(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) - Questel

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발현 증가 및 단백질 침착 증가와 시간적으로 공간적으로 관련되어 있다. TGF-β1 항체는 뮤린 블레오마이신에
의해 유발된 폐섬유증에 있어서 콜라겐 침착을 감소시키며, 인간 섬유성 폐 조직은 TGF-β1 유전자 및 단백질 발
현 증가를 나타낸다. 여러 증거로부터, TGF-β가 폐섬유증의 중심적 조절 인자인 것으로 나타난다. TGF-β를
과잉발현하는 여러 동물 모델은 광범위한 진행성 섬유증 및 제한된 염증을 보이는데, 이는 TGF-β가 폐섬유증의
진행에 중심적인 역할을 할 수 있음을 나타낸다. 따라서, 치료 노력은 예를 들면, 항 TGF-β1 항체, 또는 TGF-
β1 조절제, 예컨대 피르페니돈에 의한 TGF-β 활성의 억제에 초점을 맞추고 있다. 피르페니돈은 생체 내에서의
TGF-β1 유전자 발현을 억제시켜, TGF-β1 매개 콜라겐 합성을 억제시키며, 환자의 IPF의 진행을 지연시키는 것
으로 나타난다. 다른 신규하고 유망한 항섬유화제로는 렐락신 (콜라겐의 TGF-β 매개 과잉발현을 억제시키고,
콜라게나아제를 증가시킴), 수라민 (성장 인자를 억제시킴), 프로스타글란딘 E2 (콜라겐 생성을 억제시킴) 및
로바스타틴 (섬유아세포 아폽토시스의 유도에 의해 육아 조직의 형성을 저해함)을 들 수 있다.
TGF-β의 레벨 증가와 관련된 폐를 침범하는 질환으로는 미숙아 만성 폐질환, 특발성 폐섬유증, 급속 진행성 폐
섬유증, 거대세포 간질성 폐렴, 폐이식술 후의 급성 거부 반응, 폐이식술 후의 사이토메갈로바이러스 폐렴, 폐
색성 세기관지염, 석면증, 탄광부 진폐증, 규폐증, 조직구 증식증, 사르코이드증, 호산구성 육아종, 경피증, 전
신성 홍반성 루푸스, 림프관평활근종증, 폐선암종에 있어서의 중추성 (central) 섬유증, 낭포성 섬유증, 만성
폐쇄성 폐질환, 및 천식을 들 수 있다.
섬유성 질환에 있어서의 TNF-α 레벨 증가:
간질성 섬유증에 있어서의 종양괴사인자-α (TNF-α)의 중요한 역할은 이러한 사이토카인을 과잉발현하거나 사
이토카인의 결핍을 나타내는 트랜스제닉 마우스를 이용하여 입증하였다. TNF-α를 과잉발현하도록 형질 전환된
(transgenically modified) 마우스는 폐섬유증을 발병시킨다. 대조적으로, TNF-α를 갖지 않는 마우스는 블레
오마이신에 의해 유발된 섬유증에 대하여 현저한 저항성을 나타낸다. TNF-α는 시험관 내에서의 섬유아세포 복
제 및 콜라겐 합성을 촉진할 수 있으며, 폐의 TNF-α 유전자 발현은 마우스에로의 블레오마이신의 투여 후에 상
승한다. 가용성 TNF-α 수용체는 뮤린 모델에 있어서의 폐섬유증을 감소시키며, 트랜스제닉 마우스의 폐의
TNF-α의 과잉발현은 폐섬유증을 특징으로 한다. CFA 또는 석면증에 걸린 환자에 있어서, 기관지 폐포 세척액
유래 대식세포는 대조군과 비교하여, 증가된 양의 TNF-α를 방출한다.
TNF-α 증가로 인해, 예를 들면, 내부 기관의 섬유증, 피부 또는 진피 섬유증 및 안구 섬유증을 포함한 조직을
침범하는 섬유증 또는 섬유증 관련 증상이 유도될 수 있다. 내부 기관 (예를 들면, 간장, 폐, 신장, 심장
혈관, 위장관)의 섬유증은 장애, 예컨대 폐섬유증, 특발성 섬유증, 자가면역성 섬유증, 골수섬유증, 간경화증,
정맥 폐색성 질환, 메산지움 증식성 사구체신염, 반월상 사구체신염, 당뇨병성 신병증, 신장 간질성 섬유증, 사
이클로스포린을 복용하는 환자의 신장 섬유증, 동종이식 거부반응 또는 HTV 관련 신증에서 발병한다. 다른 섬
유증 관련 장애로는 전신성 경화증, 호산구증가 근육통 증후군, 및 섬유증 관련 CNS 장애, 예컨대 안구내 섬유
증을 들 수 있다. 피부 섬유증으로는 예를 들면, 경피증, 반상 경피증, 켈로이드, 비후성 반흔, 가족성 피부
교원종 및 콜라겐형 결합조직모반을 들 수 있다. 안구 섬유증으로는 증상, 예컨대 당뇨병성 망막증, 수술후
흉터형성 (예를 들면, 녹내장 여과 수술후 및 내사시 (사시) 수술후), 및 증식 유리체 망막병증을 들 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 추가의 섬유성 증상은 예를 들면, 류마티스성 관절염, 장기 관절통 및
퇴화된 관절과 관련된 질환; 진행성 전신성 경화증, 다발성 근염, 피부근염, 호산구성 근막염, 반상 경피증, 레
이노 증후군, 및 비폴립에 기인할 수 있다.
섬유성 질환에 있어서의 매트릭스 메탈로프로테아제 레벨 증가:
공개특허 10-2010-0063715
간질성 폐섬유증 (IPF)에 걸린 환자의 폐에서 관찰된 이상 세포외 기질 (ECM) 리모델링은 적어도 부분적으로는
매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)와 메탈로프로테이나제 조직 저해제 (TIMP) 사이의 불균형에 기인한다. 정상
폐 섬유아세포는 시험관 내에서 MMP-9을 생성하지 않는데 반해, IPF 폐의 섬유아세포는 MMP-9을 강하게 발현한
다. 또한, IPF 환자의 섬유아세포는 모든 TIMP의 증가된 레벨을 발현한다. 이러한 상황하에서, TIMP는 일부의
세포 집단의 아폽토시스에 관여할 수 있다. 특발성 폐섬유증의 미치료 환자로부터 얻은 폐포 대식세포의 인비
트로 연구로부터, 건강인에게서 수집된 대식세포와 비교하여, MMP-9 분비가 현저하게 증가됨을 알 수 있었다.
블레오마이신에 의해 유발된 폐섬유증의 동물 모델에 있어서, MMP는 기관지 폐포 세척 (BAL) 액에서 상승되는
것으로 나타났다. 실제로는, MMP의 합성 저해제, 바티마스타트는 블레오마이신에 의해 유발된 폐섬유증을 상당
히 감소시키는 것으로 나타났으며, 이는 이러한 폐섬유성 질환의 발병에 있어서 MMP의 중요성을 다시금 나타낸
다. 다수의 연구에 따르면, MMP의 작용은 성장 인자 및 사이토카인의 방출을 초래할 수 있다는 것을 알 수 있
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