Vol. 5, n. 3, September-December 2009 - Salute per tutti

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M. Caleo In particular, it was generally held that the effects of BoNT/A remain restricted to the site of injection. However, there is now substantial evidence that intramuscular delivery of BoNT/A can result in central nervous system effects. N e u rophysiological effects of BoNT/A have been found to involve (i) spinal cord circuitry, (ii) brainstem, and (iii) motor cortex following intramuscular administration of the toxin (Caleo et al., 2009; Currà e Berardelli, 2009). These effects are reversible and disappear at the completion of toxin effects. How do these central actions arise? One first possibility involves plastic changes following BoNT/A-mediated blockade of neuromuscular transmission. In particular, a reduced sensory aff e rent input f rom the injected muscle might alter spinal circ u i t ry and cortical maps (Caleo et al., 2009; C u rrà e B e r a rd e l l i, 2009). A second possibility postulates a direct action of BoNT/A on central n e u rons via re t rograde axonal transport. The notion that BoNTs could reach the central nervous system by re t rograde transport was initially supported by experiments with radiolabelled BoNT/A. It was found that the toxin is transferred to the ventral roots and adjacent spinal cord segments upon intramuscular injection in animal models (Caleo and Schiavo, 2009). M o re re c e n t l y, experiments have shown that catalytically active BoNT/A is re t ro g r a d e l y transported in rodent motoneurons (An t o n u c c i et al., 2008). Following delivery of BoNT/A to the whisker pad of rats, most of the BoNT/A effects remain restricted to the injection site, but there are signs of toxin activity also in distant synapses in the brainstem (Antonucci et al., 2008). It is important to point out that these animal experiments were conducted with doses higher than those typically employed for neurological conditions and cosmetic treatments. However, a direct comparison of animal and human data should be regarded with caution, as retrograde transport of BoNT/A is likely to depend not only on the total amount of injected toxin, but also on type and size of the muscle, density of innervation, and levels of expression of toxin receptors in the specific pathways under consideration. Thus, there is evidence that BoNT/A, especially at high doses, can result in central nervous sysdossalmente non sono ancora completamente chiari i meccanismi di azione e di trasporto intracellulare di questa tossina. In particolare, si riteneva che gli effetti della tossina botulinica rimanessero estremamente localizzati a livello del muscolo iniettato. Tuttavia, ci sono dati nella letteratura scientifica che indicano che il botulino può agire anche a distanza dal sito di somministrazione. Queste azioni a distanza contemplano casi di diffusione a muscoli adiacenti (in cui la tossina va ad influenzare muscoli vicini a quello iniettato, muovendosi secondo un gradiente di concentrazione). Inoltre, ci sono tutta una serie di dati funzionali nei pazienti e nei modelli animali che dimostrano effetti a livello di sistema nervoso centrale a seguito della somministrazione intramuscolare della tossina (Caleo et a l ., 2009; C u rrà e B e r a rd e l l i, 2009). Queste alterazioni sono state riscontrate sia a livello della c i rcuiteria spinale che a livello di corteccia motoria, e sono transitorie, cioè scompaiono al termine degli effetti del botulino. Come si producono questi effetti a livello di sistema nervoso centrale? Una possibile spiegazione chiama in causa la plasticità del sistema n e rvoso, cioè la sua capacità di modificarsi in seguito ad un cambiamento degli stimoli pro v e- nienti dall’ambiente esterno. È importante ricord a re infatti che quando la tossina è iniettata intramuscolarmente, non si bloccano soltanto le sinapsi neuromuscolari, ma si modifica l’ingre s- so sensoriale al sistema nervoso centrale (cioè le informazioni che il sistema nervoso centrale riceve dal muscolo iniettato). Quindi la modifica dell’ingresso sensoriale può pro v o c a re cambiamenti plastici a livello delle strutture centrali (Caleo et al., 2009). Una seconda ipotesi sull’origine degli effetti centrali del botulino postula un trasporto diretto della tossina lungo i fasci nervosi. Questa ipotesi nasce dalla considerazione che la tossina botulinica fa parte di una famiglia di tossine batteriche che comprende anche la tossina responsabile del tetano (tossina tetanica), per la quale è ben noto un trasporto lungo i fasci nervosi (Caleo e S c h i a v o, 2009). Esperimenti su modelli animali, già a partire dagli anni ’70, hanno in effetti mostrato che la tossina botulinica, specie quando iniettata ad alte dosi, è in grado di essere trasferita lungo le f i b re dei neuroni che proiettano al muscolo iniettato. Esperimenti più recenti di somministrazione del botulino nei muscoli facciali del ratto da laboratorio (in particolare, i muscoli che c o n t rollano il movimento delle vibrisse degli 252 Journal of Plastic Dermatology 2009; 5, 3
Meccanismo d’azione della tossina botulinica sul sistema nervoso centrale, dopo iniezione intramuscolo animali) hanno dimostrato che una frazione della tossina iniettata è in grado di risalire lungo i nervi in forma attiva (Antonucci et al., 2008). Infatti, una massiccia degradazione di SNAP-25 si riscontra nel muscolo iniettato, ed una più piccola (ma rivelabile) degradazione di SNAP- 25 è presente nelle strutture centrali che pro i e t- tano ai muscoli infiltrati. Quindi l’azione della tossina non si esplica soltanto nel muscolo iniettato, ma anche in strutture centrali che sono connesse con la zona di iniezione (Antonucci et a l ., 2008). Bisogna pre c i s a re che questi dati sui modelli animali sono stati ottenuti con quantità più alte di tossina botulinica rispetto alle dosi utilizzate in clinica neurologica e nei trattamenti cosmetici. Un paragone diretto tra le dosi usate nell’uomo e nell’animale è comunque complicato, in quanto bisogna tenere conto di vari fattori, quali il tipo e la dimensione dei muscoli considerati, la densità delle fibre aff e- renti, e la disponibilità dei recettori per la tossina presenti sulle sinapsi neuromuscolari (C a l e o et al., 2009; C u rrà e B e r a rd e l l i, 2009). Ci sono quindi dati a supporto di una azione centrale (indiretta o diretta) della tossina botulinica dopo somministrazione intramuscolare, ma quali sono le ricadute pratiche di queste osserv a z i o n i ? Ulteriori ricerche sono necessarie per chiarire questo punto. Da un lato, è possibile che gli eff e t- ti centrali potenzino l’efficacia terapeutica della tossina. In particolare, un effetto centrale di “silenziamento” dell’attività del motoneurone si p o t rebbe sommare all’effetto periferico di blocco della terminazione neuro m u s c o l a re, contribuendo così all’effetto terapeutico. Tuttavia, altri circuiti potre b b e ro essere coinvolti dall’azione della tossina (vedi ad esempio Wohlfarth et al., 2001), e c a u s a re quindi effetti collaterali. La possibilità di e ffetti a distanza è stata d’altro canto segnalata dalla Food and Drug Administration americana, ed è riportata espressamente sul foglietto illustrativo del farmaco. È importante segnalare che è estremamente semplicistico considerare solo l’effetto del botulino a livello delle sinapsi neuromuscolari. È invece più appropriato considerare la complessità delle modifiche innescate dalla somministrazione locale della tossina botulinica. A causa della plasticità del sistema nervoso, il blocco della transmissione in un muscolo può produrre delle modifiche sull’attività dei muscoli antagonisti, e condurre a cambiamenti nelle strutture centrali. Un altro punto importante da tenere presente è il blocco concorrente delle vie sentem effects, but what are the implications of these observations? Further investigation is needed to address this issue. On one hand, it is possible that the central actions contribute to the therapeutic eff i- cacy of the toxin. Altern a t i v e l y, these actions could result in side effects (e.g. Wohlfarth et a l ., 2001). It is important to point out that is extremely simplistic to consider the effects of BoNT/A to be restricted only to the neuromuscular synapses within the injection site. Through plastic rearrangements, BoNT/A may affect central circuits and the activity of antagonist muscles. In addition, it has been demonstrated that BoNT/A may also affect neuroexocytosis at sensory terminals. This has led to a series of studies probing the anti-nociceptive potential of the toxin (Montecucco and Molgo, 2005; Naumann et al., 2008), but at the same time highlights the complexity of BoNT/A effects. In conclusion, BoNT/A has been used for over 20 years to successfully treat a variety of conditions. Despite this widespread use, relatively little is known on BoNT/A intracellular trafficking and potential central effects. It is therefore important to fully characterize the spectrum of actions of this neurotoxin. There is substantial evidence that intramuscular injection of BoNT/A results in central nervous system effects. It is not yet clear whether these central actions actually contribute to the therapeutic efficacy of BoNT/A, or may result in side effects. A more detailed understanding of the central actions of BoNT/A will provide valuable information for present and future uses of this neurotoxin in clinical practice. R eferences Antonucci F, Rossi C, Gianfranceschi L, Rossetto O, Caleo M. Long-distance retrograde effects of botulinum neurotoxin A. J Neurosci 2008; 28:3689-3696. Caleo M, Antonucci F, Restani L, Mazzocchio R. A reappraisal of the central effects of botulinum neurotoxin type A: by what mechanism? J Neurochem 2009; 109:15-24. Journal of Plastic Dermatology 2009; 5, 3 253
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