[tel-00433556, v1] Relation entre Stress Oxydant et Homéostasie ...

tel-00433556, version 1 - 20 Nov 2009
1.4.2.4. Les modulateurs de production d"ERO mitochondriales
! La production mitochondriale de superoxide étant une réaction non enzymatique, son
taux de production, au niveau de la boucle des quinones, se résume à une fonction entre le
radical semi-ubiquinone et la concentration en oxygène (Eq. 4) (Turrens, 1997 ; Turrens,
2003). Tout facteur modulant ces paramètres jouera in fine sur la production de radicaux.
d[O2]/dt = k [O2] [UbH ! ] (Eq. 4)
Introduction — Stress oxydant
! Le redox de la chaîne respiratoire (dont la semi-ubiquinone) subit un contrôle
thermocinétique. Les forces lui étant associées, que sont le potentiel redox (NAD + /NADH) et
la force proton-motrice, représentent donc des régulateurs importants de la production de
radicaux. Typiquement, l'augmentation de la production de superoxyde est la conséquence
de l'accroissement du *+m. On parle, dans ce cas, d'état d'hyperpolarisation. Il s'en suit
alors un ralentissement du transport des électrons, leur accumulation au niveau des centres
redox, et l'augmentation de la demie-vie de la semi-ubiquinone, d'où l'augmentation de la
probabilité pour l'oxygène de rencontrer un seul électron (Korshunov et al., 1997).
Différentes situations métaboliques convergent vers cet état. Ce sera le cas en situation
d"hypoxie (Boveris et Chance, 1973 ; Cadenas et Boveris, 1980), ou si l"ADP vient à
manquer (Boveris et al., 1972). Au niveau du complexe III, la déplétion en cytochrome c ou la
présence d"inhibiteurs spécifiques (cyanure, myxothiazol) inhibe également le flux
d"électrons, accroissant de facto la production d'ERO (Turrens et al., 1982). Dans une
situation opposée, lors d"un apport excessif en oxygène (hyperoxie), la probabilité d"une
réduction partielle de l"ubiquinone augmente également (Boveris et Chance, 1973), tout
comme dans les situations dans lesquelles les apports en substrats sont supérieurs à la
demande énergétique (Du et al., 2001), ou encore lors d'effort physique (Agarwal et Sohal,
1994). A contrario, cette production s"abaisse avec la diminution des forces et des
contraintes cinétiques exercées sur la chaîne respiratoire, lorsque la pression partielle en
oxygène diminue (Cino et Del Maestro, 1989), ou en présence de substrats en
concentrations non saturantes (Hansford et al., 1997), ou encore lors de découplage modéré
(Skulachev, 1998).
Un autre aspect intéressant, et pour le moins curieux, dans le métabolisme des ERO est le
type de substrat consommé par la chaîne respiratoire (pour revue : Leverve et Fontaine,
2001). En effet, outre la quantité, la qualité du substrat est aussi un facteur de modulation de
production mitochondriale de radicaux (Taylor et al., 1995 ; St-Pierre et al., JBC 2002), et l"on
pourrait émettre l"hypothèse selon laquelle les différents types de substrats (glucides vs.
lipides) sont gérés par des populations mitochondriales différentes (différence de distribution
en complexes de la chaîne respiratoire).
1.4.3. Métaux de transition
! Bien qu"indispensables à l"état de traces, le cuivre et le fer, en excès ou lorsqu"ils ne
sont pas liés aux protéines, deviennent de remarquables promoteurs de stress oxydant
(Halliwell et Gutteridge, 1984), à l"instar des métaux toxiques (chrome, vanadium, etc.), en
potentialisant la toxicité du superoxyde et de l"H2O2 (Beauchamp et Fridovich, 1970). In vitro,
les hydroperoxydes (H2O2, ROOH) peuvent se décomposer en radicaux libres extrêmement
oxydants ( ! OH ou RO ! ) en présence de complexes de métaux réducteurs, mécanisme
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