[tel-00433556, v1] Relation entre Stress Oxydant et Homéostasie ...

tel-00433556, version 1 - 20 Nov 2009
lorsqu"elle est dans son état le plus réduit. Ce mécanisme opère notamment grâce à la
présence de cystéines. Acide %-aminé largement répandu dans les protéines organiques,
comme les tyrosines phosphatases (Tonks, 2005 ; Kamata, 2005), la cystéine est une cible
extrêmement importante du stress oxydant car elle possède un groupement SH. Son
oxydation survient lors d"une modification du potentiel redox. Cette oxydation est réversible
et la cystéine peut être régénérée à partir de GSH ou de Trx réduite (Fig. I10). Des apports
cystéiques, notamment sous forme de N-acetyl-L-cysteine (NAC), un antioxydant reconnu,
ont aussi montré leur efficacité (Haber et al., 2003). Comme nous le verrons un peu plus loin,
les conséquences du stress oxydant se déploient, par le jeu de différents processus de
signalisation cellulaire, sur tout un continuum allant de la simple réaction de défense
antioxydante (via des ajustements respiratoires et/ou transcriptionnels), à la mort cellulaire
en passant par la réponse inflammatoire (Fig. I13).
1.7.3. ERO et sensing métabolique
! Les ERO mitochondriales constituent un système de signalisation vital entre la
mitochondrie et le noyau de la cellule (Hansen et al., 2006). Comme nous l"avons vu
précédemment, les ERO sont essentiellement produites par la mitochondrie et leurs niveaux
varient en fonction des contraintes en substrats (O2 et équivalents réduits) fournis à la
chaîne respiratoire. Naturellement, les niveaux de production d"ERO informeront la cellule
sur ces paramètres, de même que sur les niveaux en ATP, et par conséquent sur les
orientations que devra prendre la cellule en terme de métabolisme ou de survie.
Les relations entre la signalisation des ERO et le métabolisme oxydatif du glucose s"avèrent
donc très étroites. Le métabolisme du pyruvate active la c-Jun NH2-terminal kinase (JNK)
selon un mécanisme dépendant des radicaux mitochondriaux, avec pour conséquence#: une
inhibition de l"oxydation des substrats en faveur du stockage sous forme de glycogène
(Nemoto et al., 2000). Il est probable qu"un excès de substrat (glucose, acides gras) donné à
la chaîne respiratoire induise une augmentation des ERO vers le cytosol, activant ainsi les
voies de stockage à ce niveau.
Les ERO constitueraient ainsi des médiateurs importants dans l"orientation des flux
métaboliques, notamment lors d"une forte pression métabolique en substrats fournis à la
chaîne respiratoire. Ceci permettrait de diminuer la pression exercée sur la mitochondrie (et
a fortiori la production d"ERO), tout en entretenant l"homéostasie énergétique, par une
régulation fine de la balance entre stockage et oxydation. Composantes moléculaires
essentielles du sensing métabolique, les ERO mitochondriales serviraient ainsi de relais
intracellulaire entre la mitochondrie et le cytosol. Enfin, le rôle des ERO dans les adaptations
métaboliques à des changements environnementaux peut aussi s"expliquer par leur effets
sur le taux de mutation mitochondriale (Wallace, 2007). Par cette voie, les ERO induisent la
mise en place de nouvelles solutions énergétiques de novo à chaque génération
mitochondriale.
1.7.4. ERO et adaptation respiratoire
Introduction — Stress oxydant
! En modulant directement le potentiel de membrane mitochondrial et/ou la respiration,
les protéines découplantes et la cytochrome oxydase vont nécessairement influencer la
production d'ERO. Le but de ces adaptations vise à abaisser la concentration en oxygène et/
ou le potentiel de membrane afin de se prémunir des dommages oxydatifs. Les 3 formes
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