moleculas anfifilicas con fluor y fosforo con propiedades revestidoras.

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ES 2 060 184 T3 De conformidad con un segundo aspecto del presente invento se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con el primero aspecto, comprendiendo el procedimiento: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general IIa, IIb, IIc o IId, como se representa en la figura 2, con un compuesto HX para efectuar mono-sustitución, y en el caso de IIa y IIb, elaborar el producto mono-clorado hasta un producto mono-hidroxilado, y dejar opcionalmente que el producto reaccione con el HY para efectuar di-sustitución; o (b) cuando X y/o Y representa un grupo -O(CH2)pZ, en donde p es un númeroenterode1a5yZ representa un grupo NR 4 R 5 oN + R 4 R 5 R 8 , hacer reaccionar un compuesto de fórmula general IIb o IIc, como se muestra en la figura 2, en donde L representa Z o un grupo partiente y cuando L es Z con HZ, y cuando L es un grupo partiente con HX, entonces con un compuesto HNR 4 R 5 ,HN + R 4 R 5 R 8 ,oNR 4 R 5 R 8 , para efectuar mono- o di-sustitución y en el caso de mono-sustitución de un compuesto de fórmula general IIb o IIc elaborando el producto mono -clorado para formar un producto mono-hidroxilado; (c) opcionalmente después de la etapa (a) o (b) convertir un compuesto de fórmulagenerlaIaoIbasí formado en otro compuesto de la fórmula general Ia o Ib. Compuestos de fórmulas generales IIb y IIc pueden prepararse a partir de compuestos de las fórmulas generales IIa y IId respectivamente, como se muestra en la figura 2, mediante reacciónconuncompuesto de la fórmula general HO(CH2)pL, en donde p tiene el significado definido para las fórmula generales Ia y Ib y L representa Z, o un grupo partiente, por ejemplo un átomo de halógeno tal como bromo. Compuestos de formulas generales IIb y IIc pueden prepararse también a partir de compuestos de las fórmulas IVa y IVb respectivamente, mediante reacciónconuncompuestodelafórmula general Hal2P(O)O(CH2)pL, en donde p es como se ha definido para las fórmulas Ia y Ib, L representa Z o un grupo partiente como se ha indicado antes y Hal representa un átomo de halógeno tal como cloro, que se encuentra en el arte o puede sintetizarse con métodos conocidos por los expertos en el arte. Compuestos de las fórmulas generales IIa y IIb pueden prepararse a partir de compuestos de fórmulas generales IVa y IVb, respectivamente, como se muestra en la figura 2, mediante reacción con oxicloruro de fósforo (POCl3). Compuestos de fórmulas generales IVa y IVb y los otros reactivos utilizados se encuentran en el arte o pueden sintetizarse con métodos conocidos por los expertos en el arte. Compuestos de fórmulas generales IIa, IIb, IIc, y IId son intermediarios valiosos en la preparación de compuestos de fórmulas generales Ia y Ib. De conformidad con un tercer aspecto del presente invento se proporciona un compuesto de fórmula general IIa o IId; de conformidad con un aspecto adicional se proporciona un compuesto de fórmula general IIb o IIc. Lasviasanterioresyotrassintéticas se ilustran en las figuras 3 a 5, cuyos procedimientos pueden generalizarse para obtener otros compuestos del invento. Los compuestos del invento son útiles en la preparación de emulsiones fluorocarbónicas, que a su vez son útiles como sustitutos de sangre portadores de oxígeno entre otras aplicaciones médicas y de diagnóstico. Los procedimientos con los que pueden prepararse estas emulsiones resultarán familiares para el experto en el arte e incluyen el empleo de homogenizadores de alta presión mecánicos tal como homogenizador Gaulin, un Microfluidizer TM (microfluidics, Inc., Boston, Massachusetts) o aún, de ser apropiado y económicamente factible, ultrasonidos. En la EP-A-0231070 y EP-A-0307087 se describen técnicas preparativas particularmente apropiadas (tanto a nombre de David M. Long, Jr.); compuestos de conformidad con el primer aspecto de este invento deben sustituirse para los tensoactivos descritos en las solicitudes de patente Europea (o en cualquier otra formulación conocida y apropiada) en la misma cantidad o apropiadamente modificada. En la medida que la ley lo permite las EP-A-0231070 y EP-A -0307087 se incorporan ambas como referencia. De conformidad con un quinto aspecto del invento se proporciona una emulsión que comprende una fase oleosa, una fase acuosa y un tensoactivo de conformidad con el primer aspecto. Puede estar presentes también diversos aditivos apropiados, por ejemplo los descritos en EP-A-0231070 y EP -A-0307087. Los compuestos del invento son también útiles en la preparación o modificación de membranas de lipidos y liposomas o niosomas, que a su vez son útiles como farmacos o vehículos para farmacos, (incluyendo en conexión con vehículos de oxígeno tal como hemoglobina o hemoglobina modificada o quelatos sintéticos), agentes de contraste, sistemas de suministro y diagnostico, o en cosméticos. Los procedimien- 6
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ES 2 060 184 T3 tos con los que pueden prepararse estas membranas de lípidos, liposomas o niosomas resultarán familiares a los expertos en el arte e incluyen el empleo de técnicas disolventes, inyección, o el empleo de ultrasonidos o de un homogenizador de alta presión tal como un homogenizador o un Microfluidizer TM . Asi pues, el presente invento proporciona una formulación liposomal no hemolítica estable que comprende cualquiera de los compuestos de conformidad con el primer aspecto, posiblemente junto con un agente terapéutico, cosmético o de diagnóstico, tal como un fármaco u oxígeno. El término “emulsión” tiene por objeto incluir dispersiones, liposomas, niosomas, vesiculas, geles, soluciones micelulares, y microesmulsiones, o fases estructuradas de modo similar, y conteniendo sustancias polares o no polares, incluyendo fármacos, o un aceite, que puede hidrocarbonatarse o no, y la emulsión puede contener uno o más de otros tensoactivos. Las sustancias apolares o aceites pueden ser altamente fluoradas o perfluoradas y estar presentes a una concentración de 10% a 70% volumen/volumen. Así pues, el presente invento contempla un fluorocarbono como la fase oleosa en cuyo caso estas composiciones son útiles como sustitudos de la sangre y agentes de mejora de contraste. En estas composiciones pueden elegirse especialmente los compuestos altamente fluorados o perfluorados, con pesos moleculares entre alrededor de 400 y 700, pero esta elección no es exclusiva, entre por lo menos uno de los siguientes: bis(F-alquil)-1,2-eternos y más particularmente bis -(F-butil)-1,2-eteno, los F-isoptopil-1, F-hexil- 2-etenos y los bis(F-hexil)-1,2-etenos, las perfluorodecalinas, las perfluoro-metilodecalinas, las perfluorodimetildecalinas, los perfluoromono- y dimetiladamantanos, los perfluoro-trimetilbiciclo [3,3,1]nonanos y sus homólogos, éteres de fórmula (CF3)CFO(CF2 CF2)OCF(CF3)2, (CF3)2 CFO(CF2CF2)3OCF(CF3)2, (CF3)2CFO (CF2CF2)2F, (CF3)2CFO(CF2CF2)3F, F[CF(CF3)CF2O]2-CHFCF3, (C6F13)1O, las aminas N(C2F7) 3 , N(C4F9)3, las fluorometil-quinolidinas y perfluoroisoquinolidinas, los derivados de halógeno C6F13Br, C8F17Br, C6F13CBr2 CH2Br, 1-bromoheptadecafluoro-4-isopropilciclohexano o compuestos hidrocarbono/fluorocarbono mixtos con una masa molecular inferior, CnF2n+1CmN2m+1, CnF2n+1CmH2m−1, en donde la cadena hidrocarbúrica contiene un doble enlace, donde n es un número entero entre 1 y 10 y m es un número entero entre 1 y 20 y análogos, entendiendose que los compuestos pueden utilizarse por separado o en forma de mezclas. Estas composiciones se utilizan mas particularmente como portadores de gas, y en particular para oxígeno en circulos vivientes, para aplicaciones médicas humanas y veterinarias, en particular como sustitutos de la sangre, medios para tratar isquemia cerebral y cardiaca en hemodilución preparativa, para la conservación de órganos, tejidos, embrios, semen, medios utilizable en terapia y cirugia cardiovascular, por ejemplo como una angioplastia cardioplégica, reperfusión o coronaria, medio de solución utilizable como coadyuvante para redioterapia o quimioterapia de cancer, o medio utilizable como vehículo médico, como agentes de contraste o diagnosis mediante rayos X, resonancia magnética o radiografía de ultrasonidos. Las composiciones del presente invento pueden comprender de 5-80% (vol/vol) de la fase oleosa, por ejemplo un compuesto polar, y 0,5-12% (vol/vol) de por lo menos un tensoactivo del primer aspecto, y siendo el resto el disolvente, por ejemplo agua, y opcionalmente, varios aditivos, incluyendo sales inorgánicas, generalmente en forma de tampones, que permiten el ajuste del pH y obtener una composición isotónica. El tensoactivo comprende por lo menos uno de los tensoactivos fluorados del primer aspecto del presente invento, opcionalmente en combinación con tensoactivo convencional, representando los tensoactivos fluorados del invento, en volumen, de 1% a 100% del volumen total de tensoactivos. El presente invento se ilustra por medio de los ejemplos que siguen, los cuales no deben entenderse limitativos de forma indebida, puesto que los métodos aquí expuestos son ampliamente aplicables a la preparación de todos los compuestos descritos. Ejemplo 1 Sintesis de [2-(F-hexil)-etil]dimorfolinofosforamidato 1 Se hizo reaccionar, en éter seco a 0 ◦ C y bajo argón, 20,89 g de 2-(F-hexil-)-etanol y 18 ml de trietilamina con 8,8 g de oxicloruro de fósforo, lo que dió [2-(F-(hexil)etoxi] fosforil dicloruro. Luego se adicionó a gotas a la mezcla reaccional enfriada una solución de 12,5 g de mosfolina y 18 ml de trietilamina en éter. Después de tratamiento se destiló el residuo oleoso limpido (E(b = 150 ◦ C/0,03 mmHg), dando 26,72 g (80%) de [2-(F-hexil)etil]-dimorfolinofosforamidato 1. 7
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moleculas anfifilicas con fluor y fosforo con propiedades revestidoras.

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