moleculas anfifilicas con fluor y fosforo con propiedades revestidoras.

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ES 2 060 184 T3 DESCRIPCION Este invento se refiere a tensoactivos que como moléculas anfifilicas tienen una variedad de aplicaciones, en particular en la preparación de liposomas, dispersiones, y emulsiones tal como emulsiones fluorocarbónicas. La obtención de un sistema de suministro de oxígeno intravenosamente inyectable se ha vuelto un objeto principal en la investigación biomédica. Un sistema de esta indole está destinado a servir como un sustitutotemporalparalasangre,perotambién, mas generalmente, siempre que se requiere la administración in vivo de oxígeno, como por ejemplo en casos de infarto de miocardio y ataque, durante cirugía cardiovascular, para la conversación de tejidos y organos aislados, como un coadyuvante para la radioy quimio- terapia de cancer y en hemodilución perioperativa. Los fluorocarbonos actualmente resultan ser los vectores de oxígeno mas prometedores para esta finalidad. Los fluorocarbonos tienen también utilidad significante como agentes de realce de contraste, tal como para diagnosis por rayos X, resonancia magnética o radiografía de ultrasonidos. Sin embargo, la inyección intravenosa de fluorocarbonos netos, está obstaculizada por su insolubilidad en un medio acuoso. Por consiguiente es necesario prepararlos en forma de emulsiones, lo que implica el empleo de uno o más tensoactivos. Si bien se ha utilizado albúmina como un tenso activo, los tensoactivos sintéticos primarios utilizados en emulsiones de fluorocarbono hoy día son co-polímeros en bloque de polioxietileno polioxipropileno de tipo PLURONIC F -68 (marca registrada), y tensoactivos naturales tal como lectinas de yema de huevo. Sin embargo, las lecitinas tienen su inconvenientes y limitaciones; son materiales sensibles y oxidables; son pocas fuentes fiables de calidad consistente; no son particularmente fluorofilicas, y dejan poco espacio para manipular las características de emulsiones con el fin de ajustarlas a aplicaciones terapéuticas. Es deseable el dominio adicional del arte de la tecnología de emulsión de fluorocarbonos, especialmente para permitir la adaptación óptima de las características de las emulsiones a cada aplicación terapéutica individual y extender su espectro de aplicación. Otro objetivo ideal sería la capacidad de modular la respuesta biológica que disparan en los organismos. Asimismo es deseable adquirir domicio adicional en el arte de la tecnología de liposomas, especialmente para permitir la modulación de las características y propiedades de las membranas de lipidos y liposomas y extender su espectro de aplicaciones, especialmente para suministro de farmacos y agentes de contraste. El presente invento proporciona diversos análogos y derivados de lecitina fluoro-sustituidos, que son útiles como tensoactivos en emulsiones de fluorocarbono y en membranas de lípicos y en la preparación de liposomas. Se conocen ciertos tensoactivos que contienen flúor. Por ejemplo, la DE-A-2160783 describe ciertos derivados de ácido fluorocarbón fosfórico que tienen un átomo de cloro sustituido sobre el átomo de carbono beta- para el grupo fosfato. Fujita et al. (JP-A-60181093, Chem. Pharm. Bull., 35:647 (1987) describe ciertos derivados de ácido fluorocarbón fosfórico a base de glicerol en donde está presente una sola fracción conteniendo fluoro (RF ) y la función de alcohol secundaria está libre (OH) o acetilada (OCOCH3). La DD -A-222595 describe ciertos derivados de glicerofosfocolina fluorados pero estos contienen solo un grupo de 2,2,2-trifluoroetilo. El artículo de Gu et al [Chemical Abstract 110:15479 c (1989); HUAXUE HUEBAO o Acta Chimica Sinica, 49:913 (1988)] describe derivados de fosfatidilcolina que tienen dos cadenas de F-alquilo, pero estos contienen un átomo de carbono en su extremidad. Kunitake et al (Memoirs of the Faculty of Engineering, Kyushu University 46 221 (1986)) describe derivados de ácido fluorocarbón fosfórico que contienen un enlace amidico como resultado de ser un diéster de ácido glutámico. La DE-A-2656429 describe ciertos derivados de ácido fluorocarbón fosforoso (no fosfórico) que incluyen la presencia de un doble enlace CH=CF. Diversas publicaciones describen también una o dos fracciones de fluorocarbono sustituidas en una fracción de ácido fosfórico; en el caso de compuestos mono-sustituidos ambos grupos restantes del ácido 2
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ES 2 060 184 T3 fosfórico son independientemente hidroxi, alcoxi, alquiltio o alquilamino. La DE-A-3609491, DE-A-3609492 y JP-A-84204197 describen ciertos derivados de ácido fosfórico fluorocarbón-sustituidos dibásicos. La JP-A-8623590 y JP-A-86123591 (Fuji) describen ciertos derivados de ácido fosfórico fluorocarbónsustituidos que no tienen grupos de metileno. Mahmood et al (Inorg. Chem. 25 4081 (1986) describe moléculas que tienen cadenas fluoradas bifuncionales centrales con dos grupos fosfato, uno sobre cada extremo de la cadena. Se conocen diversas sulfonamidas que contienen fracciones de fluorocarbono y un residuo de ácido fosfórico. Las US-A-3976698 y US-A-3948887 (Pennwalt) describe ciertos derivados de ácido fosforico fluorocarbon - sustituidos conteniendo azufre. Ninguno de los documentos anteriores describe el empleo de los tensoactivos descritos en emulsiones fluorocarbónicas. Además, ninguno de los documentos anteriores describe compuestos dentro del alcance del presente invento. Resumen del invento El invento se dirige hacia nuevos tensoactivos que tienen la fórmula general R 1 -CH2 | (R 2 -CH)m O | CH2-O -P-X | Y (Ia) o R 1 -CH2 O | CH-O-P-X | | R 2 -CH2 Y en donde R 1 yR 2 son fracciones conteniendo flúor, y los sustituyentes X e Y son como aquí se ha definido. El invento se dirige también a métodos para utilizar los nuevos compuetos. La naturaleza anfifilica de las moléculas combinado con su biocompatibilidad las hace útiles en la preparación de emulsiones y formulaciones liposomales que pueden adaptarse a muchas aplicaciones biológicas y médicas. Finalmente se proporcionan métodos para la preparación de los compuestos de fórmula I. Breve descripción de los dibujos La descripción hace referencia a los dibujos que se acompañan en donde: La figura 1 muestra las estructuras de compuestos preferidos del invento; La figura 2 muestra un esquema sintético general para la preparación de compuestos de fórmulas generales Ia y Ib y ciertos compuestos intermedios; La figura 3 muestra un esquema sintético de ejemplo para la preparación de ciertos compuestos del invento que pueden extenderse por analogía para la preparación de otros compuestos del invento; La figura 4 muestra con mayor detalle parte del esquema sintético mostrado en la figura 3; La figura 5 muestra otro esquemás sintéticos de ejemplo para la preparación de ciertos compuestos del invento, que de nuevo pueden extenderse por analogía para la preparación de otros compuestos del invento. Descripción detallada del invento De conformidad con un primer aspecto del invento se proporciona un compuesto de la fórmula general: 3 (Ib)
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moleculas anfifilicas con fluor y fosforo con propiedades revestidoras.

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