[tel-00433556, v1] Relation entre Stress Oxydant et Homéostasie ...

tel-00433556, version 1 - 20 Nov 2009
l"oxygène qui, au niveau du complexe IV, est entièrement réduit en eau grâce à la
cytochrome oxydase. Lorsque l"ADP ou les équivalents viennent à manquer, la chaîne
respiratoire devient plus réduite et le flux d"électrons ralentit (état 4 de la respiration, par
opposition à l'état 3, dans lequel la chaîne respiratoire est très active).
La mitochondrie n"est pas une “simple machine” à synthétiser de l"ATP# ; elle connaît, en
réalité, quatre grandes fonctions# intriquées mutuellement : (i) l"oxydation des coenzymes
réduits ; (ii) la diminution de la concentration cellulaire en oxygène (principal facteur
oxydant) ; (iii) le maintien de la force proton-motrice ; et (iv) la production d"ERO (pour
revue : Leverve, 2007). Nous reviendrons sur ce dernier point plus en détails par la suite.
1.4.2.2. Place du rendement de l"oxydation phosphorylante
Introduction — Stress oxydant
! Parce que la demande cellulaire en ATP n"est pas unie stœchiométriquement à la
réoxydation de nouveaux équivalents réduits, phosphorylation et oxydation sont finement
régulées de manière indépendante. Il en résulte une modulation du rapport ATP/O, avec une
augmentation du rendement (efficacité) lorsque ce rapport augmente, et vice versa. Trois
mécanismes physiologiques ajustent ce rapport# : (i) la stœchiométrie intrinsèque des
pompes à proton, ou slipping ; (ii) la conductance de la membrane interne aux protons, ou
leak ; et (iii) le site d"entrée des électrons au sein de la chaîne respiratoire (Rigoulet et al.,
1998 ; Nogueira et al., 2001).
! (i) Le processus de slipping siège au niveau de la cytochrome oxydase (Fig. I5A).
N"affectant pas le gradient de protons, il est sans conséquence sur la synthèse d"ATP.
! (ii) Contrairement au découplage contrôlé par la cytochrome oxydase, le découplage,
par fuite passive de protons au travers de la membrane interne, engendre une dissipation du
gradient de protons sous forme de chaleur (Fig. I5B). Cette fuite de protons est catalysée par
des transporteurs de protons (protéines découplantes pour uncoupling proteins [UCP]). Elle
dépend de la force proton-motrice, de la nature de la membrane mitochondriale (liée au type
cellulaire) et de la quantité d"UCP activées. En dissociant l"oxydation des équivalents réduits
à la synthèse d"ATP, ce type de découplage gaspille de l"énergie (elle entraîne une
diminution du *+m). La découverte de la présence d"une forme singulière d"UCP, UCP1, a
permis la compréhension du rôle physiologique du tissu adipeux brun (production
significative de chaleur) chez certains mammifères (Ricquier, 2005), et a provoqué un intérêt
grandissant pour les nouvelles protéines de cette famille, même si leur fonction découplante
mérite d'être nuancée. Aujourd"hui, on sait qu"un grand nombre de tissus comme le tissu
adipeux blanc, le muscle, la rate, les macrophages, le foie (cellules de Küpffer), le pancréas,
etc. expriment ces protéines (Ricquier et al., 2000 ; Bouillaud et al., 2001).
! (iii) Les électrons entrent dans la chaîne respiratoire en amont (NADH) ou en aval
(FADH2) du complexe I (Fig. I6). Les électrons provenant du NADH ou du FADH2 sont
transférés via trois (complexes I, III et IV) ou deux (complexes III et IV) sites de couplages
séquentiels. Le FADH2 est donc moins rentable au plan énergétique, puisque la force proton-
motrice résultante (pour chaque atome d"oxygène consommé) est inférieure. Les substrats
cellulaires potentiellement plus riches en FADH2 qu"en NADH (les lipides par opposition aux
glucides), vont donc affecter la stœchiométrie de l"oxydation phosphorylante, provoquant un
découplage partiel et relatif. Ainsi, selon la nature des substrats fournis, les conséquences
du découplage sont différentes. En présence d'hydrates de carbones, les conséquences d"un
découplage sont une diminution du gradient de proton et une baisse des rapports ATP/ADP
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