La phospholipase D, une voie de signalisation lipidique impliquée ...

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l’hydrolyse du pool de sphingomyélines par diverses sphingomyélinases, ou de la biosynthèse de novo sous l’action d’une synthase (figure 6). Les céramides peuvent également être générés par l’hydrolyse du pool de glycosphingolipides sous l’action d’hydrolases (ou cérébrosidases). Voie de synthèse de novo Myriocine Voie de la sphingomyélinase Figure 6 : Métabolisme des sphingolipides d’après Hannun et Luberto, 2000. Les inhibiteurs que nous avons utilisés lors de cette étude, et leurs cibles enzymatiques sont mentionnés. 37 Fumonisine B1 désipramine PDMP
La voie de biosynthèse de novo : Elle est initiée à la surface du réticulum endoplasmique par une réaction de condensation de la sérine avec du plamitoyl-CoA pour former la 3-cétosphinganine, réduite en dihydrosphingosine. La céramide synthase (dihydrocéramide synthase ou sphinganine N-acyltransférase) catalyse l’acylation de la dihydrosphingosine en dihydrocéramide. La mise en évidence de l’activation de la synthèse de novo des céramides a été facilitée par l’utilisation d’un inhibiteur spécifique de la céramide synthase, la fumonisine B1 (Merrill et al., 1996). Les céramides, formés sous l’action d’une désaturase (dihydrocéramide réductase), s’accumulent sur la face cytosolique du réticulum endoplasmique (Merrill et Wang, 1992 ; Michel et Van Echten-Deckert, 1997) et servent de précurseur pour la synthèse de sphingolipides complexes, comme les sphingomyélines et divers glycosphingolipides qui sont dirigés vers différents compartiments subcellulaires. La voie des sphingomyélinases : La voie catabolique de formation des céramides implique l’action de sphingomyélinases, phospholipases C spécifiques des sphingomyélines, qui hydrolysent la liaison phosphodiester pour libérer les céramides et de la phosphorylcholine. Différentes isoformes de sphingomyélinases ont été identifiées et se distinguent essentiellement par leur pH optimal d’activité : elles portent le nom de sphingomyélinases acides, neutres / alcalines. Une fois générés, les céramides peuvent transitoirement s’accumuler ou être convertis en d’autres métabolites sous l’action de différentes enzymes : la céramidase coupe la liaison amide, libérant un acide gras et de la sphingosine. Trois isoformes pH-dépendantes de céramidases ont été identifiées : une céramidase acide, localisée dans les lysosomes (Sugita et al., 1972), une céramidase neutre membranaire (Slife et al., 1989) localisée dans les cavéoles (Romiti et al., 2001) et une forme neutre alcaline (El Bawab et al., 1999) localisée dans la mitochondrie (El Bawab et al., 2000). Dans la plupart des cas, la sphingosine est métabolisée en sphingosine 1-phosphate par une sphingosine kinase (Spiegel et al., 1996). Dans certaines conditions, les deux voies de synthèse participent d’une manière additive à la production des céramides et ceci dans le même type cellulaire et en réponse au même stimulus. Il semblerait que la cinétique, l’amplitude de la réponse et même la composition en 38
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