Vol. 5, n. 3, September-December 2009 - Salute per tutti

M. Caleo
In particular, it was generally held that the
effects of BoNT/A remain restricted to the site of
injection.
However, there is now substantial evidence that
intramuscular delivery of BoNT/A can result in
central nervous system effects.
N e u rophysiological effects of BoNT/A have
been found to involve (i) spinal cord circuitry,
(ii) brainstem, and (iii) motor cortex following
intramuscular administration of the toxin
(Caleo et al., 2009; Currà e Berardelli, 2009).
These effects are reversible and disappear at the
completion of toxin effects.
How do these central actions arise?
One first possibility involves plastic changes
following BoNT/A-mediated blockade of neuromuscular
transmission.
In particular, a reduced sensory aff e rent input
f rom the injected muscle might alter spinal circ
u i t ry and cortical maps (Caleo et al., 2009;
C u rrà e B e r a rd e l l i, 2009). A second possibility
postulates a direct action of BoNT/A on central
n e u rons via re t rograde axonal transport. The
notion that BoNTs could reach the central nervous
system by re t rograde transport was initially
supported by experiments with radiolabelled
BoNT/A.
It was found that the toxin is transferred to the
ventral roots and adjacent spinal cord segments
upon intramuscular injection in animal models
(Caleo and Schiavo, 2009).
M o re re c e n t l y, experiments have shown that
catalytically active BoNT/A is re t ro g r a d e l y
transported in rodent motoneurons (An t o n u c c i
et al., 2008).
Following delivery of BoNT/A to the whisker
pad of rats, most of the BoNT/A effects remain
restricted to the injection site, but there are
signs of toxin activity also in distant synapses in
the brainstem (Antonucci et al., 2008).
It is important to point out that these animal
experiments were conducted with doses higher
than those typically employed for neurological
conditions and cosmetic treatments.
However, a direct comparison of animal and
human data should be regarded with caution,
as retrograde transport of BoNT/A is likely to
depend not only on the total amount of injected
toxin, but also on type and size of the muscle,
density of innervation, and levels of expression
of toxin receptors in the specific pathways
under consideration.
Thus, there is evidence that BoNT/A, especially
at high doses, can result in central nervous sysdossalmente
non sono ancora completamente
chiari i meccanismi di azione e di trasporto
intracellulare di questa tossina.
In particolare, si riteneva che gli effetti della tossina
botulinica rimanessero estremamente localizzati
a livello del muscolo iniettato. Tuttavia, ci
sono dati nella letteratura scientifica che indicano
che il botulino può agire anche a distanza dal
sito di somministrazione. Queste azioni a distanza
contemplano casi di diffusione a muscoli adiacenti
(in cui la tossina va ad influenzare muscoli
vicini a quello iniettato, muovendosi secondo un
gradiente di concentrazione). Inoltre, ci sono
tutta una serie di dati funzionali nei pazienti e nei
modelli animali che dimostrano effetti a livello di
sistema nervoso centrale a seguito della somministrazione
intramuscolare della tossina (Caleo et
a l ., 2009; C u rrà e B e r a rd e l l i, 2009). Queste alterazioni
sono state riscontrate sia a livello della
c i rcuiteria spinale che a livello di corteccia motoria,
e sono transitorie, cioè scompaiono al termine
degli effetti del botulino.
Come si producono questi effetti a livello di
sistema nervoso centrale? Una possibile spiegazione
chiama in causa la plasticità del sistema
n e rvoso, cioè la sua capacità di modificarsi in
seguito ad un cambiamento degli stimoli pro v e-
nienti dall’ambiente esterno. È importante ricord
a re infatti che quando la tossina è iniettata
intramuscolarmente, non si bloccano soltanto le
sinapsi neuromuscolari, ma si modifica l’ingre s-
so sensoriale al sistema nervoso centrale (cioè le
informazioni che il sistema nervoso centrale
riceve dal muscolo iniettato). Quindi la modifica
dell’ingresso sensoriale può pro v o c a re cambiamenti
plastici a livello delle strutture centrali
(Caleo et al., 2009). Una seconda ipotesi sull’origine
degli effetti centrali del botulino postula un
trasporto diretto della tossina lungo i fasci nervosi.
Questa ipotesi nasce dalla considerazione
che la tossina botulinica fa parte di una famiglia
di tossine batteriche che comprende anche la
tossina responsabile del tetano (tossina tetanica),
per la quale è ben noto un trasporto lungo i
fasci nervosi (Caleo e S c h i a v o, 2009).
Esperimenti su modelli animali, già a partire
dagli anni ’70, hanno in effetti mostrato che la
tossina botulinica, specie quando iniettata ad
alte dosi, è in grado di essere trasferita lungo le
f i b re dei neuroni che proiettano al muscolo
iniettato. Esperimenti più recenti di somministrazione
del botulino nei muscoli facciali del
ratto da laboratorio (in particolare, i muscoli che
c o n t rollano il movimento delle vibrisse degli
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Journal of Plastic Dermatology 2009; 5, 3