[tel-00433556, v1] Relation entre Stress Oxydant et Homéostasie ...

tel-00433556, version 1 - 20 Nov 2009
AVANT-PROPOS
Avant-propos
! Depuis la découverte des radicaux libres et de leurs espèces dérivées, par les
chimistes du caoutchouc du début des années 1940, l"existence de ces entités dans
l"organisme vivant a amené la biologie à prendre en compte leurs rôles. Très tôt (Harman,
1956), et pendant longtemps, leur ont été assujetti des rôles essentiellement délétères, et à
juste titre car les radicaux libres sont des espèces chimiques à très forte réactivité, capables
d'oxyder une très grande variété de biomolécules dans l"organisme. Cette faculté à oxyder la
plupart des éléments de la cellule raisonne avec l"implication grandissante des radicaux
libres comme médiateurs de toxicité dans presque toutes les grandes pathologies de notre
siècle (cancer, diabète, maladies cardio-vasculaires, etc.) (Gutteridge, 1993). Ils constituent
également les principaux protagonistes des théories actuelles du vieillissement. Toutefois,
bien que certaines zones d"ombres demeurent quant à leurs fonctions, de nombreux
faisceaux de preuve s"accordent sur leurs rôles essentiels dans les processus de
signalisation cellulaire, en tant que médiateurs intra ou extracellulaires.
Ainsi, la complexité de ces espèces tient essentiellement à l"ambivalence de leurs fonctions,
à leur dualité. Bien qu"indispensables à la vie, les radicaux libres, produits en continue dans
les conditions physiologiques, sont dangereux lorsque présents en excès. Selon l"intensité
du stress oxydant et le type cellulaire, les conséquences biologiques du stress oxydant sont
donc extrêmement variables# : tandis que de légers stress augmentent la prolifération
cellulaire et l'expression de protéines d'adhésion, des stress moyens facilitent l'apoptose, et
les stress massifs provoquent la nécrose voire la lyse cellulaire. Les anomalies biologiques
engendrées par le stress oxydant se manifestent sous des formes très variées : mutation,
carcinogenèse, malformation des fœtus, dépôt de protéines anormales, fibrose, formation
d'auto-anticorps, dépôt de lipides oxydés, immunosuppression, etc.!
! Heureusement, l"organisme est doté de défenses intrinsèques dites “antioxydantes”
— complétées par l"apport alimentaire —, en charges de détruire les radicaux libres, car pas
moins de 2 kg/an d"anion superoxyde (radical mitochondrial) sont générés chez l"individu
sain (Halliwell et Gutteridge, 1999). On parle de “stress oxydant” lorsque la cellule ne
parvient plus à gérer ces entités, c"est à dire lorsque le niveau de production de radicaux
libres est excessif par rapport aux défenses, ou que les défenses sont insuffisantes par
rapport à la quantité de radicaux. Cependant, l"organisme devant à la fois contenir une
propagation trop abondante de radicaux libres pour se protéger des attaques, sans pour
autant les éradiquer totalement du fait de leurs rôles importants au plan physiologique, un
équilibre subtil entre les systèmes pro- et anti-oxydants représente un impératif cellulaire
majeur. Notamment, les radicaux libres étant potentiellement dangereux pour la cellule, ils lui
serviront d"indicateurs pour la prémunir de ce danger. De ce fait, la mise en jeu de
régulations redox et transcriptionnelles extrêmement fines est plus que jamais nécessaire
pour assurer cet équilibre complexe. Cette conception est à garder en vue dans la mise en
place de stratégies thérapeutiques, comme nous l"enseigne les effets toxiques paradoxaux
observés dans les supplémentations antioxydantes.
! Aujourd"hui, on ne compte plus les études de maladies faisant référence au stress
oxydant dans leur physiopathologie. Les maladies métaboliques (obésité, insulino-
résistance, syndrome métabolique), le diabète en particulier (Fig. I1), n"y échappent pas, pas
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