte sich hinsichtlich
der P-gp-Expression keine Bevorzugung eines Geschlechts. Auch bei den von Plate et
al. (1993) untersuchten Patienten konnten keine Differenzen zwischen den beiden
Geschlechtern festgestellt werden. Da die Ergebnisse dieser beiden Studien mit unseren
Ergebnissen hinsichtlich des Patientengeschlechts übereinstimmen und keine Studie
andere Resultate hervorbringen konnte, gehen wir davon aus, dass
geschlechtsspezifische Differenzen in der P-gp-Expression nicht existieren.
Die Klärung von Art und Ort der verantwortlichen Grundkrankheit und der Nachweis
eventueller Folgeerscheinungen der Epilepsie ist für die morphologische Diagnostik
bedeutungsvoll (Peiffer 1995). Für die Interpretation des neuropathologischen Befundes
wurden das Manifestationsalter der Epilepsie, die Anfallsform, die Krankheitsdauer, das
Vorhandensein von extrazerebralen Begleitkrankheiten oder von Ereignissen wie
Narkosezwischenfällen, die Auswirkungen auf das ZNS haben könnten, ausgewertet.
Die epileptischen Anfälle lassen sich in dieser Studie bei zwanzig der Patienten in
kryptogene und bei einundzwanzig in symptomatische Anfälle einteilen (Tab. 4).
Fokale Anfälle sind in der Mehrzahl symptomatisch. Die Ursachen für die Epilepsie
reichen bei unseren Probanden von fieberhaften Infekten, Hirnabszessen und –tumoren
bis hin zu Schädelhirntraumen (Tab. 3 und 8 im Anhang). Diese Ergebnisse entsprechen
den Angaben der Literatur. Hier werden organische Hirnschädigungen, Tumoren,
Traumen, Gefässmissbildungen, Fehlbildungen und Entzündungen (Poeck u. Hacke
1998; Mumenthaler u. Mattle 2002; Dehlank u. Gehlen 2004) als die häufigsten
Ursachen für symptomatische Epilepsien genannt. Ob eine der genannten
Missbildungen bevorzugt zum Ausbruch einer bestimmten Epilepsieform führt, lässt
sich aus unseren Daten nicht erkennen.

5. Diskussion 42
Bei den einzelnen Epilepsieformen konnten keine signifikanten Unterschiede der P-gp-
Expression festgestellt werden (Tabelle 4 und Tab. 8 im Anhang zu entnehmen), zumal
viele der Patienten mehrere Formen der Epilepsie mit verschiedenen Übergängen
aufwiesen. Dies beschreiben auch Grehl u. Reinhardt (2000). Die P-gp-Expression war
zudem unabhängig vom Alter der Patienten zum Operationszeitpunkt (Abb. 11).
Laut Peiffer (1995) sind die Raten der Epilepsieanfälle im Kindesalter am höchsten. Sie
sinken im frühen Erwachsenenalter, um im fortgeschrittenen Alter wieder anzusteigen.
Ähnliche Beobachtungen haben wir auch gemacht. Die Epilepsie manifestierte sich bei
mehr als 70 % der Betroffenen noch vor dem 20. Lebensjahr. Dies entspricht auch den
Angaben von Berlit (2000) und Grehl u. Reinhardt (2000). Bei 2/3 der Epilepsien
handelt es sich um idiopatische Formen.
Ein nicht unbedeutender Anteil epileptischer Anfälle im Kindesalter ist genetisch
bedingt, da bei 3-4% der Kinder bei denen ein Elternteil an Epilepsie leidet und bei 25%
der Kinder bei denen beide Elternteile betroffen sind, epileptische Anfälle auftreten
(Klingelhöfer u. Spranger 1997; Delank u. Gehlen 2004). Wir können an dieser Stelle
keine übereinstimmenden Daten hinsichtlich der Familienanamnese vorweisen, da
lediglich bei zwei Patienten eine Epilepsie in der Familieanamnese dokumentiert
werden konnte (Tab. 3 im Anhang).
Pedley et al. (2003) vertreten die Auffassung, dass bei Epileptikern eine schnelle und
aggressive antiepileptische Therapie erfolgen sollte, da eine epileptogene Region
aufgrund fortwährender Anfallsaktivität mit der Zeit zunehmend resistenter gegenüber
unterschiedlicher Antikonvulsiva werden könnte. Auch wenn die Vermutung hier nahe
liegt, dass die P-gp-Expression aufgrund längerer Epilepsiedauer und somit häufigerem
Vorkommen innerhalb zerebraler Gefässendothelien stärker sein müsste, so konnte dies
durch unsere Patienten nicht bestätigt werden. Die Dauer der Epilepsie bis zur
Operation hatte bei unseren Patienten keinen Einfluss auf die P-gp-Expression.
5.2. Auswertung chirurgischer Ergebnisse
Die Behandlung der Epilepsiepatienten kann entweder medikamentös oder operativ
angegangen werden. Runge (1996) hat in seiner Studie den Predictor, als Voraussage
für die Anfallsfreiheit, bestimmt. Zweifellos liess sich hier die initiale Ansprache des
Patienten auf die antikonvulsive Monotherapie als der beste Predictor identifizieren.
Eine erweiterte medikamentöse oder gar chirurgische Therapie wäre in solchen Fällen
dann nicht mehr notwendig. Eine Operation ist bei pharmakoresistenter Epilepsie

5. Diskussion 43
und/oder bei Nachweis eines intrazerebralen Focus als die Ursache der Epilepsie,
indiziert. Runge et al. (1997) zeigten mit der SPECT-Methode einen sicheren Weg zur
Ortung des epileptogenen Focus. Bei Übereinstimmung des iktalen und interiktalen
Focus geht man von einer hohen Treffsicherheit aus. Womöglich kann durch diese
Methode zukünftig in einigen Fällen auf verschiedene invasive Methoden verzichtet
werden.
Bei der Temporallappenepilepsie wird entweder die Resektion des vorderen
Temporalpols oder die selektive Amygdala-Hippocampektomie angestrebt. Im
Temporallappen wird die mediale Region, in der Hippocampus und Amygdala
eingeschlossen sind, von der lateralen Region unterschieden. Von den 25 Patienten, bei
denen eine 100%-ige Anfallsfreiheit erreicht werden konnte, wurden bei 23
Temporallappenanteile oder Amygdala-Hippocampusregionen reseziert (Tab. 5 und
Tab. 7 im Anhang). Laut Poeck et al. (1998) werden mehr als die Hälfte der Patienten
nach der Temporalalppenresektion anfallsfrei, während ein weiteres Viertel der
Betroffenen eine deutliche Reduktion der Anfälle erfährt. Unsere Ergebnisse bestätigen
diese Aussage. Nach diesen Erkenntnissen wäre eine genauere klinische Voraussage,
hinsichtlich der postoperativen Anfallsfreiheit, möglich.
In eigenen Untersuchungen sind über die Hälfte der Patienten nach der Entfernung des
epileptogenen Fokus vollständig anfallsfrei geworden. Ein eindeutiger Unterschied
zwischen den kryptogenen und den symptomatischen Anfällen hinsichtlich der
Anfallsfreiheit lässt sich nicht feststellen.
5.3. Auswertung histopathologischer Ergebnisse
Die histologische Untersuchung der Operationspräparate ergab eine Fülle
unterschiedlicher Diagnosen. Unter den vier Tumoren fanden sich ein Astrozytom Grad
II, zwei Gangliogliome und ein DNT. Unter den Fällen, die eine gut erhaltene
Ammonshornregion boten (28 Fälle; siehe Tabelle 8 im Anhang)) wurde eine
Ammonshornsklerose in 64,3% diagnostiziert (siehe Abbildung 16). Dies steht in
Einklang mit von Wolf u. Wiestler (1993) erhobenen Befunden, die eine ähnliche
Verteilung gefunden haben. Hier war die Ammonshornsklerose in ca. 70% präsent.
Ashmore et al. (1999) untersuchten Astrozytomproben hinsichtlich der P-gp-Anfärbung.
Sie entdeckten das P-gp in fast allen untersuchten Präparaten und folgerten, dass bei
diesen Malignomen das P-gp eine wichtige Rolle in der Pharmakoresistenz spielt.

5. Diskussion 44
Unsere Arbeit schloss lediglich einen Patienten mit Astrozytom ein. Eine auffällige Pgp-Expression
war dabei nicht zu verifizieren.
Plate et al. (1993) beschreiben in ihrer Studie ein vermehrtes Vorkommen von
Neoplasmen im Temporallappen bei Patienten mit einer pharmakoresistenten Epilepsie.
Sie äussern hier einen klaren Zusammenhang. 56% ihrer Patienten wiesen
unterschiedliche Hirntumoren auf gefolgt von Patienten mit Ammonshornsklerose
(22%) und arterio-venöser Malformation (9%).
Die Ergebnisse unserer Untersuchungen ergaben, dass bei achtzehn der operierten
Patienten eine Ammonshornsklerose vorlag, dies entspricht einer Quote von 40% der 45
Hirngewebsproben aus. Es folgte die fokale kortikale Dysplasie mit 20%. Bei nur 9%
der Patienten wurden Neoplasmen diagnostiziert, während die Diagnose AV-
Malformation nur bei 4% der Patientenproben gestellt wurde (Abb. 16). Ein verstärktes
Vorkommen von Hirntumoren konnten wir bei unseren Probanden somit nicht
beobachten.
Die Rate an Neoplasmen bei histologischer Untersuchung nach
Temporallappenresektion ist mit nur 26% bei Duncan u. Sagar (1987) nicht so hoch.
Radhakrishnan et al. (1999) stellten bei fast allen Hirngewebsproben von Operierten
aufgrund der Pharmakoresistenz neuropathologische Auffälligkeiten fest, allerdings mit
nur 6% Neoplasmenanteil. Neuropathologische Auffälligkeiten liessen sich tatsächlich,
mit unseren Ergebnissen übereinstimmend, in der Mehrzahl nachweisen. Es lässt sich
jedoch nur schwer mit absoluter Sicherheit sagen, ob die Neoplasmen tatsächlich in der
überwiegenden Mehrzahl bei operativ behandelten Patienten für die Pharmakoresistenz
zur Verantwortung gezogen werden können oder ob sie nur eine zufällige
„Begleiterscheinung“ sind.
5.4. Pharmakoresistenz in der Epilepsie bei Menschen
Epilepsie ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen und ist in 1/3 der Fälle
medikamentös nicht effektiv zu behandeln (Sander 1993). Pedley et al. 2003 haben
mehrere Ursachen für den medikamentösen Misserfolg zusammengefasst: die Wahl der
Medikation kann falsch oder die Dosis zu niedrig sein. Weiter können Patienten eine
Toleranz entwickeln, oder sie nehmen ihre Medikation nicht regelmässig ein. Auch
Interaktionen zwischen den Medikamenten, mit gegenseitiger Neutralisation ihrer
Wirkung wären denkbar.

5. Diskussion 45
Wenn all diese Möglichkeiten ausgeschlossen sind und die Patienten weiterhin an
epileptischen Anfällen leiden, muss eine invasive Therapie überlegt werden. Die
Indikation zum operativen Vorgehen wurde bei unseren Probanden gestellt, wenn sie
trotz suffizienter Medikamentenspiegel nicht anfallsfrei wurden und/oder bei ca. der
Hälfte der Patienten durch präoperative Diagnostik ein epileptogener Focus festgestellt
werden konnte.
5.4.1. Bedeutung von Efflux-Transportern
Medikamenten-Effluxpumpen sind in fast jedem Gewebe präsent und bereits in vielen
Zelltypen untersucht worden (Wijnholds 2002). Sie dienen dem Zelleigenschutz gegen
verschiedenste Substanzen, wie z. B. Zytostatika. Drei der wichtigsten Vertreter dieser
Effluxpumpen sind das P-gp, das MRP1 und das BRCP. Nur das P-gp wurde in der
vorliegenden Arbeit an Hirngewebsproben Epilepsiekranker näher untersucht.
P-gp konnte besonders in der Krebsforschung für multiple Pharmakoresistenzen
verantwortlich gemacht werden (Löffler u. Petrides 1998). Es kommt im Intestinum vor,
aber auch an der luminalen Oberfläche exkretorischer Organe, wie dem adrenalen
Kortex oder dem exokrinen Pankreas.
Das P-gp gehört in die Familie der ABC-Transporter und entfernt verschiedene
Substrate aus unterschiedlichen Zelltypen heraus. Das P-gp ist ein Efflux-Transporter
für viele lipophile Medikamente (wie z. B. Phenytoin), welche eine weite Verbreitung
in der Epilepsietherapie gefunden haben. Da die meisten Antiepileptika lipophil sind
(Levy et al. 1995), wird hier die mögliche Beteiligung des P-gp hinsichtlich des
Resistenzmechanismus vermutet.
In Tierversuchen konnte nachgewiesen werden, dass ABC-Transporter die lokale
Konzentration antiepileptischer Medikamente senken (Sisodiya 2003).
5.4.2. P-gp und die Pharmakoresistenz
Tischler et al. (1995) konnten in vitro einen Zusammenhang zwischen der P-gp-mRNA
und dem Phenytoinexport aus den neuroektodermalen Zellen aufzeigen. D´Giano et al.
(1997) wies ähnliche Ergebnisse vor. Rizzi et al. (2002) zeigten in Tierversuchen eine
gesteigerte mRNA-Aktivität und damit verbundene signifikant erniedrigte
Phenytoinkonzentration im Hirngewebe von Mäusen nach induziertem epileptischen
Anfall. Sisodiya et al. (1999) stellten in ihrer Studie keine erhöhte neuronale P-gp-
Anfärbung fest, während sie eine Assoziation der Rindenmissbildungen mit verstärkter

5. Diskussion 46
P-gp-Expression beobachten konnten. Zusammenfassend kann das Phenytoin eindeutig
als das Substrat des P-gp gewertet werden.
Lazarowski et al. (1999) entdeckten das P-gp in Zellen der tuberösen Sklerose und die
damit verbundene Pharmakoresistenz aufgrund niedriger Phenytoinspiegel im Blut.
Fünf Jahre später (Lazarowski et al. 2004) bestätigten sie in einer neuen Studie diese
Aussage. Sie konnten zudem eine Assoziation des MRP-1-Transporters mit
pharmakorefraktärer Epilepsie herstellen. Bei unserer Untersuchung litt kein Patient an
einer tuberösen Sklerose. Da diese Phakomatose aber häufig mit einer refraktären
Epilepsie einhergeht, wären hier einige Ansatzpunkte in der Ursachenforschung und
sich daraus ergebenden Therapie gefunden.
Die neuronalen Strukturveränderungen, wie sie bei fokal kortikalen Dysgenesien
vorkommen, sind bei medikamentös refraktären Anfallsleiden gehäuft nachweisbar und
demzufolge für die Epilepsiediagnostik von besonderer Bedeutung (Wolf et al. 1993;
Raymond et al. 1995; Eriksson et al. 1999). Klinische und experimentelle Studien
belegen, dass fokale kortikale Dysgenesien eine intrinsische Epileptogenität zeigen
(Palmini et al. 1995; Redecker et al. 2000). Operativ kann eine deutliche Besserung oder
vollständige Anfallsfreiheit erreicht werden (Palmini et al. 1991, 1994; Zentner et al.
1996). Dies stimmt mit unseren Ergebnissen überein.
Prayson u. Frater (2003) stellten bei ca. 40% ihrer Patienten mit einer
pharmakorefraktären Epilepsie die Diagnose einer fokal kortikalen Dysplasie. Diese
war bei 10% der Patienten mit einem Malignom assoziiert. Bei Porter et al. (2003)
wiesen sogar 70% der Patienten eine fokal kortikale Dysgenesie auf.
Montenegro et al. (2002) fanden heraus, dass Patienten mit FCD und einer familiären
Epilepsiehistorie einen früheren Ausbruch der Anfallskrankheit erleiden, als solche bei
denen keine epileptische Vorgeschichte bekannt war.
Untersuchungen an siebenundsechzig Patienten ergaben, dass Patienten mit einer
histologisch gesicherten leichten Form der fokal kortikalen Dysgenesie (FCD)
gegenüber denen mit einer schweren Dysplasie, ein postoperativ besseres Ergebnis
bezügliche der epileptischen Aktivität haben (Fauser et al. 2004). Hader et al. (2004)
behaupten in ihrer retrospektiven Studie, dass generell eine komplette FCD-Resektion
zu sehr guten postoperativen Ergebnissen führt (Cohen-Gadol et al. 2004). Hong et al.
kamen 2000 bereits zu einem gleichen Ergebnis.

5. Diskussion 47
Sisodiya et al. (1999) fanden in ihrer Studie eine erhöhte P-gp-Expression bei Patienten
mit kortikaler Dysplasie, die noch keine epileptischen Anfälle entwickelt hatten. Sie
sahen einen Zusammenhang zwischen einer erhöhten P-gp-Expression und diesen
Malformationen. Aronica et al. (2003) kamen zum gleichen Ergebnis mit 11 von 15 „Pgp-positiven“
FCD-Patienten. Sie konnten zugleich eine P-gp-Anfärbung
ausschliesslich im Gefässendothel des Läsionsgewebes nachweisen, während das
periläsionale Gewebe P-gp frei war.
Sisodiya et al. (2002) beschrieben bei Patienten mit einer Hippocampussklerose, mit
kortikalen Dysplasien oder mit dysembryoplastischen neuroepithelialen Tumoren
(DNT) die an einer pharmakoresistenten Epilepsie litten, ebenfalls eine deutlich erhöhte
P-gp-Expression. Hier zeigte die P-gp-Färbung knötchenförmige Ansammlung
ballonierter Zellen. Die GFAP-Färbung zeigte eine diffuse Gliose in der weißen
Hirnsubstanz (Sisodiya et al. 2002). Kanos et al. (2000) haben zum ersten Mal einen
zweijährigen Patienten mit Hippocampussklerose beschrieben und hier aufgrund des
geringen Alters einen möglichen Ansatz zur Äthiologieforschung dieser Erkrankung
diskutiert.
Es ist allerdings nach wie vor unklar, ob die Ammonshornsklerose Ursache oder Folge
der Epilepsie ist.
In unserer Studie waren nur drei von fünfzehn Ammonshornsklerose-Fällen P-gppositiv.
Es liess sich jedoch in Kombination mit einer fokal kortikalen Dysplasie eine
gesteigerte P-gp-Expression beobachten. Die Vermutung liegt hier nahe, dass für die Pgp-Überexpression
die FCD verantwortlich ist. Das P-gp wurde in der
Ammonshornsklerose nicht ausreichend untersucht, so dass wir keine
Vergleichmöglichkeiten mit anderen Arbeiten haben. Vermutlich wäre auch hier das Pgp
nicht in einem erhöhtem Masse exprimiert.
Golden u. Pardridge (1997) zeigten eine Kolokalisation des P-gp mit dem Astrozyten-
GFAP. Aronica et al. (2004) untersuchten die Expression und die Zellverteilung von Pgp,
MRP1 und MRP2 und MVP (major vault protein). Sie fanden heraus, dass alle vier
Proteine im Hippocampus verstärkt exprimiert wurden. Sie vermuteten, dass sie eine
wichtige Rolle im Pharmakoresistenzmechanismus spielen.
Wir konnten mit Hilfe immunhistochemischer Methoden das P-gp im Gefässendothel
menschlicher Hirngewebsproben darstellen und in einzelnen Fallgruppen kortikaler
Malformationen auswerten.

5. Diskussion 48
In unserer Arbeit wurde das P-gp bei fast allen fokal kortikal Dysplasie (FCD)-Fällen
angefärbt. Dies bestätigt die Angaben verschiedener Literaturquellen (Sisodiya et al.
2001; Porter et al. 2003), bei denen es zu einer P-gp-Überexpression bei fokal
kortikalen Dysplasien gekommen ist. Verglichen mit anderen Fällen (Neoplasmen und
reaktive Gliose) war die Färbung in der FCD-Patientengruppe viermal stärker. Wir
schlussfolgern, dass die kortikalen Dysplasien eine erhöhte P-gp-Expression aufweisen
und somit ein wichtiger Schritt in der Ursachenforschung der pharmakoresistenten
Epilepsie getan ist.
Vogelgesang et al. (2004) untersuchten die benignen Hirnläsionen dysembryoplastische
neuroepitheliale Tumoren hinsichtlich der P-gp-, der MRP2-, der MRP5- und der
BCRP-Expression. Alle hier genannten Transporterproteine waren im DNT-Gewebe
verstärkt exprimiert. Dieses Ergebnis deckt sich mit dem von Sisodiya et al. (2002).
Vogelgesang et al. (2004) stellten noch fest, dass der pathogenetische Mechanismus der
Pharmakoresistenz in der Epilepsie nicht nur auf die Blut-Hirn-Schranke beschränkt ist,
da sich die Transporter auch im Zytoplasma von Ganglienzellen darstellen liessen.
Seo u. Hong (2003) beschreiben „exzellente“ postoperative Ergebnisse hinsichtlich der
Anfallskontrolle nach vollständiger Entfernung iktal-veränderter Gewebestruktur. Diese
Behauptung hatten Kim et al. bereits 2001 aufgestellt. Sie untersuchten Kinder, die an
dysembryoplastischen neuroepithelialen Tumoren (DNT) und zugleich an fokal
kortikaler Dysgenesie erkrankt waren. Sie schlussfolgerten, dass eine initiale Operation
und komplette Tumorresektion eine sachgerechte und effektive Therapie in der
Behandlung pharmakoresistenter Epilepsie dieser Kinder darstellt.
Nur ein Patient aus unserer Studie wies die Diagnose DNT auf, sodass von unseren
Befunden keine grundsätzlichen Prinzipien abgeleitet werden können.
Vogelgesang et al. (2004) hingegen zeigten eine deutliche P-gp-Überexpression im
Gewebe von dysembryoplastischen neuroepithelialen Tumoren auf. Sisodiya et al.
(2004) bestätigten dies in ihrer Arbeit. Sie vermuten, eine mögliche Ursache der
Pharmakoresistenz gefunden werden könnte.
Die P-gp-Anfärbung bei den AV-Malformationsfällen war in einem der zwei Fälle
positiv. Eine 50%-ige Anfärbung erscheint im Vergleich zu den Beobachtungen von
Vogelgesang et al. (2004) hoch. Da nur zwei Patienten aus dieser Untersuchungsgruppe
zur Auswertung standen, lässt sich demzufolge kein statistisch gesicherter Vergleich
anstellen.

5. Diskussion 49
5.4.3. Das P-gp in Abhängigkeit vom Alter
In Abb. 19 ist die Gesamtsumme der P-gp-Anfärbungen von Epilepsie-Patientengruppe
und Läsionsgewebegruppe summiert und verglichen worden. Es lässt sich beobachten,
dass weder die Werte des Läsionsgewebes noch die Werte des Epilepsiegewebes mit
dem Alter korrelieren. In Tab. 8 wurde die Standardabweichung dargestellt.
Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass eine pharmakoresistente Epilepsie
nicht zwangsläufig mit einer P-gp-Überexpression verbunden ist.
Einige Wissenschaftler haben versucht herauszufinden, welchen Einfluss das P-gp auf
den Medikamententransport, speziell im höheren Alter haben könnte. Brenner u. Klotz
(2004) fanden keinen signifikanten Unterschied bezüglich der P-gp-Expression
zwischen einer geriatrischen und einer Kontrollgruppe junger Patienten. Lee u.
Bendayan (2004) stellten eine Hypothese auf, dass das Expressionsmuster des P-gp eine
Schlüsselrolle in der Äthiopathogenese der Alzheimer- und der Parkinson Erkrankung
spielen könnte. Wir beobachteten eine erhöhte P-gp-Expression in einigen
Sektionspräparaten. Dies stellt womöglich ein Artefakt dar, da die Standardabweichung
extreme Werte zeigte. Unter diesem Aspekt stimmen wir der Studie von Brenner u.
Klotz (2004) zu.
5.4.4. Der Einfluss verschiedener Substanzen auf das P-gp
Die Anwendung von P-gp-Blockern könnte für bestimmte Medikamente zu einer
verbesserten Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke führen (Schinkel 1999; Wijnholds
et al. 2000).
P-gp lässt sich in der Blut-Hirn-Schranke durch die Gabe eines spezifischen Inhibitors
(PSC 833) hemmen (Mayer et al. 1997). Dies gab zu Spekulationen Anlass, dass die
ZNS-Konzentrationen und die damit verbundene therapeutische Wirksamkeit von
Arzneimitteln durch die P-gp Inhibition erhöht werden könnte. So erreichen laut Kimm
et al. (1998) z. B. die HIV-Protease-Inhibitoren relativ geringe Konzentrationen im
Gehirn, weil sie Substrate des P-gp sind.
Der Kalzium-Kanalblocker Verapamil ist ein nachgewiesener P-gp-Inhibitor. Sumers et
al. (2004) verabreichten in ihrer Studie einer 24-jährigen Patientin dieses Medikament.
Sie registrierten einen deutlichen Rückgang der epileptischen Anfälle und eine deutliche
Verbesserung der subjektiven Lebensqualität an.

5. Diskussion 50
Bei Rattenexperimenten konnte mittels Mikrodialyse nach Verapamil-Gabe eine
deutliche Perfusionssteigerung von Lamotrigin, Phenobarbital und Felbamat in der
Extrazellulärflüssigkeit des zerebralen Kortex gezeigt werden (Potschka et al. 2002).
Lopez et al. (2003) beschreiben PSC833 als einen sehr effektiven P-gp-Inhibitor.
Ähnliche Ergebnisse publizierten auch Newmann et al. (2002), mit OC144-093, einem
weiteren P-gp-Inhibitor.
In unserer Arbeit wurden keine P-gp-Blocker untersucht. Allerdings wäre dies ein
möglicher Ansatz für weitere Forschungen in der Epilepsietherapie. Diese
Untersuchungen würden entweder an die Möglichkeiten neuer Behandlungsmethoden
anknüpfen oder Hinweise für eine mögliche Genese der Pharmakoresistenz der
Epilepsien liefern.
5.5. Schlussfolgerung
Unsere Ergebnisse zeigen nicht bei allen Gruppen eine signifikante Erhöhung der P-gp-
Expression. Die Gruppe der Ammonshornsklerose, der Neoplasmen und auch der
reaktiven Gliose weisen keine signifikante P-gp-Überexpression auf. Es wurde bei den
FCD-Patienten eine, im Vergleich hohe P-gp-Expression beobachtet, was auch in
anderen Studien Bestätigung findet (Montenegro et al. 2002; Sisodiya et al. 2002;
Aronica et al. 2003). In der Studie von Montenegro et al. (2002) konnte ein
Zusammenhang zwischen der familiären Epilepsiehistorie bei Patienten mit fokal
kortikaler Dysplasie und einem zeitlich frühen Ausbruch der Anfallskrankheit
aufgezeigt werden.
Bei Patienten mit einer Hippocampussklerose, einer kortikalen Dysplasie oder mit
dysembryoplastischen neuroepithelialen Tumoren (DNT), die an einer
pharmakoresistenten Epilepsie litten, wurde von Sisodiya et al. (2002) ebenfalls eine
deutliche P-gp-Expression gefunden. Aronica et al. (2003) zeigten, dass es bei den
meisten ihrer Patienten mit fokal kortikaler Dysplasie eine P-gp-Überexpression vorlag.
Die Gruppe der Ammonshornsklerose- und der FCD-Patienten wies ebenfalls eine hohe
P-gp-Expression auf, was vermutlich auf die FCD-Komponente zurückzuführen ist. Die
AS-Patienten alleine zeigten keine verstärkte P-gp-Expression.
Es konnte nicht bei jedem Epilepsiepräparat eine P-gp-Überexpression beobachtet
werden. Es konnte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den
Epilepsiepräparaten und den Proben aus dem Hirnläsionsrandgewebe festgestellt
werden. Der geringe Unterschied zeigt, dass die Ursache der Epilepsie durchaus mit

5. Diskussion 51
verschiedenen P-gp-Expressionen verbunden sein kann. Hier sei besonders auf die
FCD-Patienten und die verstärkte P-gp-Expression bei dieser Patientengruppe
hingewiesen.
Neben des P-gp spielen auch andere Transporter bei der pharmakoresistenten Epilepsie
eine wichtige Rolle (MRP1, MRP2, BRCP). Diese Transporter stellen möglicherweise
zusätzliche Angriffspunkte in der Epilepsietherapie dar (Vogelgesang et al. 2004).
Sollte die Erforschung und der Einsatz der P-gp-Blocker bei diesen Patienten nicht zu
einem zufrieden stellenden Ergebnis führen, bleibt als weitere Therapieoption die
Operation mit Entfernung des epileptogenen Focus. Allerdings stellt die medikamentöse
Therapie eine patientenschonendere Methode der Behandlung dar, da hier u. a. die
operativen Risikofaktoren entfallen.

6. Zusammenfassung 52
6. ZUSAMMENFASSUNG
Das Wort Epilepsie ist vom Griechischen abgeleitet und bedeutet „plötzlich heftig
ergriffen und überwältigt" zu werden. Die Epilepsie ist eine Organkrankheit mit
vielfältigen Erscheinungsformen. Es sollte zwischen einem epileptischen Anfall, bei
dem es sich um ein einmaliges Geschehen handelt, und zwischen der Epilepsie per se,
unterschieden werden. Bei der Epilepsie handelt es sich um eine lang anhaltende
Veränderung des Gehirns, die sich in immer wieder auftretenden epileptischen Anfällen
äussert. Eine genetisch bedingte Bereitschaft, angeborene oder erworbene
Hirnschädigung können zu einem epileptischen Anfall führen. Die Diagnostik der
Epilepsien besteht aus mehreren Teilen. Dazu gehören die Fremdanamnese, die
bildgebenden und invasive Untersuchungsmethoden. Die sich daraus ergebende
Therapie kann medikamentös oder operativ erfolgen (Masuhr u. Neumann 1996;
Habersack 1998; Poeck u. Hacke 1998; Delank u. Gehlen 2004).
Eine besondere Form der Epilepsie ist die pharmakoresistente Epilepsie, die sich in
einem Misserfolg der antiepileptischen Mehrfachtherapie äussert. Ca. 10-20% aller
Epilepsiepatienten sprechen nicht adäquat auf die medikamentöse Therapie an (Besser
2001). Die Ursachen hierfür sind nicht vollständig geklärt. Man nimmt an, dass der
Effluxtransporter MDR (multi-drug-resistance-P-Glykoprotein) für die
Pharmakoresistenz verantwortlich ist (Abbot et al. 2002).
Das P-gp ist im Gegensatz zur Krebsforschung bei Epilepsiepatienten nicht hinreichend
untersucht worden. Der Mechanismus beruht auf dem Prinzip der Herausschleusung
bestimmter Substanzen aus dem Gewebe. Solche Mechanismen sind für den Körper von
grosser Bedeutung, da er sich so vor schädlichen Substanzen schützen kann (Löffler u.
Petrides 1998). Viele Antiepileptika werden als Substrate für das P-gp bezeichnet, so
dass hier die Vermutung nahe liegt, sie würden durch das P-gp aus ihrem Wirkspektrum
wieder in die Blutbahn zurück transportiert (Tishler et al. 1995; Willman 1997; Oza
2002; Sisodiya et al. 2002).
Als Beitrag zur Klärung dieser Problematik konnten wir mit Hilfe des JSB1-Antikörpers
das P-gp anfärben, und in verschiedenen Hirngewebsproben untersuche. Die P-gp-
Expression liess sich nahezu ausschließlich im Endothel der Gehirnkapillaren
nachweisen, wo sie semiquantitativ ausgewertet wurde. Astrozytenfortsätze färbten sich
dabei nur vereinzelt an.

6. Zusammenfassung 53
Wir untersuchten das Hirngewebe von 41 Patienten mit pharmakorefraktärer Epilepsie,
bei denen keine Bevorzugung des Geschlechts festgestellt werden konnte.
Die unterschiedlichen Anfallsarten, Anfallsursachen und verschiedenen Zeitspannen bis
zur Operation, sowie die differenten Medikamente als auch Medikamentenkombination
konnten bei unseren Probanden keinen signifikanten Einfluss auf die P-gp-Anfärbung
ausüben.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die klinischen Variationen der einzelnen
Patienten zu keiner Veränderung der P-gp-Anfärbung führten. Der Vergleich der
Epilepsiepräparate untereinander hat gezeigt, dass bestimmte Malformationen, wie z. B.
die fokal kortikale Dysplasie (FCD) zu einer starken P-gp-Expression führen. Dieses
Ergebnis wurde durch andere Autoren bestätigt (Sisodiya et al. 1999, 2002; Montenegro
et al. 2002; Aronica et al. 2003; Porter et al. 2003; Prayson u. Frater 2003). Dort
konnte eindeutig die erhöhte P-gp-Expression bei diesen Patienten beobachtet werden.
Fast alle Patienten waren nach operativer Therapie vollständig anfallsfrei.
Bei der Ammonshornsklerose, den dysembryoplastischen neuroepithelialen Tumoren,
den Gangliogliomen, der reaktiven Gliose und der AV-Malformation konnte, nicht mit
der Literatur übereinstimmend, keine verstärkte P-gp-Expression beobachtet werden.
Bei Vogelgesang et al. (2004) war eindeutig eine starke P-gp-Anfärbung bei
dysembryoplastischen neuroepithelialen Tumoren nachgewiesen worden. Ashmore et al.
(1999) konnten eine verstärkte P-gp-Anfärbung in den Endothelzellen maligner
Hirntumoren aufzeigen. Es gab hier hinsichtlich der P-gp-Anfärbung keinen
Unterschied zwischen niedrig- oder hochgradigen Astrozytomen.
In unserer Kontrollgruppe mit Hirnläsionsrandgewebe konnte dagegen keine
signifikante P-gp-Anfärbung, weder beim Astrozytom noch beim Ganglizytom
registriert werden.
Verschiedene Studien konnten durch Gabe eines spezifischen Inhibitors (PSC 833) eine
P-gp-Hemmung in der Blut-Hirn-Schranke erreichen (Mayer et al. 1997). Kimm et al.
(1998) bestätigen diese Aussage. Sumers et al. (2004) identifizierten das Verapamil als
den P-gp-Inhibitor, sie konnten hiermit erfolgreich eine Anfallsfreiheit bei
Epilepsiepatienten erreichen.

6. Zusammenfassung 54
Unsere Arbeit befasste sich nicht mit den P-gp-Inhibitoren, konnte jedoch ein deutliches
Herausragen der Patienten mit einer fokal kortikalen Dysplasie von allen Untersuchten
bezüglich der P-gp-Expression aufzeigen.
Aus dieser Arbeit geht schlussfolgernd hervor, dass speziell bei FCD-Patienten durch P-
gp-Inhibitoren ein möglicher Ansatz in der medikamentösen Therapie gefunden wurde.
Der Einsatz dieser Substanzen könnte einen bedeutsamen Fortschritt in der
Epilepsieforschung, speziell bei kortikalen Dysplasien, bedeuten.

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ANHANG A-Tabellen 73
A N H A N G A - Tabellen

Tabelle 1: Eigenschaften selektierter ABC-Transportermoleküle
Name Symbol Chromo RNA AA Disease Normal tissue Substrate Role in MDR
some
link distribution
MDR1 Pgp ABCB1 7q21 4.5 1279 n.k. Many tissues, Many neutral yes
apical hydrophobic
membranes Compounds
TAP1 ABCB2 6p21.3 2.5 808 n.k. Most cells, ER Peptides possibly
TAP2 ABCB3 6p21.3 2.8 653 BLS Most cells, ER Peptides possibly
MDR3 Pgp ABCB4 7q21 4.5 1279 PFIC3 Hepatocyte, Phosphatidylc no
apical
membranes
holine
Est422562 ABCB5 7p14 7.5 n.k. n.k. Ubiquitous n.k. no
ABCB6 ABCB6 2q33q36
3.5 842 n.k. Mitochondria Iron no
ABC7 ABCB7 Xq13.1q2.4
13.3
752 Anaemia Mitochondria Iron? no
M-ABC1 ABCB8 7q35q36
2.4 718 n.k. Mitochondria n.k. no
ABCB9 ABCB9 l2q24 3.5 723 n.k. Heart brain
lysosomes
n.k. no
M-ABC2 ABCB10 1q42 4.1 738 n.k. Mitochondria Peptides, no
BSEP/sPgp ABCB11 2q24 5.4 1321 PFIC2 Hepatocytes,
apical
membranes
Biles salts no
MRP1 ABCC1 16pl3.1 6.5 1531 n.k. Ubiquitus, lateral Anionic yes
membranes conjugates
glutathione
MRP2/ ABCC2 1Oq24 5.5 1545 Dubin- Liver kidney Anionic yes
cMOAT
Johnson intestine conjugates
apical glutathione,
membranes bilirubin
MRP3 ABCC3 17q2l.3 6.5 1527 n.k. Kidney intestine Anionic yes
lateral conjugates,
membranes bile salts
MRP4 ABCC4 13q32 6.5 1325 n.k. Many tissues Cyclic
nucleotides
no?
MRP5 ABCC5 3q27 6.6 1437 n.k. Many tissues Cyclic
nucleotides
no?
MRP6 ABCC6 16pl3.1 6.5 1503 PXE Liver kidney
lateral
membranes
Peptides? no?
CFTR ABCC7 7q3l.2 6.0 1480 Cystic Lung intestine Organic no
fibrosis cholangiocytes anions?
SUR1 ABCC8 l1pl5.1 5.0 1581 fPHHI Pancreas n.k. no
SUR2 ABCC9 12pl2.1 5.0 1549 n.k. Skeletal muscle
heart
n.k. no
MRP7 ABCC10 6p21 5.5 1513 n.k. Low in all tissuesn.k. no?
MRP8 ABCCl l 16q12.1 4.6 1382 PKC? Low in all tissuesn.k. no?
MRP9 ABCC12 16q12 5.0 1359 PKC? Low in all tissuesn.k. no?
ABC8/White ABCG1 21q22.3 2.7 638 n.k. Brain spleen Sterols? no
lung
lipids?
74

BCRP/MXR ABCG2 4q22 2.4 655 n.k. Breast liver
intestine
Drugs yes
White 2 ABCG4 llq23 n.k. 749? n.k. Liver n.k. no
White 3 ABCG5 2p21 2.3 651 Sitosterol Liver small Plant sterols no
emia intestine
White 4 ABCG8 2p2l 2.0 673 Sitosterol Liver small Plant sterols no
emia intestine
AA=amino acids; BLS=bare lymphocyte syndrome; PFIC2=type 2 progressive intrahepatic
cholestasis; PFIC3=type 3 progressive intrahepatic cholestasis; PXE=pseudoxanthoma elasticum;
fPHHI=familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy; PKC=paroxysmal kinesigenic
choreoathetosis; n.k.=not known.
75

Tabelle 2: Aktennummern der Präparate
Schlüsselnummer
Aktennummer
Neurologie
Aktennummer
Neurochirurgie
Aktennummer
Pathologie Geschlecht
48 0 4121 J3270/95 weiblich
8 2276 1530 J 5366/95 männlich
36 0 J 4168/96 männlich
37 0 J 4870/96 männlich
41 0 J 6285/96 weiblich
40 0 J 9629/96 männlich
42 0 J 13323/96 männlich
3 2428 2570 J 3907/97 männlich
21 2210 2515 J 4049/97 männlich
2 188 2594 J 4419/97 männlich
24 2565 2608 J 5076/97 männlich
23 2658 2614 J 5917/97 männlich
26 2480 2551 J 6209/97 weiblich
15 2632 2828 J 10893/97 männlich
17 2628 2772 J 11461/97 männlich
16 2670 2861 J 11538/97 weiblich
18 2608 2839 J 1031/98 männlich
1 2368 3032 J 3057/98 weiblich
2 188 2594 J 3218/98 männlich
7 2136 3008 J 5136/98 weiblich
8 2276 1530 J 5453/98 männlich
10 2621 3145 J 5454/98 männlich
11 2691 3248 J 5773/98 männlich
4 2713 2877 J 6461/98 weiblich
12 2637 3098 J 7481/98 weiblich
25 515 3319 J 7482/98 männlich
19 0 3331 J 7693/98 männlich
13 0 3093 J 8098/98 weiblich
9 0 3374 J 10954/98 weiblich
6 0 3508 J 11246/98 weiblich
5 0 3530 J 11527/98 weiblich
22 0 3497 J 90/99 männlich
27 0 3690 J 91/99 männlich
28 0 3730 J 968/99 männlich
29 0 3770 J 1993/99 weiblich
30 0 3799 J 2554/99 männlich
31 0 3818 J 2886/99 weiblich
4 2713 2877 J 3861/99 weiblich
32 0 3907 J 4553/99 weiblich
33 0 3940 J 5215/99 weiblich
34 0 3969 J 5644/99 weiblich
43 0 3975 J 6534/96 männlich
45 0 4074 J8106/99 weiblich
47 0 4121 J8807/99 weiblich
46 0 4156 J9580/99 männlich
76

Tabelle 3: Zusätzliche Informationen zu den Patienten
Aktennummer mögliche Ursachen Interessantes zusätzliche Erkrankungen
Pathologie
(lt. Anästhesieprotokoll)
J3270/95 Gefäßmalformation, kein echter ab 7.LJ Epilepsie, in
-
Tumor nachweisbar
Schwangerschaft und 1 Jahr danach
anfallsfrei ohne Medikation
J 5366/95 Hirntumor (herdförmige Gliose) - Pyelonephritis
J 4168/96 - mehrfach operativ versorgte Otitis
media (´94 zuletzt revidiert)
J 4870/96 Hirnabszeß->OP->Anfälle ;
unregelmäßige Einnahme der
Medikation
- -
J 6285/96 - fieberhafter Infekt im 4 LJ; Hypoxie
nach der Geburt->Inkubator
-
J 9629/96 Ausräumung des Hämatoms posttraumatische Epilepsie -
J 13323/96 - - -
J 3907/97 - - Rhinitis allergica, Pflasterallergie
J 4049/97 glioneuronale Dysplasie mit
perifokaler reaktiver Gliose
- -
J 4419/97 - - Aneurysma-OP ´85
J 5076/97 - - Adipositas
J 5917/97 - - Art. Hypertonus, Adipositas
J 6209/97 - NW bei Phenobabital 300 mg:
Müdigkeit, Schwindel,
Konzentrationsstörung
Pyelonephritis im 13./14. LJ
J 10893/97 - NW bei Carbamazepin 1200 mg: Resektion Oligodendrogliom
Schwindel, Übelkeit
temp.re. ´78
J 11461/97 "Gehirnerschütterung" im 10. LJ - Poliomyelitis im 2 LJ, periphere
Parese li. Bein
J 11538/97 im 2 LJ Krampf mit Bewußtlosigkeit NW bei Carbamazepin 1600 mg: Hausstaubmilbenallergie, Rhinitis
Schwindel, Doppelbilder
allergica, Hypotonus
J 1031/98 - - Penicillin-Allergie
J 3057/98 - - chron. Pyelonephritis
J 3218/98 - - -
J 5136/98 - - Hypotonie, ehemalige Meningitis
J 5453/98 - - Pyelonephritis
J 5454/98 - Bruder im 5 LJ nach SHT Epilepsie Nephrolitiasis im 1 LJ, Varikosis
J 5773/98 - - Nystagmus, Sehbehinderung,
großflächige Pigmentstörung am
OA, dorsaler Rumpf
J 6461/98 - - -
J 7481/98 Meningoencephalitis im 2. LJ,
nachfolgend mehrwöchige re.seitige
Hemiparese
- Adipositas, Z.n. Gastritis ´87,
Pneumonie als Kind, Pyelonephritis
´88
J 7482/98 im 6. LM Pertussis mit Fieber - Hirnorganisches Psychosyndrom
J 7693/98 Astrozytom links temporal -
J 8098/98 Fieberkrämpfe im 6. Lmonat NW bei Carbamazepin 1200 mg:
Gangunsicherheit, Doppelbilder,
Übelkeit
Adipositas, Varikosis, Allergie
gegen Analgin, Schuppenflechte
J 10954/98 - - Hypothyreose euthyreot
J 11246/98 fieberhafter Infekt Atemnot: Intoleranz Gabapentin
(Neurontin) u. Carbamazepin
. . .
. . .
77
. . .
Nierensteine, ehemalige
Lungenentzündung, Allergie gegen
Neurontin
. . .

Tabelle 3 (Fortsetzung): Zusätzliche Informationen zu den Patienten
J 11527/98 Meningoencephalitis im 5. LJ - -
J 90/99 SHT im 3. LJ frontal links, mit
Kontusionsherd
- Hirnorganisches Psychosyndrom
J 91/99 Zyste im rechten Temporalpol - Hypertonus, M. Bechterew
J 968/99 - Phenytoineffekt: großflächige Hirnorganisches Psychosyndrom,
Hyperpigmentierung am re.
Oberschenkel
Rhinitis allergica
J 1993/99 Tumor temporal rechts:Resektion im 1.Jahr nach Tumor-OP Hemianopsie nach links
1986 (Epidermoidzyste)
Anfallsbeginn
J 2554/99 Ammonshornsklerose, glioneurale - rheumatisches Fieber ´73,
Dysplasien
Hyperlipidämie, Adipositas
J 2886/99 im 2. LJ Meningoencephalitis mit
nachfolgenden Anfällen,
Ammonshornsklerose
- Z.n. Struma-OP ´87
J 3861/99 - - -
J 4553/99 - - Hemiparese rechts untersch.
Intensität, Somatisierungsstörung
J 5215/99 kavernöses Angiom bei Lamotrigin (Lamictal): Kopfschmerzen seit dem 14. LJ
Magenbeschwerden,
(intermittierend), Hypotonie,
Hautveränderungen
Allergie Pflaster
J 5644/99 im 14. LJ Treppensturz, daraufhin Bruder: ehemals Epilepsie durch Hypothyreose, Z.n.
grand mal
Hirntumor, nach OP anfallsfrei Jodmangelstruma-OP, chron.
Bronchitis bei Nikotinabusus
J 6534/96 varkalkte angiomatöse Malformation im 3.LM erster GM,
HOPS, leichtgradige linkseitige
frontoparietal re.
Benzodoazepin/Analgetika/Nikotinab Hemisyptomatik, Z.n.
usus, Gingivahyperplasie
Tracheostomie, Adipositas
J8106/99 - - -
J8807/99 - - Z.n. Epilepsie-OP, seit 8 Monaten
keine Epileptika, v.a. Gastritis
J9580/99 - - -
78

Tabelle 4: Eingenommene Antiepileptika (Dosis in mg)
Aktennummer letzte Antiepileptika Dosis in letzte Antiepileptika Dosis in letzte Antiepileptika Dosis
Pathologie
mg
mg
in mg
J3270/95 Carbamazepin 1200
J 5366/95 Phenytoin 450 Phenobarbital 100
J 4168/96 Carbamazepin 1600
J 4870/96 Carbamazepin 1600 Valproat 2000
J 6285/96 Carbamazepin 1600 Phenobarbital 175
J 9629/96 Carbamazepin 1500
J 13323/96 Carbamazepin 1200 Lamictal 400
J 3907/97 Carbamazepin 2400
J 4049/97 Carbamazepin 1500
J 4419/97 Carbamazepin 1600 Phenytoin 250
J 5076/97 Carbamazepin 1400 Vigabatrin (Sabril) 2000 Primidon (Liskantin) 125
J 5917/97 Carbamazepin 1800
J 6209/97 Carbamazepin 1200
J 10893/97 Carbamazepin 2400
J 11461/97 Carbamazepin 1800
J 11538/97 Carbamazepin 1600
J 1031/98 Carbamazepin 2600
J 3057/98 Carbamazepin 1800
J 3218/98 Carbamazepin 2100
J 5136/98 Carbamazepin 2000 Valproat-Natrium (Orfiril) 1800
J 5453/98 Carbamazepin 1200
J 5454/98 Carbamazepin 2100
J 5773/98 Carbamazepin 1200
J 6461/98 Carbamazepin 2400
J 7481/98 Carbamazepin 1800
J 7482/98 Carbamazepin 1800
J 7693/98 Carbamazepin 1200
J 8098/98 Carbamazepin 1000
J 10954/98 Carbamazepin 1500
J 11246/98 Carbamazepin 1400
J 11527/98 Carbamazepin 1200
J 90/99 Carbamazepin 1800
J 91/99 Carbamazepin 2200
J 968/99 Carbamazepin 1500
J 1993/99 Carbamazepin 1500
J 2554/99 Carbamazepin 1400
J 2886/99 Carbamazepin 1000
J 3861/99 Carbamazepin 2100
J 4553/99 Carbamazepin 1000 Gabapentin (Neurontin) 1200
J 5215/99 Carbamazepin 1800
J 5644/99 Carbamazepin 1000
J 6534/96 Carbamazepin 1200 Gabapentin (Neurontin) 2400
J8106/99 Carbamazepin
J8807/99 -
1200
J9580/99 Lamotrigin(Lamictal) 150 Valproat-Natrium (Ergenyl) 1000 Sultiam(Ospolot) 300
79

Tabelle 5: Zusätzlich eingenommene Präparate
Aktennummer
Pathologie
Komedikation im Alltag Komedikation
im KH (2-4
Tage vor OP)
im KH im KH Komedikation im KH
J3270/95 Eisensulfat
150mg
J 5366/95
J 4168/96
J 4870/96
J 6285/96 Jodid 200
J 9629/96
J 13323/96
J 3907/97 Eisensulfat
300 mg
J 4049/97
J 4419/97 Ranitidin
(Sostril) 200 mg
Teicoplanin (Targocid) 400 mg
J 5076/97
J 5917/97 Nifedipin (Corinfar) 20 mg Nifedipin (Corinfar) 20 mg
J 6209/97 Eisensulfat
300 mg
J 10893/97 Lactulose Dexamethason Eisensulfat
(Bifiteral) 40 mg 300 mg
J 11461/97 Ranitidin Dexamethason
(Sostril) 50 mg 40 mg
J 11538/97
J 1031/98
Eisensulfat
300 mg
J 3057/98 Eisensulfat
300 mg
J 3218/98 Ranitidin
(Sostril) 150 mg
J 5136/98 Ranitidin
(Sostril) 450 mg
J 5453/98 Ranitidin
(Sostril) 150 mg
Dexamethason 8
mg
Dexamethason
16 mg
Dexamethason 8
mg
J 5454/98 Dexamethason 8
mg
J 5773/98
J 6461/98 Ranitidin
(Sostril) 150 mg
Dexamethason 8
mg
J 7481/98 Clobazam (Frisium) 15 mg
J 7482/98 Melperon-HCl (Eunerpan) 50
mg
J 7693/98 Dexamethason 8
mg
J 8098/98
. . .
. . .
. . .
80
. . .
. . .
. . .

Tabelle 5 (Fortsetzung): Zusätzlich eingenommene Präparate
J 10954/98 L-Thyroxin 50 mg Ranitidin
(Sostril) 150 mg
Dexamethason 8
mg
J 11246/98 Eisensulfat
300 mg
J 11527/98
J 90/99 Piracetam 1600 mg Ranitidin
(Sostril) 50 mg
J 91/99
J 968/99
J 1993/99
Nebivolol (Nebilet) 2,5 mg Ranitidin
(Sostril) 50 mg
J 2554/99 Simvastatin (Denan) 5 mg Ranitidin
(Sostril) 50 mg
J 2886/99
J 3861/99
J 4553/99
Liothyronin 10 µg,
Levothyroxin 40 µg
(Thyreotom)
J 5215/99 Ranitidin
(Sostril) 50 mg
J 5644/99 Levothyroxin 75 µg (Euthyrox) Ranitidin
(Sostril) 50 mg
Dexamethason
40 mg
Dexamethason
40 mg
Dexamethason
40 mg
Eisensulfat
150 mg
Eisensulfat
450 mg
Clobazam (Frisium) 30 mg
Piracetam 1600 mg
Nebivolon (Nebilet) 2,5 mg
Simvastatin (Denan) 5 mg
Liothyronin 10 µg,
Levothyroxin 40 µg
(Thyreotom)
Dexamethason
20 mg
Diazepam (Faustan) 5 mg
Dexamethason
Levothyroxin 75 µg
40 mg
(Euthyrox)
J 6534/96 Diazepam 20mg,Temazepam Ranitidin(Sostril
Diazepam
20mg, Ranitidin
) 100mg
20mg,Temazepam20mg,
300mg,Dihydrocodein
Ranitidin300mg,Dihydrocodei
J8106/99
90mg,Silymarin 560mg
n90mg,Silymarin560mg,
Lorazepam2mg,Certoparin
3000IE
J8807/99 Dexamethason
40mg
J9580/99 Na-Perchlorat 875mg (Irenat)
81

Tabelle 6: Auszüge aus den Anästhesieprotokollen
Aktennummer Prämedikation zur Nacht Prämedikation am OP-Tag OP-Medikation: OP-Medikation
Analgeti- sonstiges Antibiotikum Infusionen Transfusion
Pathologie
Narkotikum Muskelrelaxanz
kum
J3270/95
J 5366/95 Midazolam (Dormicum) 7,5 Propofol Pancuroniumbromid Sufentanil SF 1/1; Mannitol 15%
mg per os
150 ml
J 4168/96
J 4870/96
J 6285/96
J 9629/96
J 13323/96
J 3907/97 Midazolam (Dormicum) 7,5 Midazolam (Dormicum) 7,5 Propofol Pancuroniumbromid Sufentanil SF 1/1; KCL 20 ml; Eigenblut
mg per os
mg per os
HAES 6%
J 4049/97 1/2 Amp. Dipidolor i.m. (7,5 Propofol Pancuroniumbromid Sufentanil SF 1/1; KCL 40 ml
mg Piritramid)
J 4419/97 1 Amp. Dipidolor i.m. (15 Propofol Pancuroniumbromid Fentanyl Teicoplanin 400 mg SF 1/1
mg Piritramid)
(Targocid)
J 5076/97 1/2 Amp. Dipidolor i.m. (7,5 Propofol Pancuroniumbromid Fentanyl Dexamethason 16 mg SF 1/1; Mannitol 15%
mg Piritramid)
150 ml; HAES 6%
J 5917/97 Diazepam 10 mg (Faustan) 1/2 Amp. Dipidolor i.m. (7,5 Propofol Pancuroniumbromid Fentanyl Dexamethason 40 mg Teicoplanin 400 mg SF 1/1; Mannitol 15%
per os
mg Piritramid)
(Targocid) 150 ml; KMA
J 6209/97 1 Amp. Dipidolor i.m. (15 Propofol Pancuroniumbromid Fentanyl Methohexital 25 mg SF 1/1; KMA; HAES 6% Eigenblut
mg Piritramid)
J 10893/97 1/2 Amp. Dipidolor i.m. (7,5 Propofol Nimbex (Cisatracurium) Fentanyl SF 1/1; KMA
mg Piritramid)
J 11461/97 0 Propofol Nimbex (Cisatracurium) Fentanyl Dexamethason 40 mg SF 1/1; Mannitol 15%
100 ml
J 11538/97 0 Propofol Pancuroniumbromid Fentanyl SF 1/1; Mannitol 15% 50
ml
J 1031/98 1 Amp. Dipidolor i.m. (15 Propofol Nimbex (Cisatracurium) Fentanyl Dexamethason 40 mg SF 1/1; Mannitol 15%
mg Piritramid)
100 ml
J 3057/98 1/2 Amp. Dipidolor i.m. (7,5 Propofol Nimbex (Cisatracurium) Fentanyl Dormicum 30 mg Cefuroxim 1,5 g SF 1/1
mg Piritramid)
J 3218/98 0 Propofol Nimbex (Cisatracurium) Fentanyl SF 1/1
82
J 5136/98 1 Amp. Dipidolor i.m. (15 Propofol Nimbex (Cisatracurium) Fentanyl Dexamethason 40 mg; Akrinor
SF 1/1; Mannitol 15%
mg Piritramid)
0,2 ml
125 ml
J 5453/98 1/2 Amp. Dipidolor i.m. (7,5 Propofol Pancuroniumbromid Sufentanil Dexamethason 40 mg SF 1/1; Mannitol 15%
mg Piritramid)
100 ml
J 5454/98 1 Amp. Dipidolor i.m. (15 Propofol Nimbex (Cisatracurium) Fentanyl Dexamethason 40 mg SF 1/1; Mannitol 15%
mg Piritramid)
150 ml
J 5773/98 1 Amp. Dipidolor i.m. (15 Propofol Nimbex (Cisatracurium) Fentanyl Dexamethason 28 mg; Atropin
SF 1/1
mg Piritramid)
0,5 mg
J 6461/98 1/2 Amp. Dipidolor i.m. (7,5 Propofol Nimbex (Cisatracurium) Fentanyl Dexamethason 40 mg; Atropin
SF 1/1; Mannitol 15%
mg Piritramid)
0,5 mg
150 ml
J 7481/98 1/2 Amp. Dipidolor i.m. (7,5 Isofluraneinleitung, dann
Pancuroniumbromid Fentanyl Dexamethason 24 mg; Atropin
SF 1/1; KMA
mg Piritramid)
Propofol
0,5 mg
. . .
. . .
. . .
. . .
. . .
. . .
. . .
. . .
. . .
. . .

Tabelle 6 (Fortsetzung): Auszüge aus den Anästhesieprotokollen
Propofol Nimbex (Cisatracurium) Fentanyl Furosemid (Lasix) 5 mg SF 1/1; HAES 6%
Propofol Nimbex (Cisatracurium) Fentanyl Dexamethason 40 mg; Sufentanil SF 1/1
Propofol Nimbex (Cisatracurium) Fentanyl Dexamethason 40 mg SF 1/1; Mannitol 15%
250ml
Propofol Nimbex (Cisatracurium) Remifentanil SF 1/1; Mannitol 15%
150 ml; KCL 40 ml
Propofol Nimbex (Cisatracurium) Remifentanil SF 1/1
Propofol Nimbex (Cisatracurium) Remifentanil SF 1/1; KMA; HAES 6% Erythrozytenkonzentrat
Propofol Nimbex (Cisatracurium) Remifentanil SF 1/1; Mannitol 15%
150 ml
Propofol Nimbex (Cisatracurium) Remifentanil SF 1/1; Mannitol 15%
150 ml
Propofol Nimbex (Cisatracurium) Remifentanil Lidocain 100 mg SF 1/1
Propofol Nimbex (Cisatracurium) Fentanyl Dexamethason 40 mg; Cefuroxim 1,5 g SF 1/1 Erythrozyten-
Remifentanil (Ultiva)
konzentrat
Propofol Nimbex (Cisatracurium) Remifentanil Dexamethason 40 mg; Lidocain
SF 1/1; Mannitol 15%
100 mg
150 ml
Propofol Nimbex (Cisatracurium) Remifentanil Dexamethason 40 mg SF 1/1; KMA Eigenblut
Propofol Nimbex (Cisatracurium) Fentanyl Dexamethason 40 mg;
SF 1/1; Mannitol 15%
Dehydrobenzperidol 2,5 mg
250ml
Propofol Nimbex (Cisatracurium) Fentanyl Diazepam (Faustan) 10 mg i.v. SF 1/1; Mannitol 15%
100 ml
Propofol Nimbex (Cisatracurium) Remifentanil Akrinor 0,6 ml Cefuroxim 1,5 g SF 1/1; Mannitol 15%
125 ml; KMA
Propofol Nimbex (Cisatracurium) Fentanyl Dexamethason 40 mg Cefuroxim 1,5 g SF 1/1; Mannitol 15%
150 ml
Propofol Nimbex (Cisatracurium) Remifentanil Dexamethason 40mg Flucloxacillin 2g SF 1/1; HAES 6%
(Staphylex)
Propofol Nimbex (Cisatracurium) Fentanyl Orciprenalin 0,1 mg (Alupent) Cefuroxim 1,5 g SF 1/1
J 7482/98 1 Amp. Dipidolor i.m. (15
mg Piritramid)
J 7693/98 Midazolam (Dormicum)
11,25 mg per os
J 8098/98 1/2 Amp. Dipidolor i.m. (7,5
mg Piritramid)
J 10954/98 Midazolam (Dormicum) 15
mg per os
J 11246/98 1 Amp. Dipidolor i.m. (15
mg Piritramid)
J 11527/98 1/2 Amp. Dipidolor i.m. (7,5
mg Piritramid)
J 90/99 1/2 Amp. Dipidolor i.m. (7,5
mg Piritramid)
J 91/99 1/2 Amp. Dipidolor i.m. (7,5
mg Piritramid)
J 968/99 Diazepam 10 mg (Faustan) Midazolam (Dormicum) 7,5
per os
mg per os
J 1993/99 1/2 Amp. Dipidolor i.m. (7,5
mg Piritramid)
J 2554/99 Midazolam (Dormicum) 15
mg per os
J 2886/99 1 Amp. Dipidolor i.m. (15
mg Piritramid)
J 3861/99 1/2 Amp. Dipidolor i.v. (7,5
mg Piritramid)
J 4553/99 1/2 Amp. Dipidolor i.m. (7,5
mg Piritramid)
J 5215/99 Diazepam 10 mg (Faustan) Midazolam (Dormicum)
per os
11,25 mg per os
J 5644/99 1 Amp. Dipidolor i.m. (15
mg Piritramid)
J 6534/96 Diazepam 5 mg (Faustan) Diazepam 5 mg (Faustan)
per os
per os
J8106/99 Diazepam 10 mg (Faustan) Midazolam (Dormicum) 7,5
per os
mg per os
J8807/99 Diazepam 5 mg (Faustan) Midazolam (Dormicum) 7,5
per os
mg per os
J9580/99 Diazepam 5 mg (Faustan) Midazolam (Dormicum) 7,5
per os
mg per os
83
Eigenblut
SF 1/1; Mannitol 15%
150 ml; KCL
Cefuroxim 1,5 g SF 1/1; KMA
Propofol Nimbex (Cisatracurium) Fentanyl Atropin 0,5 mg; Esmaron
(Rocuronium), Lidocain
Propofol Esmaron (Rocuronium) Fentanyl Dexamethason 12mg; Ranitidin
50 mg (Sostril)

Tabelle 7: Resektatlokalisation
Aktennummer
Pathologie Entnahme von Hirngewebe, Lokalisation als Homogenat als Kryoschnitt
J3270/95 Amygdala-Hippocampus - -
J 5366/95 vorderer Temporallappenpol links - -
J 4168/96 Temporalpol re. - -
J 4870/96 Frontallappen re. - -
J 6285/96 Amygdala-Hippocampus, Gyrus temp.inf.+med. - -
J 9629/96 Amygdala-Hippocampus, Gyrus temp.inf.+med. - -
J 13323/96 Amygdala-Hippocampups,Gyrus temp.inf.+med. - -
J 3907/97 Amygdala-Hippocampus links, Gyrus temp.inf + med. Homogenat ? Kryo ?
J 4049/97 Amygdala-Hippocampus rechts, Gyrus temp.med.inf Homogenat ? Kryo ?
J 4419/97 Amygdala-Hippocampus, Gyrus temp.inf.re. Homogenat Kryo
J 5076/97 Amygdala-Hippocampus rechts, 2/3 re. Temporallappen Homogenat Kryo
J 5917/97 Amygdala-Hippocampus rechts, Gyr.temp.inf.+med. - Kryo
J 6209/97 Amygdala-Hippocampus rechts, Gyrus temp.inf. + med. Homogenat Kryo
J 10893/97 Amygdala-Hippocampus rechts, Gyr.temp.med.+lat. - Kryo
J 11461/97 Amygdala-Hippocampus rechts, Gyrus temp.inf. + med. - Kryo
J 11538/97 Amygdala-Hippocampus rechts, Gyrus temp.inf. + med. - Kryo
J 1031/98 Amygdala-Hippocampus rechts, Gyrus temp.inf. + med. Homogenat -
J 3057/98 Amygdala-Hippocampus rechts - Kryo
J 3218/98 Nachresektion Gyr,temp.lat. Rechts - Kryo
J 5136/98 Amygdala-Hippocampus links,Gyr.temp.inf.+med. - Kryo
J 5453/98 Nachresektion Amygdala-Hippocampus links,Temporallappen - Kryo
J 5454/98 Amygdala-Hippocampus links, Gyrus temp.inf + med. - Kryo
J 5773/98 Amygdala-Hippocampus rechts, Gyrus temp.inf. + med. - Kryo
J 6461/98 Amygdala-Hippocampus rechts, Gyrus temp.inf. + med. - Kryo
J 7481/98 Amygdala-Hippocampus links, Gyrus temp.inf + med. - Kryo
J 7482/98 Amygdala-Hippocampus rechts, Gyrus temp.inf. + med. Homogenat -
J 7693/98 Temporallappenteil links - -
J 8098/98 Amygdala-Hippocampus links - Kryo
J 10954/98 Amygdala-Hippocampus rechts, Gyr.temp.inf+med. Homogenat -
J 11246/98 Amygdala-Hippocampus rechts, Gyrus temp.inf. + med. Homogenat -
J 11527/98 Amygdala-Hippocampus rechts, Gyr.temp.inf.+med. - Kryo
J 90/99 Kontusionsherd links fronto-basal, Gyrus frontalis inf. Links - Kryo
J 91/99 Gyr.temp.sup. Rechts, - Kryo
J 968/99 Amygdala-Hippocampus links, Gyrus temp.inf + med. - Kryo
J 1993/99 Nachresektion Gyr.temp.inf.+med. rechts - Kryo
J 2554/99 Amygdala-Hippocampus links, Gyrus temp.inf + med. - Kryo
J 2886/99 Amygdala-Hippocampus rechts, Gyrus temp.inf. + med. - Kryo
J 3861/99 Nachresektion Gyrus temporalis sup. re., Hippocampusanteile - Kryo
J 4553/99 Amygdala-Hippocampus rechts, Gyrus temp.inf. + med. - Kryo
J 5215/99 Amygdala-Hippocampus links + Angiom - Kryo
J 5644/99 Amygdala-Hippocampus rechts, Gyrus temp.inf. + med. - Kryo
J 6534/96 Gyr.front.inf.+med., rechts - -
J8106/99 Amygdala-Hippocampus re.,Gyr.temp.inf.+med. - -
J8807/99 Nachresektion - -
J9580/99 Gyr.postzentralis.rechts - -
84

Tabelle 8: Färbegrad angeschnittener Hirnregionen
a) Epilepsiepatienten
Rey.- Plexus HippoMarkHirnLeptoBesonder- Diagnose
Code
campuslagerrindemeninxheit Geburtsdatum OP-Datum
3270 / 95 1 0 0 10 1 reakt. Gliose 10.09.1974 16.03.1995
5366 / 95 1 1 0 0 0 reakt. Gliose 04.08.1965 15.05.1995
4168 / 96 1 1 0 0 0 Kav. Angiom 10.03.1944 17.04.1996
4870 / 96 1 1 0 50 0 4 reakt. Gliose 13.11.1969 03.05.1996
6285 / 96 1 1 0 0 0 reakt. Gliose 18.05.1983 13.06.1996
9629 / 96 1 1 0 0 0 Kontusion 30.12.1969 12.09.1996
13323
/ 96 1 0 0 0 1 AS 20.06.1966 05.12.1996
3907 / 97 1 1 0 0 1 reakt. Gliose 24.08.1964 02.04.1997
4049 / 97 1 1 0 0 0 reakt. Gliose 05.03.1969 04.04.1997
4419 / 97 1 1 0 0 0 4 Blutung 11.05.1963 15.04.1997
5076 / 97 0 0 0 0 1 3 AS 04.07.1956 30.04.1997
5917 / 97 1 0 0 0 0 AS 12.09.1955 22.05.1997
6209 / 97 1 0 0 0 1 Erwherd, AS 25.08.1965 28.05.1997
10893
/ 97 1 1 0 0 0 2 AS 01.03.1969 25.09.1997
11461
/ 97 1 1 0 0 0 reakt. Gliose 11.09.1944 09.10.1997
11538
/ 97 1 10 0 30 0 FCD 23.01.1973 14.10.1997
1031 / 98 1 0 0 10 1 AS 05.03.1967 22.01.1998
3057 / 98 1 1 20 90 60 FCD 02.05.1965 05.03.1998
3218 / 98 1 0 0 0 0 AS 11.05.1963 10.03.1998
5136 / 98 1 0 0 0 0 AS 09.05.1962 22.04.1998
5453 / 98 1 0 0 0 0 Gangliozytom 04.08.1965 30.04.1998
5454 / 98 1 100 120 70 0 2 FCD 08.03.1957 05.05.1998
5773 / 98 1 10 10 0 0 FCD 26.05.1975 11.05.1998
6461 / 98 1 0 0 0 0 Narbe 06.05.1972 28.05.1998
7481 / 98 1 0 0 0 0 zyst. Erwherd 07.10.1956 18.06.1998
7482 / 98 1 0 0 0 0 3 FCD 31.05.1951 24.06.1998
7693 / 98 1 1 40 60 20 8 Astro II 25.03.1974 29.06.1998
8098 / 98 1 0 0 0 0 AS 11.11.1964 08.07.1998
10954
/ 98 1 0 0 0 0 AS 13.01.1955 24.09.1998
11246
/ 98 1 1 30 0 0 FCD, AS 04.01.1965 01.10.1998
11527
/ 98 1 0 0 0 0 AS 13.03.1956 07.10.1998
90 / 99 11 11 11 11 11 Contusio 23.05.1959 04.01.1999
91 / 99 0 0 0 0 0 FCD, AS 12.07.1963 04.01.1999
968 / 99 1 0 0 0 0 AS 22.10.1969 21.01.1999
1993 / 99 1 1 10 10 0 FCD 01.04.1952 12.02.1999
2554 / 99 1 90 30 90 0 2 AS 11.03.1942 24.02.1999
2886 / 94 1 30 40 40 0 AS 11.03.1965 03.03.1999
3861 / 99 1 0 0 1 1 AS 06.05.1972 25.03.1999
4553 / 99 1 0 10 30 0 FCD, AS 02.04.1966 13.04.1999
5215 / 99 1 40 60 90 0 Kav. Angiom 11.03.1962 29.04.1999
5644 / 99 1 0 0 0 0 Mikrodys. 03.08.1966 10.05.1999
6534 / 99 1 1 0 0 0 reakt. Gliose 18.10.1962 03.06.1999
8106 / 99 1 20 10 40 0 6 Mikrodys. 10.01.1965 08.07.1999
8807 / 99 1 0 7 7 1 Gangliozytom 10.09.1974 27.07.1999
9580 / 99 1 1 0 0 0 DNT 01.11.1984 18.08.1999
85

Tabelle 8 (Fortsetzung): Färbegrad angeschnittener Hirnregionen
b) Kontrolle Tumor
Rey.-
HippoMarkHirnLeptoBesonder- Code Plexus kampuslagerrindemeninxheit Diagnose Geburtsdatum OP-Datum
13337
/ 00 1 1 0 0 1 TU 19.03.1937 06.11.2000
6801 / 00 1 1 0 0 0 AVM 26.10.1965 02.06.2000
4762 / 99 1 1 100 90 0 Astro II 31.04.1965 21.04.1999
6864 / 00 1 1 0 0 0 Metastase 17..04.1970 02.06.2000
2802 / 99 0 0 0 0 0 5 GB 24.10.1978 05.03.1999
3903 / 98 9 9 9 9 9 Neurinom 15.02.1976 27.03.1998
13374
/ 00 1 1 0 0 0 Astro II 29.08.1962 06.11.2000
Erläuterungen
1=diese Region wurde nicht angeschnitten
2=hier nur ein kleiner Teil des Marklagers angeschnitten
3=hier nur Lumen angefärbt
4=hier starke Vernetzung des Gewebes festgestellt
5=Gewebe stark aufgelockert
6=Präparat sehr blass angefärbt
7=hier sind Marklager und Hirnrinde nicht voneinander abgrenzbar
8=punktförmige Verfärbungen(ähnlich petechialer Blutung)
9=Struktur kaum einteilbar, dennoch eine Gesamtnote: 40
11=hier nur ein kleiner Teil der Hirnrinde angeschnitten, Gesamtnote: 40
86

Lebenslauf 87
Persönliche Angaben
Name Klaudija Kozulovic
Geburtsdatum 29.11.1977
Lebenslauf
Geburtsort Maglaj (Bosnien-Herzegowina)
Familienstand ledig
Staatsangehörigkeit kroatisch
Schulbildung
1984 – 1992 Grundschule „Petar Dokic“ (Bosnien-Herzegowina)
1992 – 1994 Integrierte Gesamtschule „Dreiklang“ in Schwedt (Deutschland)
1994 – 1997 Abitur an der Gesamtschule mit gymnasialer Oberstufe „Talsand“ in
Schwedt (Deutschland)
Studium
Oktober 1997 Immatrikulation an der Ernst-Moritz-Arndt-Universität in
Greifswald
März 1998 Krankenpflegedienst in der Urologischen Abteilung des Klinikum
Uckermark in Schwedt /O.
September 1998 Krankenpflegedienst in der Klinik für Innere Medizin der Ernst-
Moritz-Arndt-Universität in Greifswald
Herbst 1999 Ärztliche Vorprüfung
Februar-März 2000 Famulatur auf dem Gebiet: Hämatologie und Onkologie und
Allgemeinmedizin in Greifswald
Herbst 2000 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
März 2001 Famulatur in der Klinik und Poliklinik für Neurologie in Greifswald
August 2001 Famulatur auf dem Gebiet der Gynäkologie und Geburtshilfe in der
Frauenklinik und Poliklinik Rechts der Isar in München
Herbst 2002 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
2003-2004 Praktisches Jahr an der Universität zu Köln im Akademischen
Lehrkrankenhaus St. Katharinen Hospital in Frechen

Lebenslauf 88
Januar 2004 Wissenschaftliche, kooperative Tätigkeit mit der diabetologischen
Arbeitsgruppe am St. Antonius Krankenhaus, Köln;
Prof. Dr. med. R. Mies, Disease-Managment-Zentrum für klinischdiabetologische
Forschung NRW
Mai 2004 Ärztin im Praktikum im Akademischen Lehrkrankenhaus St.
Katharinen Hospital in Frechen, Klinik für Allgemein- und
Visceralchirurgie
Oktober 2004 Assistenzärztin im Akademischen Lehrkrankenhaus St. Katharinen
Hospital in Frechen, Klinik für Allgemein- und Visceralchirurgie
Promotion
2005 Dissertation „Untersuchungen zur Expression des P-glykoproteins an
Hirngewebsproben bei Patienten mit pharmakoresistenter Epilepsie“
Sprachkenntnisse
Kroatisch Muttersprache
Deutsch 2. Muttersprache
Englisch Fliessend
Französisch Schulkenntnisse
Klaudija Kozulovic

Eidesstattliche Erklärung 89
Eidesstattliche Erklärung
Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Dissertation selbstständig verfasst und keine
anderen als die von mir angegebenen Quellen und Hilfsmittel benutzt habe.
Die Dissertation ist bisher bei keiner anderen Fakultät eingereicht worden.
Ich erkläre, dass ich bisher kein Promotionsverfahren erfolglos beendet habe und dass eine
Aberkennung eines bereits erworbenen Doktorgrades vorliegt.
19.07.2005