Endocrinologie Metabolisme en Diversen - NVKC

Endocrinologie 

Metabolisme 

en 

Diversen

Voorwoord: 

Van verschillende kanten is gebleken dat de samenvattingen van de exameneisen voor het Algemene Chemie examen 

1998 en voor het Hematologie examen 1999 voor klinisch chemici en laboratoriumartsen in opleiding in het 

algemeen goed ontvangen zijn. Mede daarom heb ik in samenwerking met anderen (dr R. Baumgarten; dr J.J.H 

Hens en dr N.M. Verhoeven) ter voorbereiding van het “Endo-examen” ook dit jaar de exameneisen -zoals deze in 

het NTvKC 1996 staan opgesteld- nader uitgewerkt. Ofschoon hierbij getracht is e.e.a. naar eer en geweten op te 

schrijven, zullen er ook in dit stuk enkele onvolkomenheden voorkomen. Een verbetertraject ligt voor de hand, 

temeer daar wij hopen dat dit stuk ook voor de examenkandidaten in de volgende jaren tot nut kan zijn. Mochten er 

onvolkomenheden ontdekt worden of suggesties voor verbetering zijn, dan verneem ik dat graag. 

Met klem wijs ik erop dat deze exameneisen nooit compleet uitgewerkt kunnen zijn. Deze samenvatting is dan ook 

slechts bedoeld om in de laatste week voor het “Endo-examen” snel een overzicht te hebben van de belangrijkste onderwerpen 

aangaande het endo-examen voor klinisch chemici en laboratoriumartsen i.o. 

Najaar 2000, 

Albert Schweitzer ziekenhuis, 

Locatie: Amstelwijck, 

Dordrecht. 

1 

Namens de KCio-cie, 

dr Paul Berendes 

Arts Klinische Chemie i.o.

INHOUDSOPGAVE 

1 Inleiding................................................................................................................................................................ 3 

1.1 PRE-ANALYTISCHE ASPECTEN:....................................................................................................................... 3 

1.2 INTERPRETATIE VAN RESULTATEN, REFERENTIEWAARDEN: .......................................................................... 4 

1.3 BESLISKUNDIGE ASPECTEN:........................................................................................................................... 4 

1.4 STANDAARDISATIE EN KALIBRATIE: .............................................................................................................. 4 

1.5 KWALITEITSBORGING:................................................................................................................................... 5 

2 Lipidenmetabolisme.............................................................................................................................................. 6 

2.1 ALGEMEEN: ................................................................................................................................................... 6 

2.2 SPECIËLE DIAGNOSTIEK:................................................................................................................................ 7 

2.3 KLINISCHE ACHTERGRONDEN:....................................................................................................................... 7 

3 Endocrinologie...................................................................................................................................................... 9 

3.1 ALGEMEEN: ................................................................................................................................................... 9 

3.2 SPECIËLE DIAGNOSTIEK:.............................................................................................................................. 13 

3.3 KLINISCHE ACHTERGRONDEN:..................................................................................................................... 23 

4 Botstofwisseling.................................................................................................................................................. 30 

4.1 ALGEMEEN: ................................................................................................................................................. 30 



5 Aangeboren stofwisselingsziekten...................................................................................................................... 33 

5.1 ALGEMEEN: ................................................................................................................................................. 33 



6 Tumormarkers..................................................................................................................................................... 37 

6.1 ALGEMEEN: ................................................................................................................................................. 37 



7 Moleculaire Biologie .......................................................................................................................................... 39 

7.1 ALGEMEEN: ................................................................................................................................................. 39 



8 Allergie ............................................................................................................................................................... 41 

8.1 ALGEMEEN: ................................................................................................................................................. 41 



2

1 INLEIDING 

1.1 PRE-ANALYTISCHE ASPECTEN: 

- fysiologische variatie (dieet, zwangerschap, dag/nacht ritme), medicatie, voorbereiden van de patiënt, 

bloedafname, invloed van stuwen en houding patiënt, anticoagulantia, monsterbewerking, 

bewaarcondities, stoorfactoren. 

a) fysiologische variatie (bron: Clinical Chemistry; Tietz): 

• dieet: bij hoge eiwitintake zijn serumcholesterol- en -fosfaatconcentraties verlaagd; een hoge 

vetintake zorgt voor uitputting van de stikstofpool vanwege de verhoogde excretie van 

ammoniumionen nodig voor stabilisatie van de zuur-base status; een hoge koolhydraatintake 

verlaagt het serum-VLDL, triglyceride en cholesterol. Cholesterolinname heeft weinig effect op 

de serum-cholesterolconcentratie. De serum-cholesterolconcentratie is overigens lager 

wanneer ongesatureerde vetzuren worden genuttigd. Bij vegetariërs worden lagere LDL-, 

VLDL-, cholesterol- en triglyceridenwaarden gevonden. 

• zwangerschap: ca 40% stijging van serumtriglyceride, -cholesterol, fosfolipiden en vrije 

vetzuren. Toename van transporteiwitten (TBG, CBG en SHBG); afname van albumine aan het 

einde van de zwangerschap. Productie van hCG in de eerste fase van de zwangerschap totdat 

de placenta zelf voldoende progesteron kan aanmaken. De PTH-concentratie stijgt bij 

gelijkblijvende Ca-concentratie (nieuw setpoint voor PTH). De oestrogeen- en prolactineconcentraties 

stijgen (oestrogeen 10x meer dan prolactine); FSH en LH zijn vrijwel 

ondetecteerbaar. Geen veranderingen in vrij T3 of T4 bij stijgende TBG-concentratie. 

• dag/nacht ritme: de ACTH-concentratie is het laagst rond middernacht, ’s-ochtends zijn deze 

waarden het hoogst (3-5x t.o.v. middernacht). Tijdens slaap zijn de concentraties van 

prolactine en testosteron verhoogd (geen dag/nacht ritme van FSH of LH). Groeihormoon 

piekt kort nadat de slaap is ingetreden; TSH-concentraties zijn tussen 02.00 en 04.00 uur het 

hoogst en het laagst tussen 18.00 en 22.00 uur. 

b) medicatie (bron: Clinical Chemistry; Tietz): Fenytoïne (anti-epilepticum) is berucht voor zijn 

invloed op klinisch chemische bepalingen. Fenytoïne zorgt o.a. voor hypocalciëmie en 

hypofosfatemie, het induceert leverenzymen (γ-glutamyltransferase) en leidt tot verminderde 

uitscheiding van 17-(keto)steroïden in de urine. Ook FSH, serum-T4 en -T3 concentraties zijn 

verlaagd (echter, wel normaal TSH) als gevolg van fenytoïne. Afhankelijk van de hoeveelheid 

oestrogenen en progesteron in orale anticonceptiva is de invloed op sommige bepalingen 

aanzienlijk (e.g. renine, thyroxine en cortisol). Alle antihypertensive medicatie verhogen direct of 

indirect het renine-niveau. 

c) voorbereiden van de patiënt (bron: Clinical Chemistry; Tietz): stress dient voorkomen te worden. 

Door stress kunnen groeihormoon-, cortisol- en glucoseconcentraties stijgen. Voor ACTHbepalingen 

verdient het aanbeveling de patiënt –na inbrengen van een venflon- 30 minuten te laten 

rusten om pas daarna bloed af te nemen (op ijs i.v.m. peptidase-activiteit). 

d) bloedafname (bron: Clinical Chemistry; Tietz): niet langer dan 1 minuut stuwen; geen vuist 

maken vanwege invloed op eiwitbinding door pH-daling. 

e) invloed van stuwen en houding patiënt (bron: Clinical Chemistry; Tietz): verandering van liggend 

naar staande positie zorgt voor een 10% reductie van het circulerend bloedvolume. 

Eiwitconcentraties en aan eiwit gebonden stoffen zullen navenant toenemen bij langdurig stuwen. 

f) anticoagulantia (bron: Clinical Chemistry; Tietz): van de verschillende anticoagulantia is heparine 

eerste keuze. De eiwitbinding van T3 en T4 wordt echter negatief beïnvloed door heparine, 

waardoor de vrije-hormoonconcentratie zal toenemen. Fluoride-afnamebuizen worden gebruikt 

voor glucose-concentratiebepalingen: zonder fluoride zal de glucose-concentratie op kamertemperatuur 

per uur met 0,56 mmol/L afnemen. De plasmaconcentratie van glucose is ca 5% lager dan 

de serumconcentratie. 

g) monsterbewerking (bron: Clinical Chemistry; Tietz): scheiding van plasma (of serum) van cellen 

dient binnen twee uur na afname plaats te vinden. Sera en plasma bewaren bij 4 o C of invriezen bij 

–20 o C; volbloed echter nooit op 4 o C wegzetten i.v.m. hemolyse. Eén van de uitzonderingen wordt 

gevonden bij de opwerking voor de renine-bepaling: wanneer EDTA-plasmamonster bewaard 

wordt bij 4 0 C worden vals verhoogde renine-waarden gevonden door cryo-activatie van pro-renine 

tot actief renine. Derhalve dient afname niet op ijs te geschieden en dient het monster na afdraaien 

bij –20 0 C te worden bewaard. 

3

1.2 INTERPRETATIE VAN RESULTATEN, REFERENTIEWAARDEN: 

- theoretische achtergronden en toepasbaarheid van gemeten en berekende grootheden (bron: 

Interpretatie van uitkomsten van laboratoriumonderzoek in de geneeskunde; Raymakers et al.): bij de 

interpretatie van laboratoriumonderzoek dient rekening te worden gehouden met: i) de 

betrouwbaarheid van testuitkomsten (e.g. systematische en incidentele fouten), ii) de begrenzing van 

de variatie (i.e. 95% van de referentiepopulatie), iii) de componenten van de spreiding (e.g. analytische 

variatie; dag-tot-dag variatie), iv) vergelijking van opvolgende uitkomsten (e.g. het “significante 

verschil”) en v) de vergelijkbaarheid van uitkomsten (methodeverschillen, referentiepopulatie, etc). 

- leeftijd- en geslachtafhankelijkheid van referentiewaarden (bron: Clinical Chemistry; Tietz): bij 

pasgeborenen worden lagere glucosewaarden (kleine glycogeenreserve en relatieve immaturiteit van de 

bijnieren) gevonden. Tot het eerste levensjaar is er sprake van fysiologische hyperthyreoidie (verhoogd 

TSH en T4). Het alkalische fosfatase zal, na aanvankelijke daling, tijdens de puberteit toenemen. De 

cholesterolconcentratie neemt met de leeftijd toe. De T3-concentratie bedraagt op oudere leeftijd nog 

slechts 40% van die op 40-jarige leeftijd; T4 blijft echter nagenoeg onveranderd, hetgeen grotendeels 

veroorzaakt wordt door vertraagde omzetting. De PTH-concentratie neemt met de leeftijd eveneens af. 

1.3 BESLISKUNDIGE ASPECTEN: 

- sensitiviteit, specificiteit, voorspellende waarde, ROC-curve, incidentie, prevalentie 

a) sensitiviteit (bron: Diagnostisch Kompas 1999/2000): de sensitiviteit van een test staat voor het 

percentage zieke patiënten met een positieve testuitslag. 

b) specificiteit (bron: Diagnostisch Kompas 1999/2000): de specificiteit van een test staat voor het 

percentage niet-zieke mensen met een negatieve testuitslag 

c) voorspellende waarde (bron: Diagnostisch Kompas 1999/2000): De voorspellende waarde van een 

test is afhankelijk van de sensitiviteit, de specificiteit en de prevalentie. Er wordt onderscheid 

gemaakt tussen positief en negatief voorspellende waarden. De positief voorspellende waarde van 

een test geeft aan welk deel van de onderzochte personen met een positieve testuitslag de ziekte 

daadwerkelijk heeft; de negatief voorspellende waarde van een test geeft aan welk deel van de 

onderzochte personen met een negatieve testuitslag de ziekte niet heeft. 

d) ROC-curve (bron: Diagnostisch Kompas 1999/2000): Veel diagnostische kenmerken worden niet 

gemeten als dichotome variabelen (b.v. ziek vs. niet-ziek; afwijkend vs. normaal), maar als 

continue variabelen. Bij deze variabelen vindt na meting, op grond van a priori gespecificeerde 

afkappunten, een onderverdeling plaats welke waarden als normaal en welke waarden als 

afwijkend kunnen worden beschouwd (i.e. door het afkappunt anders te kiezen worden steeds 

andere personen als ziek dan wel als niet-ziek aangemerkt). Over verschillende afkappunten van 

een test (d.w.z. keuze tussen ziek en niet-ziek), worden grote verschillen in sensitiviteit en 

specificiteit gevonden. Grafisch kan dit worden weergegeven in een “Reciever Operating 

Characteristic” (ROC) curve, waarbij voor ieder afkappunt de sensitiviteit (y-as) wordt uitgezet 

tegen het complement van de specificiteit (1-specificiteit op de x-as). Het onderscheidend 

vermogen van een test neemt toe naarmate de curve de linkerbovenkant van de figuur dichter 

nadert. 

e) incidentie (bron: Geneeskundig woordenboek; Pinkhof): i) het aantal nieuwe gevallen van een 

bepaalde ziekte in de gemeenschap; ii) het aantal gevallen van een bepaalde ziekte in een 

gemeenschap (per 100.000) in een bepaalde periode (b.v. een jaar). 

f) prevalentie (bron: Geneeskundig woordenboek; Pinkhof): het aantal gevallen van een bepaalde 

ziekte in een gemeenschap of gebied, dat er op een bepaald ogenblik is, uitgedrukt b.v. per 

100.000 inwoners. 

1.4 STANDAARDISATIE EN KALIBRATIE: 

- referentiemethoden, (inter)nationale standaarden, grootheden en eenheden. 

a) referentiemethoden: In tegenstelling tot de meeste klinisch chemische bepalingen bestaan er voor 

de immunochemische bepalingen eigenlijk geen referentiemethoden. Uitzondering is de GM/CFreferentiemethode 

voor de cortisolbepaling. 

b) (inter)nationale standaarden: Een internationale standaard is een preparaat waaraan een 

internationale unit is toegekend op basis van een internationale studie van verschillende, onderling 

samenwerkende laboratoria met verschillende onderzoeksmethoden. Van de internationale 

standaard worden verschillende secundaire standaarden afgeleid, vanwaaruit de calibratoren in 

verschillende concentraties ontwikkeld worden. De gemiddelde waarde van ca 20 bepalingen 

wordt gebruikt om zowel de secundaire standaardwaarde als de calibratorwaarde te berekenen. 

4

Voor wat betreft de immunochemische bepalingen geldt dat door verschillen in glycosylering, 

polymerisatie etc. van het antigeen en door het gebruik van verschillende antilichamen bij 

verschillende immunoassays, een internationale standaard niet kan worden samengesteld. 

c) grootheden en eenheden: met name bij eiwithormonen als prolactine bestaan geen eenduidige 

conversiefactoren tussen bio-assay eenheden en gewichts- en S.I.-eenheden. 

1.5 KWALITEITSBORGING: 

- specifieke problemen immunochemische kwaliteitscontrole, heterogeniteit en instabiliteit monsters: 

mn. bij immunochemische bepalingen geldt dat door heterogeniteit van de monsters (epitoopveranderingen 

en gebruik van verschillende antilichamen) grote methodeverschillen kunnen worden 

gevonden. 

- organisatie en interpretatie externe controle programma's (LWBA): De stichting Landelijke Werkgroep 

Bindingsanalyse (LWBA) is aangesloten bij de Stichting Kwaliteitsbewaking Ziekenhuislaboratoria 

(SKZL). De LWBA stuurt 6 maal per jaar, per bepaling twee monsters (A en B). De resultaten worden 

per “kit/methode combinatie” weergegeven. Voor een kit/methode combinatie geldt dat ieder 

afzonderlijk fabrikaat als “kit/methode combinatie” geldt; wanneer er binnen een fabrikaat meer dan 1 

methode bestaat en er 5 of meer deelnemers zijn met deze methode, dan wordt deze methode als aparte 

“kit/methode combinatie” beschouwd. De door de LWBA teruggerapporteerde waarden hebben 

betrekking op geschoonde getallen. Niet meegenomen worden: i) waarden kleiner of groter dan 3,2 

SD, ii) waarden opgegeven als “>” (groter dan) en iii) mogelijke verwisselingen. 

Ieder jaar volgt een overzicht van de kwaliteitsbewakingsrondes per bepaling. Hierin worden de 

gemiddelden van de A- en B-monsters apart, per laboratorium t.o.v. het gewogen gemiddelde 

weergegeven. De SD van de zes excentricteiten is onderaan de excentriciteitsfiguur af te lezen in de 

vorm van een histogram. Systematische verschillen (e.g. monster A heeft een goede score terwijl 

monster B afwijkt) kunnen wijzen op een afwijkende calibratie. 

5

2 LIPIDENMETABOLISME 

2.1 ALGEMEEN: 

- lipoproteïnemetabolisme 

Het transport van vetten verloopt als volgt: voedingsvet verzeept door de inwerking van galzuren. Na 

werking van het pancreaslipase worden de vetzuren opgenomen door de darmwand. Vervolgens 

worden in de dunne darmwand chylomicronen gesynthetiseerd. Door de lymfe getransporteerd, 

bereiken de chylomicronen pas ter hoogte van de ductus thoracicus de bloedbaan (exogene route). 

In de bloedbaan worden verschillende eiwitten (apo A) van de chylomicronen uitgewisseld tegen de 

eiwitten van andere lipoproteïnen (apo C en E van voornamelijk HDL). Het lipoproteïne lipase zorgt er 

vervolgens voor dat exogeen triglyceride gedeeltelijk wordt afgebroken tot glycerol en vetzuren. De 

vetzuren kunnen daarna worden opgenomen in spieren/of vetweefsel of komen, gebonden aan 

albumine, in de circulatie terecht. De inmiddels verkleinde chylomicronen (chylomicronen-remnants) 

bereiken de lever, die ze opneemt (via de apo E receptor) en vervolgens uitscheidt (als gal of als 

galzuren) of hergebruikt. 

De belangrijke rol van de lever bij de stofwisseling van de lipoproteïnen komt tot uiting bij de 

endogene route, waarbij de lipiden afkomstig zijn van de synthese van het lichaam. In de levercellen 

worden cholesterol, triglyceriden en enkele apolipoproteïnen samengevoegd tot de very-low density 

lipoproteïnen (VLDL). Het VLDL heeft apo B als kenmerkend apolipoproteïne: apo B is het enige 

apo-lipoproteïne dat niet tegen andere lipoproteïnen uitwisselt. In het spieren/of vetweefsel verandert 

het VLDL in intermediate density lipoproteïnen (IDL) door werking van lipoproteïne lipase. Door het 

hepatisch lipase worden uit de IDL nog meer triglyceriden verwijderd, terwijl cholesterol (uit HDL) 

wordt toegevoegd. Hierbij blijven uiteindelijk low density lipoproteïnen (LDL) over die vrijwel geen 

triglyceriden meer bevatten, maar wel grote hoeveelheden cholesterol; ca 70% van het totaal 

cholesterol bevindt zich in LDL. Klaring van LDL geschiedt voor ruim ¾ door de lever en door 

organen die relatief veel cholesterol tot steroïdhormonen omzetten (eg. ovaria, testis en bijnier). 

Tenslotte is er de afvoerroute van cholesterol uit perifere weefsel (omgekeerd cholesteroltransport). 

Hier nemen high density lipoproteïnen (HDL) cholesterol op uit de cellen en dragen het gedeeltelijk 

over aan VLDL en LDL. 

Het in het plasma aanwezige cholesterol is vooral afkomstig van transport van de lever naar de perifere 

weefsels (LDL-cholesterol) en van het transport van de weefsels naar de lever (HDL-cholesterol). De 

aanwezige triglyceriden zijn afkomstig van voedsel (chylomicronen) of uit de lever (VLDL), in beide 

gevallen op weg naar het spieren of vetweefsel. Triglyceriden worden snel opgenomen en zijn na 

vasten niet meer in het bloed aanwezig. 

- bepaling cholesterol, triglyceriden, lipoproteïnen (bron: Diagnostisch Kompas 1999/2000) 

Omdat een enkelvoudige cholesterolbepaling door de grote biologische variatie een vrij grote 

onzekerheid oplevert, is het voor een nauwkeurige risico-inschatting meestal noodzakelijk om drie 

cholesterolbepalingen uit te voeren. Het LDL-cholesterol wordt bij de derde keer berekend uit het 

totaal cholesterol, het HDL-cholesterol en het triglyceriden-gehalte met behulp van de 

Friedewaldformule (alleen geldig bij: triglyceriden < 5 mmol/l en afwezigheid van familiaire dysbetalipoproteïnemie). 

Friedewaldformule: 

LDL-cholesterol = totaal cholesterol – HDL-cholesterol – 0,45*triglyceriden. 

- bepaling apolipoproteïnen, dichtheidsklassen 

In de bloedcirculatie zijn vetten transporteerbaar door de verpakking: een micelvormig hoogmoleculair 

complex opgebouwd uit eiwitten en lipiden (fosfolipiden, triglyceriden en cholesterol). De apolaire 

triglyceriden en cholesterolesters bevinden zich in het centrum van deze micellen. De eiwitten, apolipoproteïnen 

genoemd, vervullen functies als co-enzym en als herkenningspunt voor receptoren. 

Kwantitatieve analyse van apo-lipoproteïnen geschiedt met immunochemische detectie. Ofschoon men 

inmiddels begonnen is apo-AI en apo-B te standaardiseren, verloopt de calibratie van 

immunochemische methode (nog) niet zonder problemen. De meetmethode die de scheiding tussen 

apo-A en apo-B bewerkstelligt (precipitatie met heparine of met wolframaat) geeft dus niet hetzelfde 

resultaat als die tussen ‘LDL en VLDL’ tegen ‘HDL’ (de opbouw van de lipoproteïnen verschilt 

6

immers per patiënt: in de HDL-fractie kan de gewichtsverhouding van apo-A1 tot cholesterol variëren 

van 2 tot 4). 

2.2 SPECIËLE DIAGNOSTIEK (bron: Diagnostisch Kompas 1999/2000): 

- lipoproteïnetypering (zie ook tabel 1): In het bloed treffen we een vijftal -naar soortelijke massa 

ingedeelde- families aan: a) chylomicronen, b) VLDL, c) IDL, d) LDL en e) HDL. Na electroforese 

spreekt men echter van: chylomicronen, pre-bèta-, broad-bèta-, bèta- en alfa-lipoproteïnen. 

- betekenis van apolipoproteïnen, biologische effecten: Apo-lipoproteïnen zijn onder te verdelen in 

verschillende groepen (zie: betekenis van apolipoproteïnen). Bij de apo-E lipoproteïnen komen 

verschillende genotypen voor: het genotype E2/E2 komt evenals het genotype E4/E4 met 1% in de 

populatie voor; het genotype E3/E3 met 63% en het genotype E3/E4 met 20%. Omdat apo E4 zeer 

sterk, apo E3 minder sterk en apo E2 in het geheel niet gebonden wordt door apo E receptoren, geldt 

dat personen met het genotype E2/E2 lage cholesterolwaarden hebben. Immers, patiënten met het 

E2/E2 genotype brengen, als gevolg van de lage affiniteit van apo-E voor zijn receptor, apo B en apo E 

receptoren verhoogd tot expressie. Het gevolg hiervan is dat deze personen versterkt LDL (en dus 

cholesterol) wegvangen. 

Apo-A1: indien ontbreekt; Tangier disease. 

indien verhoogd of verlaagd; verlaagd resp. verhoogd risico op atherosclerose. 

Apo-B: indien ontbreekt; a-β-lipoproteïnemie 

verhoogd; een relatief verhoogd risico op atherosclerose 

Apo B is niet uitwisselbaar met andere apo-lipoproteïnen. 

Apo-CII: indien ontbreekt; Frederickson type I (familiaire apo-CII of LPL-deficientie. 

Apo-E: afhankelijk van het fenotype 

Frederickson type III (familiaire dys-β-lipoproteïne) bij apo E2/E2 

Bij apo E4/E4 juist een sterk verhoogd serum-cholesterol. 

Apo-BE-receptor defect: 

Frederickson type IIa (familiaire hypercholesterolemie) 

2.3 KLINISCHE ACHTERGRONDEN: 

- betekenis hypercholesterolemie: in het plasma circuleert ongeveer 7 g in de vorm van lipoproteïnen. 

Hiervan bevindt zich 70% in LDL, 20-25% in HDL en 5-10% in VLDL partikels. Cholesterol is 

verhoogd bij diverse typen hyperproteïnemie. 

Tabel 1: hyperlipoproteïnemieën, fenotypisch ingedeeld volgens Frederickson 

Frederickson Verhoogd 

verhoogd Secundaire ziekte 

Type Lipoproteïne 

lipide 

I chylomicronen TG Diabetes mellitus, dysglobulinemie, .. 

Iia LDL TC Nefrotisch syndroom, hypothereoidie, galweg- 

Iib LDL of VLDL TC + TG obstructie, acute hepatitis, .. 

III IDL TC + TG Hypothyreoidie, dysgammaglobulinemie, .. 

IV VLDL TG Diabetes mellitus, nefrotisch syndroom, OAC, .. 

V VLDL + chylomicronen TG 

TG = triglyceride; TC = totaal cholesterol 

Diabetes mellitus, nefrotisch syndroom, .. 

- hyper-, hypo-, en alipoproteïnemieën (bron: Diagnostisch Kompas 1999/2000) 

De diagnose van primaire hyperlipoproteïnemieën is voorbehouden aan gespecialiseerde (poli)klinieken 

en laboratoria. Ofschoon de fenotypische “Frederickson” indeling praktisch zeer bruikbaar 

is, geeft deze geen inzicht in de onderliggende oorzaak (zie tabel 1). De primaire hyperlipedemieën 

worden tegenwoordig dan ook ingedeeld naar genotype (zie tabel 2). De meeste hyperlipedemieën zijn 

echter secundair. Therapie dient dan ook op de onderliggende ziekte (zie tabel 1) gericht te zijn. 

Wanneer de hyperlipedemie niet primair is en niet ten gevolge van een secundaire aandoening 

optreedt, dan dient de behandeling gericht te zijn op het voorkomen van chronische hart- en 

vaatziekten. 

7

Tabel 2: Primaire hyperlipidemieën, ingedeeld naar genotype: 

Naam Frederickson 

Type 

Defect prevalentie 

Familiaire LPL- of apo-C2 deficiëntie I LPL of apo-C2 1:10 6 

Familiaire hypercholesterolemie 

IIa LDL-receptor 

- homozygoot 

1:10 

- heterozygoot 

6 

1 :500 

Polygenetische hypercholesterolemie IIa (leefstijl ?) 1:5 

Familiaire dys-beta-lipoproteïnemie III abnormaal Apo-E 

VLDL overproductie 

1:5000 

Familiaire gecombineerde 

IIa, IIb,IV verhoogde productie 1:3000 

hyperlipedemie 

VLDL-apo-B 

Familiaire hypertriglyceridemie IV,V VLDL-TG-overproductie 

geringe klaring VLDL-TG 

1 :500 

8

3 ENDOCRINOLOGIE 

3.1 ALGEMEEN: 

- principe en indeling van immunochemische bepalingen, mathematische evaluatie, detectietechnieken, 

storingen bij de analyse, stabiliteit peptidehormonen. 

a) principe en indeling van immunochemische bepalingen (bron: Clinical Chemistry; Tietz): 

• competatief (“limited reagent assays”): 

eenstaps-methode: 

stap 1: Ab + Ab + Ag* ↔ AgAb + Ag*Ab 

Ag* stelt het gelabelde antigeen voor. Bij niet-sequentiële systemen is het van groot 

belang dat de aviditeit van het antilichaam voor het gelabeld en het ongelabeld antigeen 

evengroot is. 

tweestaps-methode: 

stap 1: Ag + Ab ↔ AgAb + Ab (antilichaam-overmaat) 

stap 2: AgAb + Ab + Ag* ↔ AgAb + Ag*Ab + Ag* 

Ag* stelt het gelabelde antigeen voor. De sensitiviteit van de twee-staps assay kan -mits 

het evenwicht van de reactie sterk naar rechts verschoven ligt- 2-4x groter blijken dan die 

van de eenstaps-assay. Bij de tweestaps-methode kan immers meer gelabeld antigeen 

gebonden worden dan bij de eenstaps-methode. Wanneer het evenwicht van de reactie 

echter slechts matig naar rechts verschoven ligt, zal de sensitiviteit van de bepaling 

afnemen vanwege het dissocierende AgAb-complex. 

• niet-competatief (“excess reagent assays”; eg. sandwich-methode): 

stap 1: (al dan niet) covalente koppeling van het antilichaam aan een drager 

stap 2: drager-Ab + Ag → drager-Ab-Ag 

stap 3: drager-Ab-Ag + Ab* → drager-Ab-Ag-Ab* 

Ab* stelt een gelabeld antilichaam voor dat met het gebonden antigeen reageert. 

• heterogene vs homogene immunochemische bepalingen: 

Bij heterogene assays dient het immuuncomplex gescheiden te worden van de vrije fractie(s); 

het reactie-evenwicht moet in dergelijke assays sterk naar rechts te liggen. Het meest bekend 

zijn: agglutinatie van het Ag*Ab-complex, liquid-phase (eg. absorbtie van het vrije antigeen 

aan actieve kool) en solid-phase technieken (wasstappen). 

Bij homogene assays hoeft het gebonden niet van het vrije gelabelde antilichaam of antigeen 

gescheiden te worden. De activiteit van het gelabelde antigeen wordt gemoduleerd als gevolg 

van de antilichaambinding (bv. EMIT: enzyme multiplied immunoassay technique en CEDIA: 

cloned enzyme donor immunoassay) 

EMIT: 

Ag-enzym + Ab 

+Ag 

AbAg + Ag-enzym 

(actief enzym) 

geen antigeen 

AbAg-enzym (door bv. sterische hindering geen actief enzym) 

CEDIA: 

+Ag 

Ab + EA + ED-Ag 

geen antigeen 

AbAg + (EA-ED-Ag)4 

(acief enzym) 

EA = enzymacceptor 

Ab:Ag-Enzym (geen enzymactiviteit) ED = enzymdonor 

9

) mathematische evaluatie: 

• competatief: de hoeveelheid gebonden gelabeld antigeen is omgekeerd evenredig aan de 

antigeenconcentratie. 

• niet-competatief: de hoeveelheid gebonden antigeen levert een directe maat voor de 

antigeenconcentratie. 

c) detectietechnieken: 

• radioimmunoassays (e.g. RIA v.s. IRMA) 

• enzyme immunoassays (e.g. EIA v.s. IEMA) 

• fluoroimmunoassays (e.g. FEIA v.s. IFMA, FIEMA) 

• chemiluminescent immunoassays (e.g. LIA v.s. ILMA, LEIA, LIEMA) 

d) storingen bij de analyse; 

• interferentie met het antigeen: 

binding van het antigeen aan eiwitten zoals SHBG kan de concentratie van het (gelabeld) 

antigeen beïnvloeden. Ook kan de conformatie van het antigeen veranderen door de aan- of 

afwezigheid van Mg- en/of Ca-ionen (EDTA-effect) 

• interferentie met het antilichaam: 

high-dose hook effect: bij hoge concentraties antigeen zijn zowel het capture-antibody als 

het detecting-antibody verzadigd met antigeen. De gemeten antigeenconcentratie valt veel 

lager uit dan de daadwerkelijk antigeenconcentratie. Speelt mn. bij die assays met een 

relatief lage antilichaamcoating en bij assays waarbij de mogelijke antigeenconcentratie 

een grote bandbreedte heeft (e.g. tumormarkers). Remedie: verdunning van het humaan 

serum 

low-dose hook effect: bij lage concentraties van het antigeen wordt meer gelabeld 

antigeen worden gebonden dan bij afwezigheid van (ongelabeld) antigeen. 

Heterofiele antilichamen (human anti-mouse antibodies; HAMA’s): complexvorming in 

een sandwich-assay door aanwezigheid van antilichamen die met zowel met de “capture-” 

als met de “deteceting antibodies” reageren. Remedie: toevoegen van muis-antilichamen 

aan humaan serum. 

e) stabiliteit peptidehomonen: ofschoon de concentratie van (poly-)peptide hormonen veelal erg laag 

is (nanogr/ml of picogr/ml) kunnen de meeste (poly-)peptidehormonen zonder problemen in bloed 

of urine bepaald worden. Extractie- of concentratiestappen zijn pas noodzakelijk wanneer de 

sensitiviteit van de assay te laag is of wanneer de concentratie van bepaalde plasmaproteases 

voldoende hoog is om in vitro een betreffend hormoon te inactiveren (mn. ACTH). Voor de 

meeste (poly-)peptidehormonen geldt echter dat het vaak voldoende is het bloed- of urinemonster 

bij 4 o C weg te zetten. Eventueel kunnen proteolyse-inhibitors (eg. apoprotinine) worden 

toegevoegd om enzymdegradatie te voorkomen. Voor ACTH-, ADH- of oxytocine-bepalingen 

dient het bloed direct op ijs te worden afgenomen in vooraf gekoelde EDTA-afnamebuizen (van 

polystyreen, indien het een ACTH-bepaling betreft). 

- isolatie en zuivering van hormonen en metabolieten, bepaling hormonen en afbraakproducten m.b.v. 

chromatografische technieken 

a) isolatie en zuivering van hormonen en metabolieten 

• eiwit en (poly-)peptidehormonen: doorgaans géén voorafgaande isolatie- of zuiveringstappen 

nodig (zie ook: stabiliteit peptidehormoon). 

• steroïdhormonen: doorgaans géén voorafgaande isolatie of zuiveringsstappen nodig voor de 

bepaling van steroïdhormonen m.b.v. immunoassays of HPLC-methoden. 

Steroïdhormonen zijn aanwezig in bloed en –in geconjugeerde en ongeconjugeerde vorm- in 

urine. Voor de bepaling van de totale concentratie van een steroïdhormoon in urine, dienen de 

ether- en estherverbindingen van het geconjugeerde steroïdhormoon te worden verbroken 

d.m.v. hydrolyse. Van de twee gebruikelijke methoden (i.e. zuur of enzymatisch) heeft de zure 

hydrolyse de voorkeur. Hormoon-extractie d.m.v. organische oplosmiddelen is afhankelijk 

van het aantal hydrofiele groepen (i.e. androgenen en oestrogenen in benzeen of diethyl-ether; 

corticosteroïden in chloroform of ethyl-acetaat). Voor de analyse van de totale concentratie 

van een steroïdhormoon in bloed is voorafgaande hydrolyse niet nodig, omdat de eiwitgebonden 

steroïdhormonen door de organische oplosmiddelen vrijkomen. Verdere zuivering 

van het steroïdhormoon van contaminanten is mogelijk met alkalische oplossingen (NaOH, of 

natrium(bi-)carbonaat), gevolgd door het opnieuw uitschudden m.b.v. organische 

oplosmiddelen. 

10

• amines: voorafgaande isolatie, zuivering- en concentratiestappen zijn doorgaans nodig voor de 

bepaling van de lage concentraties adrenaline en noradrenaline m.b.v. HPLC-methoden. 

Gebruikelijk is de voorbehandeling d.m.v. aluminiumextractie met of zonder voorafgaande 

ionenwisseling. 

Catecholaminen in bloed en urine komen in geconjugeerde en in ongeconjugeerde vorm voor. 

Doorgaans is voor de bepaling van adrenaline en noradrenaline alleen de vrije hormoonfractie 

van belang (minste storing met catecholaminen afkomstig uit het dieet), waardoor 

voorafgaande hydrolyse niet nodig is (voorafgaande hydrolyse is overigens wel nodig voor 

metanefrine- en normetanefrinebepalingen). De HPLC-methode voor de bepaling van 

catecholaminen in aangezuurde urine wordt voorafgegaan door eiwitprecipitatie m.b.v. 

perchloorzuur. 

VMA is vrijwel ongeconjugeerd. Voor het routinelaboratorium volstaat –na twee extractiestappen- 

een spectrofotometrische bepaling; HPLC-methoden worden echter steeds vaker 

worden gebruikt. 

b) bepaling hormonen en afbraakproducten m.b.v. chromatografische technieken 

• eiwit en (poly-)peptidehormonen: geen chromatografische technieken. 

• steroïdhormonen: gaschromatografie en HPLC-methoden zijn beschreven; GC/MS wordt als 

referentieprocedure voor de validatie van routinemethoden gebruikt. Immunoassays worden 

echter steeds vaker gebruikt voor de bepaling van steroïdhormonen. 

• overige hormonen: HPLC voor adrenaline, noradrenaline, metanefrine en normetanefrine. 

Gaschromatografie voor metanefrine. 

- endocriene regelsystemen, biosynthese en secretie van hormonen, structuur en nomenclatuur van 

steroïden 

a) endocriene regelsystemen (bron: Clinical Chemistry; Tietz): de secretie van hormonen volgt een 

dynamisch proces dat voornamelijk gereguleerd wordt door zgn. feedbacksystemen. De positieve 

feedbacksystemen zijn veelal geïntegreerd in meer complexe controlesystemen (eg. LH-release 

door stijging van oestradiol); de negatieve feedback systemen staan daarentegen veelal op zichzelf 

(eg. daling parathormoon bij hoge calciumwaarden). Daarnaast beschikt het lichaam over zgn. 

“open-loop” controlesystemen, waarbij de hersenen in staat zijn de eerder genoemde feedbacksystemen 

bij te stellen of zelfs te overrulen (eg. hormonale respons op stress). 

b) biosynthese en secretie van hormonen (bron: Essential Endocrinology; Laycock et al.): 

• eiwit- en (indien minder dan 75 aminozuren) (poly-)peptidehormonen: na transcriptie en 

translatie ontstaat een “pre-prohormoon” welke na overgang van de celkern tot het ruw 

endoplasmatisch reticulum zijn signaalpeptide verliest. Het prohormoon bereikt het Golgisysteem 

waar het gewoonlijk geïncorporeerd wordt in granulae. In de granule wordt het 

prohormoon –door werking van verschillende proteases- opgesplitst tot verschillende 

componenten. 

Als voorbeeld: pro-opiomelanocortin (POMC) wordt in de adenohypofyse opgesplitst in 

corticotropin (ACTH) en β-lipotrofine; in de (alleen tijdens het foetale leven en tijdens 

zwangerschap aanwezige) intermediare hypofyselob wordt –na transcriptie en translatie van 

het prohormoon POMC- het corticotropin verder opgesplitst tot α-melanocyte stimulating 

hormone (MSH) en corticotrophin-like intermediate lobe protein (CLIP) en wordt het βlipotrofine 

opgesplits tot β-endorfine en γ-lipotrofine. 

Echter, niet alle peptidehormonen worden in secretoire granulae gevormd (eg. omzetting van 

het “pre-prohormoon” angiotensinogeen via angiotensine I tot angiotensine II). 

• steroïdhormonen zijn alle afkomstig van cholesterol en vetoplosbaar waardoor zij vrijelijk 

door de celmembraan kunnen diffunderen. De synthese van de diverse vormen is afhankelijk 

van de activatie van specifieke enzymsystemen. 

• overige hormonen (eg. thyroxine, prostaglandine en NO): hormoonsynthese is afhankelijk van 

de activatie van specifieke enzymsystemen. De hormoonopslag geschiedt op verschillende 

wijzen: in follikels (eg. thyroxine); in granulae (catecholaminen) of circulerend als precursor 

(eg. angiotensinogeen). 

NB: bepaalde hormonen (mn. steroïdhormonen en de iodothryronines) worden in de circulatie aan 

plasma-eiwitten gebonden (eg. transcortin, sex hormone-binding globuline en thyroxine binding 

globuline). Enerzijds biedt deze eiwitbinding bescherming tegen afbraak, anderzijds zijn deze 

hormonen –als een “in de ciculatie opgeslagen vorm”- direct beschikbaar voor het doelweefsel. 

c) structuur en nomenclatuur van steroïden (bron: Essential Endocrinology; Laycock et al.). De 

mineralocorticoïden en de glucocortocoïden worden, evenals hun voorlopers pregnenolone en 

11

progesteron, C21 steroïden genoemd; deze moleculen zijn uit 21 koolstofatomen opgebouwd. Om 

deze reden worden androgenen ook wel C19 steroïden en worden de oestrogenen C18 steroïden 

genoemd. 

- mechanismen van hormoonwerking, vrije-hormoon-concept (bron: Clinical Chemistry; Tietz) 

a) De werking van hormonen is breed en divers. Ruwweg is deze te verdelen in drie algemene 

categorieën: 

• regulatoir: belangrijk voor de bewaking van de homeostase (water- en zouthuishouding: 

vasopressine en aldosteron; glucoseconcentratie: insuline; maar ook bij vasten, infecties, 

psychische stress, etc.) 

• groei en ontwikkeling: ontwikkeling van mannelijke respectievelijk vrouwelijke sekse door de 

werking van testosteron en oestradiol 

• interactief; e.g. belang van glucagon, groeihormoon, glucocorticoïden, thyroxine en 

oestrogenen bij het koolhydraatmetabolisme en het belang van het zenuwstelsel bij de 

bloeddrukregulatie. 

b) vrije hormoon-concept: het dynamisch evenwicht tussen de concentraties vrij (niet gebonden) 

hormoon [H], plasma eiwitten [P] en het hormoon-plasma-eiwit-complex [HP] kan worden 

omschreven met: 

K = [H] x [P] 

[HP] 

De concentratie vrij hormoon is hierbij bepalend voor de actie op zowel het doelwitorgaan als voor 

eventuele terugkoppelingseffecten op de endocriene cel. Verbruik van vrij-hormoon door het 

doelwitorgaan, maar ook een stijgende plasma-eiwitconcentraties, zullen resulteren in lagere 

concentraties vrij hormoon. Het endocrien orgaan zal hierop als reactie de productie van het 

hormoon verhogen. Een stijgende plasma-eiwitconcentratie tijdens zwangerschap zal, ofschoon de 

vrije-hormoonconcentratie (nagenoeg) gelijk blijft, in dit voorbeeld wel een hogere totale 

hormoonspiegel tot gevolg hebben. 

- receptoren en messengers (bron: Essential Endocrinology; Laycock et al.): 

a) receptoren: eiwit- en peptide hormonen beïnvloeden de target-cell na binding met een receptor op 

de celmembraan. Enkele membraangebonden receptoren binden zelfs meerdere typen typen 

hormonen. Steroïdhormonen diffunderen de cel binnen en worden –veelal pas in de celkern- 

gebonden aan intracellulaire receptoren. 

b) messengers: drie algemene –soms gelijktijdig optredende- werkingsmechanismen 

• direct membraaneffect door permeabiliteitverandering of tyrosine kinase activiteit (“first 

messenger”) 

• “second messenger” systemen (eg. cAMP, cGMP, fosfolipase C, Ca 2+ , etc.) 

• hormone responsive elements (HRE): directe (steroïdhormonen) of indirecte (via second 

messengers) werking op de enhancers of repressors van transcriptie / translatie. 

- prohormonen en hormoonprecursors, ectopische hormoonproductie (bron: Essential Endocrinology; 

Laycock et al.): 

a) prohormonen en hormoonprecursors (zie o.a. “biosynthese en secretie van hormonen”). 

b) ectopische hormoonproductie: betreft uitsluitend peptidehormonen, geproduceerd door niet 

endocriene weefsels (eg. vasopressine door een oat-cel longcarcinoom). (ectopische 

steroïdhormoonproductie is vanwege de vele betrokken enzymsystemen niet waarschijnlijk). 

- prostaglandines (bron: Essential Endocrinology; Laycock et al.): 

door werking van fosfolipases in de celmembraan ontstaat dihomo-γ-linolzuur en arachidonzuur, beide 

voorlopers van prostaglandinen (maar ook van leukotriënen en via een intermediar, ook van 

prostacycline en tromboxaan). Prostaglandinen bestaan uit een cyclopentaanring met een ca 20 

koolstofatomen bevattend ongesatureerde vetzuurstaart. Gestimuleerd door hormonen en in staat tot 

activatie van “cyclic nucleotide formation” (eg. cAMP), kunnen prostaglandinen –evenals 

tromboxaan- beschouwd worden als “second messengers”. De prostacyclines en leukotriënen kunnen 

daarentegen als hormonen worden beschouwd, omdat zij door de cel worden uitgescheiden. 

12

3.2 SPECIËLE DIAGNOSTIEK: 

- hypothalamus en hypofyse: neuro-endocriene regelsystemen, neurotransmitters, hormonen van hypothalamus 

en de hypofysevoorkwab, evaluatie van de hypothalamus-hypofyse-as 

a) neuro-endocriene regelsystemen (bron: Clinical Chemistry; Tietz) 

Bij de hormoonregulatie staan verschillende negatieve feedback systemen ter beschikking. Bij de 

“long feedback loop” zijn zowel het eindorgaan (eg. schildklier), de hyposfyse als de 

hypothalamus betrokken. Het hormoon remt daarbij direct de hormoonproductie van de 

hypothalamus en moduleert de gevoeligheid van de hypofyse voor het hypothalame hormoon (eg. 

thyroxine maakt de hypofyse ongevoelig voor TRH, terwijl lage dosis oestradiol de hypofyse juist 

gevoeliger maakt voor GnRH). De “short feedback loop” omschrijft de werking van de hypofyse 

hormonen op de hypothalamus. 

b) neurotransmitters (bron: Essential Endocrinology; Laycock et al): de hypothalamus op zijn beurt 

staat in verbinding met de rest van het brein. Het CZS kan daarmee belangrijke invloed uitoefenen 

over vele metabole en andere functies. Neurotransmitters waarvan bekend is dat zij de activiteit 

van verschillende hypothalame neurosecretoire cellen beïnvloeden zijn: noradrenaline, dopamine, 

acetylcholine, serotonine, opoïden en GABA 

c) hormonen van de hypothalamus en hypofysevoorkwab: 

hypothalame peptiden die vanuit de zenuwuiteinden vrijkomen in het capillairsysteem van de 

adenohypofyse (voorkwab) worden in de adenohypofyse gesynthetiseerd als pre-prohormonen. 

Als pro-hormonen migrereren de hypothalame peptiden in granulae langs axonen om –na 

depolarisatie- te worden uitgestort in de bloedbaan nabij de adenohypofyse. De hypothalame 

peptiden stimuleren of inhiberen het vrijkomen van de hormonen uit de adenohypofyse. Enkele 

hypothalame peptidehormonen (eg. somatostatine) spelen eveneens een rol –maar dan als 

neurotransmitter- in andere delen van het CZS (somatostatine heeft ook effecten op de 

darmmotiliteit en op de insuline- en glucagonsecretie door het pancreas). Echter, niet alle 

hypothalame hormonen zijn peptiden; dopamine is een -van een aminozuur afgeleid- hormoon dat 

de productie van prolactine afremt. 

Het neurohypofysaire systeem omvat: i) twee hypothalame kernen, ii) de hypothalamus-hypofysesteel 

en iii) de neurohypofyse (achterkwab). Zenuwbanen van de hypothalamus monden o.a. uit op 

capillairen van de hypofyse-achterkwab. Vasopressine (ADH) en oxytocine, beide nona-peptides, 

worden vanuit de hypothalamus via deze zenuwbanen getransporteerd naar de neurohypofyse. De 

neurohypofyse heeft hiermee een soort reservoirfunctie voor beide hypothalame hormonen. 

De excretie van de hypothalame (en ook de hypofysaire) hormonen is pulsatiel en voor enkele 

hormonen onderhevig aan een dag-nachtritme (relatie met de pijnappelklier). 

Hypothalame 

Chemische 

Hormonen van de 

Hormonen 

structuur 

Hypofyse voorkwab 

Thyrotrophin Releasing Hormone 

3 aa Thyrotrophin (TSH) + 

(TRH) 

Prolactine + 

Gonadotrophin Releasing Hormone 

10 aa Luteïnizerend hormoon (LH) + 

(GnRH) 

Follikel Stim. Hormoon (FSH) + 

Corticotrophin Releasing Hormone 

(CRH) 

41 aa Corticotrophin (ACTH) + 

Somatotrophin Releasing Hormone 

(SRH) 

44 aa Somatotrophin + 

Somatostatin (SS) 14 aa Somatotrophin – 

Thyrotrophin - 

Antidiuretic hormone (ADH) 9 aa Corticotrophin (ACTH) + 

Dopamine 1 aa 

(afgeleid) 

13 

Prolactin – 

• Thyrotrophin (TSH) is een glycoproteïne (Mw: 28 kDa); bestaande uit een α- en β-subunit. 

De α-subunit is gelijk aan die van LH en FSH en vrijwel gelijk aan de α-subunit van β-HCG; 

de β-subunit van TSH is uniek. 

• Prolactine is een polypeptidehormoon (198 aminozuren). De prolactineproductie wordt 

geremd door dopamine. Ofschoon TRH en VIP (“Vasoactive Intestinal Polypeptide”) de 

prolactine productie kunnen stimuleren, is deze actie fysiologisch gezien niet belangrijk.

• Luteïniserend hormoon (LH) en Follikel Stimulerend Hormoon (FSH), beide glycoproteïnen 

(Mw: 30 kDa), bestaan uit α- en β-subunits. De α-subunits zijn voor beide hormonen gelijk; 

de β-subunits verschillen. 

Bij mannen zet LH de Leydigcellen aan tot productie van testosteron. FSH stimuleert, in 

combinatie met hoge testosteronwaarden, de spermatogenese. De LH-concentratie vermindert 

door lagere GnRH-spiegels: testosteron (maar ook oestradiol) remt de GnRH-productie van de 

hypothalamus. De FSH-concentratie vermindert door de remmende werking van inhibine op 

de FSH-productie van de hypofyse. Inhibine is een hormoon dat tijdens de spermatogenese 

vrijkomt. 

Bij vrouwen wordt de oestrogeenproductie (vnl. oestradiol) bij het begin van de menstruele 

cyclus gestimuleerd door FSH. De FSH-productie daalt vervolgens. Door de positieve 

feedbackwerking van de stijgende oestrogeenspiegels treedt een LH- en (in mindere mate) een 

FSH-piek op. De LH-piek draagt in belangrijke mate bij aan zowel de ovulatie als de vorming 

van het corpus luteum. Het progesteron en oestrogenen van het corpus luteum remmen 

vervolgens de LH- en FSH-productie. Wanneer het corpus lutem degenereert, zullen ook de 

progesteron- en oestrogeenspiegels dalen en treedt de menstruatie op. 

• Corticotropin (ACTH) is een polypeptidehormoon (39 aminozuren). De laatste 24 aminozuren 

van het ACTH zijn biologisch actief (glucocorticoïd-productie). 

• Somatotropin (Groeihormoon) is een polypetidehormoon (191 aminozuren). Groeihormoon is 

essentieel voor groei (werking via somatomedine C, geproduceerd door de lever). Daarnaast 

zijn er verschillende metabole effecten van groeihormoon: i) ketogeen (stimulatie van de 

lipolysis), ii) diabetogeen (stimulatie van gluconeogenese in de lever en remming van de 

glucoseopname door de weefsels) en iii) anabool (stimulatie van de eiwitsynthese). De 

groeihormoonproductie wordt geremd door de negatieve terugkoppeling van somatomedine C 

op de hypothalamus (stimulatie van de somatostatineproductie) en hypofyse (modulatie van 

de invloed van SRH op de hypofyse). Groeihormoon stimuleert direct de 

somatostatineproductie door de hypothalamus en remt ook daarmee zijn eigen vorming. 

d) evaluatie van de hypothalamus-hypofyse-as (bron: Basic & Clinical Endocrinology; Greenspan) 

• ACTH-deficiëntie leidt tot adrenocorticale insufficiëntie, gekenmerkt door verlaagde cortisol 

en androgeenspiegels. Metingen van plasma-ACTH-spiegels en / of cortisol-spiegels zijn niet 

geschikt vanwege de fluctuerende plasmaconcentraties en de korte halfwaardetijd van ACTH. 

De meest geschikte test voor de bijnierfunctie is meting van de cortisolrespons op toediening 

van synthetisch ACTH (“Synacthen-test”): een subnormale testuitslag past bij bijnierinsufficiëntie. 

Normale testuitslagen sluiten bijnierinsufficiëntie echter niet uit en worden o.a. 

gezien bij patiënten met (voorheen) glucocorticoïdtherapie. 

De hypofysefunctie kan met verschillende testen worden geëvalueerd: insuline geïnduceerde 

hypoglycemie, metyrapone-stimulatie (blokkade van 11β-hydroxylase, de laatste stap in de 

cortisolsynthese) en door toediening van CRH. 

• evaluatie van groeihormoon: gebruikt bij kinderen met een groeiachterstand en bij verdenking 

op hypopituïtarisme. Vanwege de –ook bij normale personen- lage basale groeihormoonspiegels 

worden provocatietesten gebruikt (eg. insuline geïnduceerde hypoglycemie of levodopa-toediening). 

• evaluatie van prolactine: de productie van prolactine komt gewoonlijk pas bij zeer ernstige 

hypofysebeschadiging in het geding. De prolactine-productie is eenvoudig te testen m.b.v. 

TRH. 

• evaluatie van TSH: het functioneren van de verschillende niveaus is met simpele testen 

mogelijk (eg. TSH, FT4). Toediening van TRH resulteert bij patiënten met hypothalame 

laesies in een vertraagde TSH-repons. 

• evaluatie van LH & FSH: oestradiol- of testosterometingen geven directe informatie over het 

functioneren van het eindorgaan. Hoge FSH- en LH-spiegels duiden op primaire ziekte; lage 

of normale FSH- en LH-waarden duiden -bij verlaagde oestradiol of testosteronwaarden- op 

secundaire ziekte. 

GnRH-toediening resulteert in een snelle LH-stijging en in een vertraagde FSH-stijging. De 

FSH-stijging is overigens groter dan de LH-stijging, wanneer deze test reeds voor de puberteit 

of bij patiënten met hyperprolactinemie wordt uitgevoerd. 

Clomifeen blokkeert als anti-oestrogeen de oestrogeenreceptoren en zorgt voor stijging van 

zowel GnRH als van de gonadotrofines. 

14

- schildklier: jodiumstofwisseling en hormoonsynthese, regeling van de schildklierfunctie, metabole 

effecten van schildklierhormonen, thyreoglobuline en eiwitbinding van schildklierhormonen, 

schildklierantilichamen, hyperfunctie en hypofunctie van de schildklier, schildklierfunctieonderzoek 

a) jodiumstofwisseling en hormoonsynthese (bron: Interne Geneeskunde; den Ottolander); de 

schildklier heeft voor de synthese van schildklierhormoon jodium nodig. Jodide wordt door de 

darm vrijwel volledig geresorbeerd. Voor de synthese van schildklierhormoon is per dag 

omstreeks 60 µg jodide nodig. De schildklier is in staat tot actieve jodiumconcentratie 

(“trapping”). Bij afbraak van schildklierhormoon komt omstreeks 50 µg weer als jodide in de 

bloedbaan, de rest gaat met de faeces verloren. 

In de schildklier vindt de synthese van thyroxine (T4), trijodothyronine (T3), dijodothyrosine (DIT), 

monojodothyrosine (MIT) en r(everse) T3 plaats (zie ook: “thyreoglobuline en eiwitbinding van 

schildklierhormonen”). In mn. de lever maar ook in andere weefsels wordt ca 40% van het T4 

gedejodeerd tot T3 en wordt ca 45% gedejodeerd tot rT3. Van de 30 µg T3 die per dag wordt 

geproduceerd is derhalve ongeveer 85% afkomstig uit de perifere omzetting van T4 tot T3. In 

biologische systemen is T3 drie- tot viermaal sterker dan T4. 

b) regeling van de schildklierfunctie (bron: Clinical Chemistry; Tietz); zowel de synthese- als de 

afgifte van schildklierhormoon wordt gereguleerd door TSH. 

c) metabole effecten van schildklierhormonen (bron: Essential Endocrinology; Laycock et al.); 

verhoging (tot 100%) of verlaging (tot 50-60%) van het basaal metabolisme door een teveel resp. 

tekort aan schildklierhormoon. Dit geldt voor de meeste cellen in het lichaam, uitgezonderd de 

hersenen, milt en testes. Het metabolisme stijgt door de directe en indirecte effecten van de 

schildklierhormonen op het koolstofmetabolisme, vetmetabolisme en eiwitmetabolisme (indirect 

door versterking van de werking van andere hormonen zoals insuline en catecholaminen). 

Afgezien van de stimulatie door de schildklierhormonen van de vitamine A synthese in de lever, 

zullen verschillende vitaminen uitgeput kunnen raken bij verhoging van het basaal metabolisme. 

Eveneens belangrijk zijn de effecten van schildklierhormonen op de somatotropinesomatomedine-as. 

Ofschoon schildklierhormonen geen effecten hebben op het basaal metabolisme van de hersenen, 

spelen zij een belangrijke rol bij de hersenontwikkeling. Afwezigheid van schildklierhormoon 

vanaf de geboorte zal leiden tot zowel geestelijke als lichamelijke achterstand (cretinisme), o.a. 

veroorzaakt door hypoplasie van corticale neuronen en myelinisatiestoornissen. De gejaagdheid bij 

volwassenen met hyperthyreoïdie is waarschijnlijk te wijten aan de versterking van de activiteit 

van catecholaminen. 

d) thyreoglobuline en eiwitbinding van schildklierhormonen (bron: Clinical Chemistry; Tietz); 

thyreoglobuline wordt gesynthetiseerd door de folliculaire cellen van de schildklier en in de 

follikel uitgescheiden. De tyrosylresiduen op het thyreoglobulinemolecuul worden op de grens van 

de follikelcel en het colloïd gejodeerd tot MIT- en DIT-moleculen. De combinatie van een DITmolecuul 

met een MIT- of met een DIT-molecuul levert T3- danwel T4-moleculen op, beide 

gebonden aan de thyreoglobuline-drager. 

In de circulatie is 99,97% van het T4 en 99,7% van het T3 gebonden aan T4-binding globulin 

(TBG), T4-binding pre-albumin (TBPA) en albumine. 

e) schildklierantilichamen (bron: Basic & Clinical Endocrinology; Greenspan): 

er zijn verschillende auto-antilichamen tegen verschillende schildklier- en schildklierhormoonantigenen 

bekend. Van deze antilichamen worden de anti-thyreoglobuline en de anti-microsomale 

antilichamen het meest aangevraagd bij schildklierproblematiek. 

• anti-thyreoglobuline antilichamen (Tg): verhoogd bij M. Graves en bij M. Hashimoto 

• anti-microsomale / anti-thyroid peroxidase antilichamen (TPO): verhoogd bij M. Graves en bij 

M. Hashimoto 

• TSH-receptor antilichamen (TSH-R): onderscheid stimulerende antilichamen (bij Graves) van 

inhiberende antilichamen. 

f) hyper- en hypofunctie van de schildklier (bron: Clinical Chemistry; Tietz); 

• hyperthyreoïdie: bij verlaagde serum TSH-spiegels (meestal), dient de FT4 (free thyroxine) te 

worden bepaald (m.b.v. “directe” immunoassays of een dialysaat / ultrafiltraat van onverdund 

serum). Er is sprake van hyperthyreoïdie indien FT4 verhoogd is. 

Bij normale FT4-spiegels dient ook T3 bepaald te worden (FT3E of FT3), omdat juist in een 

vroeg stadium van hyperthyreoïdie de T3-concentratie doorgaans eerder verhoogd is dan de 

T4-concentratie. In een enkel geval kan er sprake zijn van “non-thyroidal illness” wanneer 

zowel de T3 als de TSH concentraties verlaagd zijn. TSH-afhankelijke hyperthryreoïdie (eg. 

TSH-producerende hypofysetumor of overmaat HCG) komt nauwelijks voor. 

15

• primaire hypothyreoïdie: beschadiging van de schildklier leidt tot verlaagde T4 en T3-spiegels, 

waardoor de TSH-productie stijgt. Een tweevoudige verandering van T4 en T3-concentraties 

leidt tot een 160-voudige stijging van TSH. Primaire hypothyreoïdie komt bij 2-3% van de 

bevolking voor. Een aparte vorm van primaire hypothyreoïdie is de congenitale vorm die eens 

in de 3500 tot 4000 geboorten wordt gezien. 

• secundaire hypothyreoïdie: door ziekte van hypofyse en / of hypothalamus. Zowel de TSH- 

als de schildklierhormoonconcentraties zijn verlaagd. Een TRH-test wordt ingezet om een 

hypofysaire oorzaak van een hypothalame oorzaak te onderscheiden: bij een hypothalame 

oorzaak treedt de TSH-respons op TRH later op (maar is overigens wel normaal). Geïsoleerde 

TSH-verlaging –als uiting van een hypofysaire ziekte- is zeldzaam en wordt doorgaans gezien 

in combinatie met deficiënties van andere hypofysehormonen. 

g) schildklierfunctieonderzoek (bron: Basic & Clinical Endocrinology; Greenspan): 

De diagnostiek en behandeling van schildklierziekte is eenvoudiger geworden door de 

ontwikkeling van gevoelige assays voor TSH en FT4. Bij hypothyreoïdie kunnen Tg- en TPOantilichamen 

duidelijkheid geven over de etiologie van de ziekte. Verhoogd vrij T3, abnormale 

radioactieve jodium-uptake en een positieve test voor TSH-R stimulerende antilichamen geven dit 

voor hyperthyreoïdie. Bij patiënten met struma of schildkliernoduli kan d.m.v. dunne-naaldbiopsie 

maligniteit worden uitgesloten, terwijl met radioactief jodium de activiteit van de struma of nodus 

kan worden bepaald. Patiënten met schildklierkanker kunnen worden vervolgd met (seriële) 

thyreoglobuline-metingen; een 131 I-scan of een MRI kan worden gebruikt om metastasen op te 

sporen. 

- bijnierschors: synthese en regulatie van glucocorticoïden, mineralocorticoïden en androgenen, cortisol 

dagcurve, cortisol in urine, functietests (bron: Essential Endocrinology; Laycock et al.): 

In de bijnierschors worden drie lagen onderscheiden, van buiten naar binnen zijn dit: 1) de zona 

glomerulosa, 2) de zona fasciculata en 3) de zona reticularis. Alle hormonen van de bijnierschors zijn 

afkomstig van cholesterol. Cholesterol wordt doorgaans vanuit de circulatie opgenomen, maar kan ook 

door de bijnier worden gesynthetiseerd vanuit acetaat. Bijnierschorshormonen zijn steroïdhormonen 

die na verschillende synthesestappen m.b.v. verschillende P450-enzymen worden gesynthetiseerd. De 

vroegste precursors zijn pregnenolone en progesterone, beide voorlopers van zowel de gluco- en de 

mineralocorticoïden als van de androgenen. 

a) synthese en regulatie van glucocorticoïden, mineralocorticoïden en androgenen (bron: Essential 

Endocrinology; Laycock et al.): 

• glucocorticoïden zijn betrokken bij de regulatie van metabole processen. Het voornaamste 

glucocorticoïd is cortisol. De laatste synthesestappen worden gekatalyseerd door P450c17, 

hetgeen uitsluitend in de zona fasciculata en zona reticularis voorkomt. 

• Mineralocorticoïden zijn betrokken bij de water- en zouthuishouding. Het voornaamste 

mineralocorticoïd is aldosteron. De laatste drie synthesestappen worden gekatalyseerd door 

P450c11 hetgeen uitsluitend in de zona glomerulosa voorkomt. 

• androgenen: Het voornaamste androgeen is dehydroepianrosterone (DHEA) hetgeen 

uitsluitend vanuit pregnenolone gesynthetiseerd kan worden m.b.v. P450c17. 

De verschillende bijnierschorshormonen zijn slechts in minimale voorraden aanwezig. Cortisol 

wordt binnen 40 min. na release van ACTH geproduceerd. In de circulatie binden de hormonen 

aan transcortine (mn. cortisol) en aan albumine (mn. aldosteron). 

NB. de bijnierschors kan vanuit de androgenen minimale hoeveelheden oestrogenen synthetiseren 

b) cortisol dagcurve (bron: Interne Geneeskunde; den Ottolander): de cortisolsecretie wordt bepaald 

door de afgifte van ACTH. De ACTH-productie is –op zijn beurt- afhankelijk van de volgende 

factoren: stress, dag-nachtritme en negatieve terugkoppeling. Ten gevolge van het dag-nachtritme 

worden de hoogste cortisolconcentraties gemeten rond 06.00 uur, de laagste rond middernacht. 

Door het episodische karakter van de cortisolsecretie en de gevoeligheid voor stress is een 

enkelvoudige cortisolbepaling van weinig waarde. 

c) cortisol in urine (bron: Basic & Clinical Endocrinology; Greenspan): gewoonlijk wordt minder 

dan 1% van het gesecerneerde cortisol uitgescheiden in de urine. Wanneer de bindingscapaciteit 

aan transcortine wordt overschreden (> 850 nmol/l), neemt de hoeveelheid vrij cortisol echter toe 

en zal de cortisolconcentratie in de urine toenemen. Cortisol in urine wordt bepaald in een 24-uurs 

urine en is uitstekend geschikt voor het vaststellen van het syndroom van Cushing. 

d) functietests (bron: Basic & Clinical Endocrinology; Greenspan): 

• dexamethason-suppressietest: dexamethason is een krachtig glucocorticoïd, dat gewoonlijk de 

ACTH-productie van de hypofyse onderdrukt. Bij het syndroom van Cushing (autonome 

16

cortisolproductie in het bijniermerg) is de onderdrukking van de cortisolsynthese abnormaal. 

Dexamethason interfereert niet met de bepaling van plasma- en urinecorticosteroïden. 

• Synacthen-test: bij lage dosis Synacthen (1 µg; te geven op ieder willekeurig tijdstip van de 

dag) dient de cortisolconcentratie binnen 30-60 min. tot boven de 540 nmol/L te stijgen. 

Indien deze waarde niet wordt bereikt is er sprake van bijnierinsufficiëntie. Het is met deze 

test niet goed mogelijk primaire van secundaire bijnierinsufficiëntie te onderscheiden, omdat 

er ook bij secundaire insufficiëntie (te lage ACTH-productie) sprake kan zijn van 

bijnierschorsatrofie. Ogenschijnlijk normale responsen worden gezien bij patiënten bij wie de 

eigen ACTH-productie nog net voldoende is om bijnierschorsatrofie te voorkomen. Voor deze 

patiëntengroep dienen de metyrapone of de insuline hypoglycemietest te worden gebruikt. 

• metyrapone-test (zie: evaluatie van de hypothalamus-hypofyse-as). 

• insuline hypoglycemie test (zie: evaluatie van de hypothalamus-hypofyse-as). 

• CRH-test (zie: evaluatie van de hypothalamus-hypofyse-as). 

- bijniermerg: synthese en functie van bijniermerghormonen, gestoorde bijniermergfunctie, functietests: 

a) synthese en functie van bijniermerghormonen (bron: Essential Endocrinology; Laycock et al.): de 

catacholaminen (dopamine, noradrenaline en adrenaline) worden afgeleid van tyrosine hetgeen 

voornamelijk uit de voeding afkomstig is. Achtereenvolgens wordt L-dopa, dopamine, 

noradrenaline en tenslotte adrenaline gesynthetiseerd (ca 80% van de productie in het bijniermerg 

betreft adrenaline). De catecholaminen worden opgeslagen in granulae, die –middels exocytose- 

vrij in de bloedbaan komen na stimulatie van de chromafiene cellen door acetylcholine. 

Noradrenaline veroorzaakt een algemene vasoconstrictie met hypertensie en bleekheid, terwijl 

adrenaline bloedvatverwijding in de spieren veroorzaakt met variabele effecten op de bloeddruk. 

b) gestoorde bijniermergfunctie (bron: Basic and Clinical Endocrinology; Greenspan): 

• hypofunctie: geen rol van betekenis; bijnieren kunnen v.w.b. de catecholamineproductie 

zonder problemen worden verwijderd. 

• hyperfunctie: geen rol van betekenis; ook niet (feochromocytoom) bij patiënten met essentiële 

hypertensie. 

c) functietests (bron: Basic and Clinical Endocrinology; Greenspan): 

• glucagontest: injectie van 1 mg bij patiënten met een feochromocytoom zal een aanval 

uitlokken. Dergelijke provocatietesten dienen uitsluitend te worden ingezet om een feochromocytoom 

reeds vroegtijdig uit te sluiten (b.v. dreigende chirurgie of bevalling). 

- pancreas: fysiologie van het endocriene pancreas, biosynthese en secretie van insuline, glucagon, 

somatostatine, pancreatic polypeptide (PP), islet amyloid polypeptide (IAPP), insulinereceptoren en 

insulinewerking, oorzaken van hypoglycemie, hypoglycemisch coma, hyperglycemische ontregelingen, 

glycohemoglobine, microalbumine 

a) fysiologie van het endocriene pancreas (bron: Basic and Clinical Endocrinology; Greenspan): Het 

endocriene pancreas bestaat uit ca 1 miljoen eilandjes van Langerhans. In deze eilandjes kunnen 

tenminste 4 celtypen (type A, B, D en F) worden geïdentificeerd. De verdeling van deze 

verschillende celtypen over het pancreas is niet uniform en blijkt afhankelijk van de embryonale 

voorstadia van waaruit het pancreas is opgebouwd. 

b) biosynthese en secretie van insuline (bron: Basic and Clinical Endocrinology; Greenspan): Het 

insuline-gen bevindt zich op chromosoom 11. De B-cellen van het pancreas produceren een preproinsuline 

dat vrijwel direct wordt omgezet tot pro-insuline (86 aminozuren). Voordat het proinsuline 

wordt uitgescheiden wordt het C-peptide (31 aminozuren) er tussenuit gesplitst en blijft 

het insulinemolecuul over (51 aminozuren; bestaande uit een A- en een B-keten). Slechts een klein 

deel van het pro-insuline bereikt onveranderd de bloedstroom. Het pancreas produceert ca 40-50 

units insuline / dag. De halfwaardetijd van endogeen insuline bedraagt 3-5 minuten. 

Glucose is de meest krachtige stimulus voor insuline-release. Het vrijkomen van insuline o.i.v. 

glucose kan worden versterkt (door hormonen uit de darm; eg. gastrine, cholecystokine, gastrininhibitory-peptide) 

of worden geremd (eg. somatostatine, alfa-adrenerge effecten van catecholaminen). 

Plasma-glucosewaarden kleiner dan 4,4-5,6 mmol/L leiden doorgaans niet tot afgifte van 

insuline. 

c) biosynthese en secretie van glucagon (bron: Basic and Clinical Endocrinology; Greenspan): Het 

glucagon-gen ligt op chromosoom 2. De A-cellen van het pancreas produceren proglucagon (160 

aminozuren), dat opgespitst wordt in verschillende peptide-fragmenten, waaronder het glucagon 

(29 aminozuren). De secretie van glucagon wordt geremd door glucose. 

17

d) biosynthese en secretie van somatostatine (bron: Basic and Clinical Endocrinology; Greenspan): 

Het somatostatine-gen ligt op chromosoom 3. De D-cellen van het pancreas produceren een preprosomatostatine 

dat wordt omgezet tot somatostatine (14 aminozuren). Somatostatine komt in 

verschillende weefsels voor (delen van de hersenen en darmen). Er zijn twee vormen: 

somatostatine 14 en somatostatine 28. Het dankt zijn naam aan het remmend effect op 

somatotropine (groeihormoon); een belangrijk effect van somatotropine 28. Het somatostatine 14 

van het pancreas remt daarentegen de release van glucagon. De secretie van somatostatine 14 

verloopt parallel met dat van insuline. 

e) biosynthese en secretie van pancreatic polypeptide (bron: Basic and Clinical Endocrinology; 

Greenspan): De F-cellen van het pancreas produceren pancreatic polypeptide (36 aminozuren). De 

fysiologische functie is vooralsnog onbekend. 

f) biosynthese en secretie van islet amyloid polypeptide (IAPP of amyline) (bron: Basic and Clinical 

Endocrinology; Greenspan): De B-cellen produceren naast insuline eveneens amyline moleculen. 

Amyline lijkt een rol te spelen bij de vorming van amyloïd-deposities bij langdurig bestaande type 

II diabetes. 

g) insulinereceptoren en insulinewerking (bron: Basic and Clinical Endocrinology; Greenspan): 

Insulinereceptoren komen op vele cellen voor. De receptoren zijn membraangebonden en worden 

“down” gereguleerd bij chronisch verhoogde insulinespiegels (obesitas, hoge koolhydraatintake, 

e.d.) of “up” gereguleerd bij verlaagde insulinespiegels. Na binding van insuline wordt het 

cytoplasmatische deel van de insuline-receptor gefosforyleerd. 

De voornaamste functie van insuline is het bevorderen van de opslag van nutriënten. Daarnaast 

zijn er enkele paracriene effecten van insuline beschreven (o.a. verminderde glucagonproductie 

door A-cellen). De belangrijkste endocriene effecten van insuline zijn te vinden in de lever, de 

spier en in het verweefsel. In de lever is de werking van insuline vnl. anabool gericht en worden de 

katabole leverfuncties geremd (i.e. stimulatie van de glycogeen- eiwit- en triglyceridesynthese; 

remming van de glycogenolyse, ketogenese en gluconeogenese). In het spierweefsel worden o.i.v. 

insuline de eiwit- en glycogeensynthese gestimuleerd, terwijl in het vetweefsel de triglycerideopslag 

wordt gestimuleerd. 

h) oorzaken van hypoglycemie, hypoglycemisch coma (bron: Clinical Chemistry; Marshall): 

Hypoglycemie is gedefinieerd als een bloedglucosewaarde < 2,2 mmol/l. Gemakshalve worden de 

oorzaken van hypoglycemie onderverdeeld in: 1) hypoglycemieën tijdens vasten (“fasting”) en 2) 

hypoglycemieën na een stimulus (“reactive”). De klinische kenmerken van hypoglycemie (trillen, 

zweten, tachycardie en een hongergevoel) worden veroorzaakt door sympatische (noradrenaline) 

en parasympatische (acetylcholine) activatie. 

De belangrijkste reactieve oorzaak van hypoglycemie is medicijngeïnduceerd (insulineovermaat, 

een gemiste maaltijd bij type I diabetes of sulfonylureumderivaten bij type II). Andere reactieve 

oorzaken zijn: post-prandiaal door insulinerelease na een maaltijd (excessieve release na b.v. 

maagoperaties; uitgestelde release bij beginnende diabetes), alcohol en erfelijke stofwisselingsziekten. 

Oorzaken van “fasting” hypoglycemieën zijn het insulinoma (meting van het C-peptide ter onderscheid 

van insulineoverdosering), alcohol (blokkade van glycogenolyse), andere maligniteiten 

(mesenchymale tumoren, hepatoom, bijniercarcinoom en het carcinoïd), lever- en nierziekten 

(paracetamolintoxicatie bij mn. kinderen), endocriene oorzaken (zelden) en erfelijke stofwisselingsziekten 

(glycogen storage disease Type I). 

Het hypoglycemisch coma treedt op bij glucosewaarden < 1,6 mmol/l. 

i) hyperglycemische ontregelingen: (bron: Clinical Chemistry; Marshall.): 

• ketotische hyperglycemie: als beginnend symptoom bij type I diabetes, maar ook bij diabetici 

waarbij de insulinedosering te laag is (infectie, myocardinfarct, emotionele stress). 

Door de lage insuline-glucagon ratio daalt de uptake van glucose in de weefsels; de 

gluconeogenese, de glycogenolyse, de proteolyse en de lipolyse zijn alle verhoogd. De 

glucoseconcentratie stijgt door de verminderde weefseluptake en door versterkte glycogenolyse. 

De aminozuren die vrijkomen uit de proteolyse leiden tot gluconeogenese en dragen bij 

aan de stijgende glucoseconcentratie. De hoge glucosespiegels leiden tenslotte tot een 

osmotische diurese met daarbij verlies aan Na + - en K + -ionen; de patiënt wordt hypovolemisch. 

Vanuit de lypolyse wordt de ketogenese gestimuleerd. De dalende GFR en de vorming van 

ketonlichamen (β-hydroxyboterzuur en acetoacetaat) dragen bij aan de ontwikkeling van de 

acidose. 

18

• non-ketotische hyperglycemie: alléén bij type II diabeten. De glucoseconcentratie kan oplopen 

tot > 50 mmol/l met slechts minimale acidose en zonder ontwikkeling van ketosis. Er is nog 

voldoende insuline om de lipolyse en ketogenese tegen te gaan. 

j) glycohemoglobine (HbA1c) (bron: Handboek Klinisch Chemische Tests; Pekelharing et al.): 

HbA1c is een van de vormen waarin hemoglobine (Hb) in de rode cel van volwassenen voorkomt 

(A = “adult”). Bij HbA1c is een glucosemolecull (niet-enzymatisch) verbonden met een NH2-groep 

van een eindstandig valinemolecuul van de β-keten van hemoglobine. Voor de kliniek is de hoogte 

van het HbA1c als percentage van totaal Hb van belang als afspiegeling van het gemiddelde 

glucoseniveau van de voorgaande 4-6 weken. De referentiewaarde met de HPLC-methode bedraagt 

3,5–6,5%; bij patiënten met een verkorte levensduur van de erytrocyten is het HbA1c verlaagd. 

k) microalbumine (bron: Handboek Klinisch Chemische Tests; Pekelharing et al.): De albumineconcentratie 

van het glomerulaire filtraat bedraagt normaliter niet meer dan 0,4% van de 

plasmaconcentratie. Hiervan wordt 95% door de proximale tubulus teruggeresorbeerd. De 

tubulaire reabsorbtie werkt v.w.b. albumine op maximale capaciteit. 

De albumine-uitscheiding is gewoonlijk lager dan 25 mg / 24 uur. Er is sprake van “macroalbuminurie” 

als de uitschiedingssnelheid groter is dan 300 mg / 24 uur (de teststrip is dan 

positief); bij waarden tussen 25-300 mg / 24 uur spreekt men van “micro-albuminurie”. Zolang er 

nog sprake is van micro-albuminurie kan –door stringente insulinetherapie, een eiwitbeperkt dieet 

en bloeddrukcontrole- de albumine-uitscheiding in de urine stabiliseren of zelfs verminderen 

waarmee de ontwikkeling van diabetes-nefropathie wordt voorkomen. Voor het vaststellen van 

diabetische nefropathie volstaat de (micro-)albuminemeting in de ochtendurine (midstream). 

- testis: stofwisseling en synthese van androgene hormonen, spermatogenese, cryptorchisme, infertiliteit, 

semenanalyse, functietests 

a) stofwisseling en synthese van androgene hormonen (bron: Clinical Chemistry; Tietz): 95% van de 

androgene hormonen bij de man worden door de Leydigcellen vanuit cholesterol gesynthetiseerd. 

Het belangrijkste androgene hormoon is testosteron. Ofschoon de zwakkere androgenen (w.o. 

androsteendion en dehydroepiandrosterone) ook door de bijnieren geproduceerd kunnen worden, 

is de androgeenproductie door de bijnier bij de man fysiologisch bezien niet belangrijk. De 

testosteronsynthese verloopt vnl. via pregnenolone en dehydroepiandrosteron. Als alternatief kan 

testosteron echter ook vanuit progesteron worden gesynthetiseerd. 

In de bloedcirculatie is ca 97% van het testosteron gebonden aan eiwitten; voornamelijk aan SHBG 

(“sex hormone binding globuline”). In het doelweefsel wordt testosteron door 5α-reductase 

omgezet tot dihydrotestosterone; de meest actieve vorm 

b) spermatogenese (bron:Essential Endocrinology; Laycock et al.): Sertolicellen zijn nauw betrokken 

bij het maturatieproces van de spermatocyten (o.a. glycogeen en inhibine). In de tubuli seminiferi 

(L. semen = zaad; ferre = dragen) bevinden de spermatogonia zich buiten de Sertolicel-barrière. 

De spermatogenese is afhankelijk van testosteron, geproduceerd door de Leydigcellen die zich 

tussen de tubuli seminiferi bevinden. Het gehele proces duurt ca 60 dagen. 

c) cryptorchisme (GR. kryptos = verborgen; orchis = testis): stoornissen in de afdaling van een of 

beide testis via het lieskanaal naar het scrotum. Normaliter dalen de testis tijdens de foetale 

ontwikkeling op de 7 de maand in. Bij ongeveer 10% van de pasgeboren jongetjes is dit echter niet 

het geval. Op vijfjarige leeftijd is bij 1% van de jongens nog sprake van cryptorchisme. Er bestaat 

een licht verhoogde kans op testistumoren. 

d) subfertiliteit (bron: Diagnostisch Kompas 1999/2000): Het niet tot stand komen van een 

zwangerschap na één jaar of langer onbeschermde, op conceptie gerichte, coïtus. Grofweg ligt de 

oorzaak van subfertiliteit in ca 30% bij de man. Bij 50-75% van de mannen met subfertiliteit 

wordt geen oorzaak gevonden. Subfertiliteit kan worden veroorzaakt door stoornissen in de 

productie, kwaliteit en functie van de spermatozoa, stoornissen van het spermatozoatransport, 

stoornissen in de spermatozoa-oöcytfusie of coïtusstoornissen. 

FSH-metingen kunnen worden gebruikt om spermatogenetische van obstructieve oorzaken te 

onderscheiden: i) een te hoog FSH duidt vrijwel altijd op een gestoorde spermatogenese, ii) een 

normaal FSH op een obstructieve stoornis en iii) een te laag FSH kan passen bij 

(hypogonadotroop) hypogonadisme (zie later). Echter, door de veelheid aan subfertiliteitsoorzaken 

is het routinematig bepalen van hormonen (e.g. FSH, schildklier- en bijnierhormonen) bij een 

“idiopathische” oligo-(asteno-terato) zoöspermie zinloos. 

e) semenanalyse (bron: Diagnostisch Kompas 1999/2000): Referentiewaarden opgesteld door de 

WHO berusten op consensus. Voorgestelde afkappunten zijn 20 x 10 6 spermatozoa / ml; 50% voor 

motiliteit (i.e. rechtlijnig en langzaam progressieve spermatozoa); 25% voor progressieve 

19

eweeglijkheid (i.e. rechtlijnig progressieve spermatozoa) en 15% voor normale morfologie 

(“strict criteria” volgens Kruger). 

N.B. Bij < 20 x 10 6 spermatozoa / ml is de vruchtbaarheid 5-10 maal minder, maar zelfs bij 5 x 10 6 

/ ml blijft zwangerschap mogelijk. 

f) functietests (bron: Clinical Chemistry; Marshall): a) HCG-test; bij primair hypogonadisme (HCG 

heeft een vergelijkbare werking als LH en kan worden gebruikt om de Leydigcellen te testen), b) 

clomifeentest; onderscheidt primair van secundair hypogonadisme (clomifeen blokkeert 

hypothalame receptoren waardoor GnRH-productie op gang komt) of c) GnRH-test; onderscheidt 

hypothalame van hypofysaire functiestoornissen (herhaalde injecties kunnen nodig blijken om de 

hypofyse te primen). 

- ovaria: steroïdhormoonproductie en regulatie van de menstruele cyclus, follikel en corpus luteum, 

bevruchting en (kunstmatige) voortplantingstechnieken, ovariumaandoeningen, functietests 

a) steroïdhormoonproductie en regulatie van de menstruele cyclus (bron: Clinical Chemistry; Tietz): 

het merendeel van de oestrogenen bij de vrouw wordt door de follikels en het corpus luteum 

gesynthetiseerd. Daarnaast worden oestrogenen ook door de placenta en –in minimale 

hoeveelheid- door de bijnieren en de testis geproduceerd. Volgens de “two-pathway theory” 

worden de oestrogenen tijdens de folliculaire fase vanuit pregnenolon en vervolgens uit 

dehydroepiandrosteron gesynthetiseerd; tijdens de luteale fase worden de oestrogenen vanuit 

pregnenolon en vervolgens uit progesteron gesynthetiseerd. Beide routes komen uit op 

androsteendion, vanwaaruit de oestrogeensynthese verder gaat. Volgens de “two-cell theory” 

worden de androgenen o.i.v. LH door de thecacellen in de ovaria gesynthetiseerd. De androgenen 

diffunderen vervolgens naar de granulosacellen, alwaar zij o.i.v. FSH tot oestradiol worden 

omgezet. 

I.t.t. de testis bevatten de ovaria zeer actieve aromatische systemen, waardoor androgenen snel 

worden omgezet tot oestrogenen. I.t.t. de bijnieren, bevatten de ovaria geen 11β-hydroxylase of 

21-hydroxylase, waardoor zij geen glucocorticoïden of mineralocorticoïden kunnen synthetiseren. 

In de circulatie is ca 60% van de oestrogenen gebonden aan albumine, het overige is aan SHBG 

gebonden; slechts 2-3% is ongebonden. Oestradiol is het krachtigste natuurlijke oestrogeen. 

Bij niet-zwangere vrouwen wordt progesteron door het corpus-luteum gesynthetiseerd; bij 

zwangere vrouwen door de placenta. Het cholesterol uit LDL vormt de voornaamste bron voor de 

progesteronproductie. In de circulatie is het merendeel van progesteron aan albumine en aan 

transcortine gebonden (dus: niet aan SHBG!); 2-10% is ongebonden 

b) follikel en corpus luteum (bron: De voortplanting van de mens; Kloosterman): Het (primordiale) 

follikel bestaat uit de oöcyt omgeven door granulosacellen. De thecacellen, ontstaan uit het 

ovariumstroma, grenzen aan de basaalmembraan van de granulosacellen. I.t.t. de granulosacellen 

zijn de thecacellen goed gevasculariseerd. Wanneer het follikel 0,1 – 1 mm groot is, ontstaan 

vochtophopingen tussen de granulosacellen. Dalende FSH-spiegels voor de eisprong zorgen 

ervoor dat het merendeel van de follikels ten gronde gaat; slechts 1 à 2 follikels blijven over. 

Wanneer de preovulatoire follikel zijn maximale grootte heeft bereikt, zal het follikel als gevolg 

van de LH-piek en de daardoor geïnduceerde prostaglandineproductie barsten. Het corpus luteum 

is de gele kliermassa die van het follikel overblijft na de eisprong. 

c) bevruchting en (kunstmatige) voortplantingstechnieken (bron: De voortplanting van de mens; 

Kloosterman): na de eisprong is de eicel slechts 4-6 uur bevruchtbaar. De zaadcel penetreert de 

zona pellucida en het celplasma, direct gevolgd door de tweede maturatiedeling van de eicel. De 

passage van de zygote naar de uterus duurt 3-4 dagen. Er is dan een blastula ontstaan met als 

eerste differentiatieproduct de trofoblastlaag. Tot de tiende / twaalfde week voorkomt hCG -dat 

door de trofoblast geproduceerd- degeneratie van het corpus luteum. 

Kunstmatige voortplantingstechnieken, zoals sperma-opwerking, intra-utriene inseminatie (IUI), in 

vitro fertilisatie (IVF) of “intra-cytoplasmic sperm injection” ( ICSI) kunnen worden ingezet bij 

een lage spermacount, bij IgA-antistoffen en/of bij “cervical hostility”. 

d) ovariumaandoeningen (bron: De voortplanting van de mens; Kloosterman): 

• dysgenesie van de gonaden (e.g. syndroom van Turner). 

• ontstekingen (tubo-ovarieel abces), endometriosis ovarii (“chocolade” kyste) en ovariumtumoren 

kunnen bij dubbelzijdige lokalisatie de oogenese verstoren. 

• ovariumbeschadiging door ioniserende stralen 

• metabole beschadiging van de ovaria (e.g. ondervoeding: < 75% van ideaal gewicht) 

• hormonale dysregulatie (meest voorkomende vorm van gestoorde oogenese) 

• psychogeen (functiestoornis hypothalamus) 

20

• polycysteus ovariumsyndroom; klinisch gekenmerkt door periodes van anovulatie en een 

overmaat aan androgenen bij vrouwen zonder specifieke aandoeningen van de bijnieren of de 

hypofyse. Het PCO is de meest voorkomende oorzaak van anovulatie en hirsutisme. 

• premature menopauze; hiervan spreekt men wanneer de menopauze voor het 40 ste jaar 

plaatsvindt. 

e) functietests bij amenorroe (bron: Clinical Chemistry; Marshall): 

• zwangerschapstest; uitsluiten zwangerschap. 

• progesterontoediening; normale endometriumopbouw door eigen oestrogenen. 

• oestrogeen en progesterontoediening: normale endometriumopbouw. 

• FSH, LH en prolactinemeting: 

hoog FSH: ovarieel probleem. 

hoog LH (bij afwezige zwangerschap): polykystische ovaria. 

hoog prolactine: prolactinoom (ca 25% van de gevallen). 

bij lage FSH en LH-spiegels is een hypofyse / hypothalamusprobleem waarschijnlijk. 

- zwangerschap: oestrogeen- en progesteronproductie, steroïdhormoontransport van het moederlijke naar 

het foetale compartiment, eiwithormonen van de placenta 

a) oestrogeen- en progesteronproductie (bron: Basic & Clinical Endocrinology; Greenspan): het 

corpus luteum secerneert grote hoeveelheden oestrogenen en progesteron, maar na 6 weken 

zwangerschap neemt de placenta deze rol over. Het progesteron wordt door de placenta 

gesynthetiseerd uit moederlijk cholesterol. De oestrogenen worden door het foetale deel van de 

placenta (de syncytiotrofoblast) gesynthetiseerd vanuit androgenen afkomstig van de foetale en 

maternale bijnier. Van de oestrogene hormonen stijgt de oestriolproductie tijdens de 

zwangerschap 1000x (grotendeels afkomstig van het foetale DHEAS); de oestron- en de 

oestradiolproductie stijgen slechts 50x. 

b) steroïdhormoontransport van het moederlijke naar het foetale compartiment (bron: De 

voortplanting van de mens; Kloosterman): het placentaire oestriol komt als geconjugeerd oestriol 

in zowel de moederlijke als de foetale circulatie terecht. Daarentegen belandt het meeste 

placentaire progesteron in de foetale circulatie waar het in de foetale bijnieren wordt 

gemetaboliseerd tot corticosteroïden. 

c) eiwithormonen van de placenta (bron: Essential Endocrinology; Laycock et al.): HCG wordt 

geproduceerd door de syncytiotrofoblast en wordt in de maternale circulatie uitgescheiden om het 

corpus luteum in stand te houden. Na 50-60 dagen zwangerschap daalt de HCG-productie en 

vangt de productie van “Human Placental Lactogen” (HPL) aan. 

- geslachtelijke ontwikkeling en groei: normale groei en groeistoornissen, endocriene en niet-endocriene 

aspecten, normale geslachtelijke ontwikkeling, hormonale veranderingen in de puberteit, abnormale 

sexuele ontwikkeling 

a) normale groei en groeistoornissen (bron: Essential Endocrinology; Laycock et al.): De grootste 

groeisnelheid wordt intra-uterien bereikt rond week 20 (30 mm/dag). Na de geboorte (lengte ca 50 

cm.), bedraagt de groeisnelheid in het eerste levensjaar nog ca 25 cm / jaar om daarna tot de 

puberteit geleidelijk af te nemen tot ca 5 cm / jaar. De puberteit begint bij meisjes gewoonlijk 

eerder dan bij jongens (10-14 jaar bij meisjes en 14-18 jaar bij jongens). Tijdens de puberteit stijgt 

de groeisnelheid tot ca 8 cm / jaar (de “groeispurt”). Jongens zijn uiteindelijk langer dan meisjes, 

mede doordat: i) jongens gewoonlijk 2 jaar doorgroeien voordat de puberteit begint en ii) de 

maximale groeisnelheid bij jongens iets hoger is dan bij meisjes. Op 16-jarige leeftijd (meisjes) of 

18-jarige leeftijd (jongens) sluiten de epifysairschijven en is de volwassen lengte bereikt. 

Gedurende de groei kunnen verschillen optreden tussen de chronologische en de botleeftijd (zie 

ook: Klinische achtergronden: stoornissen van de groei). 

b) endocriene en niet-endocriene aspecten (bron: Essential Endocrinology; Laycock et al.): Tijdens 

de foetale ontwikkeling spelen androgene hormonen (pasgeboren jongens zijn gewoonlijk groter 

dan pasgeboren meisjes), insuline en schildklierhormonen een belangrijke rol bij de groei en 

neurale ontwikkeling (mn. schildklierhormoon). Ofschoon somatomedine en somatostatine reeds 

aan het eind van het eerste trimester kunnen worden aangetoond, wordt hun rol bij de foetale groei 

betwijfeld. Als niet-endocriene aspecten kunnen worden genoemd de directe (voeding, medicatie, 

leeftijd en socio-economische status) en indirecte (milieu) moederlijke invloeden op de groei. (zie 

ook: hormonale veranderingen in de puberteit). 

c) normale geslachtelijke ontwikkeling (bron: Basic & Clinical Endcrinology; Greenspan): 

Primordiale kiemcellen (i.e. de voorlopers van oögonia en spermatogonia) zijn vanaf de 6 de intra- 

21

uteriene week te herkennen. Onder invloed van eiwitten van o.a. het SRY-gen (sex-determining 

region Y) ontwikkelen deze cellen zich tot testis. Bij het uitblijven van dergelijke differentiatiestimuli 

zullen de “germ-cells” pas rond de 12 de week de meiotische profase ingaan en zich 

ontwikkelen tot ovaria. De Müllerse en de Woffse gangen zijn beide vanaf de 7 de week aanwezig: 

bij aanwezigheid van functionele testis zullen de Müllerse gangen o.i.v. “anti-müllerian hormone” 

(geproduceerd door de Sertoli cellen) involueren en zullen o.i.v. testosteron (grproduceerd door de 

Leydig cellen) de epididymis, vas deferens, vesicula seminalis en ductus ejaculatoris ontstaan 

vanuit de gangen van Wollf. Bij afwezigheid van testosteron gebeurt het omgekeerde en zullen de 

eileiders, uterus, cervix en bovenste 1 /3 deel van de vagina vanuit de gangen van Müller ontstaan. 

Onder invloed van dihydrotestosteron ontwikkelen de externe genitalieën zich langs mannelijke 

lijnen; bij afwezigheid van dihydrotestosteron langs vrouwelijke lijnen. 

d) hormonale veranderingen in de puberteit (Diagnostisch Kompas 1999/2000): Tijdens de puberteit 

worden de gonaden geactiveerd door gonadotrofinen (LH en FSH) uit de hypofyse, die onder 

invloed staan van pulsatiel afgegeven GnRH uit de hypothalamus. Het mechanisme dat leidt tot 

activatie van GnRH is niet bekend. De bijnier speelt een fysiologische rol bij de ontwikkeling van 

secundaire geslachtskenmerken (beharing). 

De puberteit bij meisjes begint met de thelarche (mamma-ontwikkeling), gevolgd door de 

pubarche (begin pubisbeharing) en menarche (eerste menstruatie). De thelarche kan –door 

maternale oestrogenen- tot het tweede levensjaar fysiologisch zijn. 

Bij jongens begint de puberteit met testisvergroting, gevolgd door penisvergroting, oksel- en 

pubisbeharing, acne en stemverlaging. 

Pubertas praecox bij meisjes wordt gedefinieerd als het optreden van menses voor de 10 de 

verjaardag en / of de ontwikkeling van mammae of pubisbeharing voor de 8 sre verjaardag; bij 

jongens wanneer de secundaire geslachtskenmerken voor de 9 de verjaardag optreden. 

e) abnormale sexuele ontwikkeling (bron: Basic & Clinical Endocrinology; Greenspan): is het 

gevolg van verstoringen in de complexe processen die hun oorsprong vinden in de 

geslachtschromosomen en de overige, autosomale chromosomen. Bij een echte hermafrodiet zijn 

zowel ovarieel als testiculair weefsel in een of beide gonaden aanwezig. (zie ook: Klinische 

achtergronden: mannelijk en vrouwelijk pseudohermafroditisme). 

- gastro-intestinale stelsel: functie en voorkomen van gastrine, cholecystokinine, secretine, VIP, 

somatostatine, serotonine (bron: Clinical Chemistry; Tietz) 

Het gastro-intestinaal stelsel wordt beschouwd als het grootste endocriene orgaan van het lichaam. 

Vrijwel alle hormonen uit het gastro-intestinaal stelsel zijn uiterst labiel en worden makkelijk door 

proteases afgebroken. 

a) functie en voorkomen van gastrine: verschillende gastrine-moleculen zijn afkomstig van het preprogastrine 

molecuul. Het kleinste gastrinemolecuul (G17) wordt voornamelijk in het antrum van 

de maag gesynthetiseerd, het grotere gastrine-molecuul (G34) in het duodenum. Gastrine zet o.a. 

de pariëtale celen in de maag aan tot de vorming van maagzuur en stimuleert het pancreas tot 

release van HCO3 - . 

b) functie en voorkomen van cholecystokinine: verschillende cholecystokinine-moleculen zijn 

afkomstig van het pre-procholecystokinine. De laatste vijf carboxy-terminale aminozuren van 

cholecystokinine zijn homoloog met die van gastrine. Cholecystokinine wordt door zgn. “I-cellen” 

in het duodenum geproduceerd; het activeert o.a. de contractie van de galblaas en stimuleert de 

enzymproductie door het pancreas. 

c) functie en voorkomen van secretinine: overeenkomst met delen van glucagon-, VIP- en GIPmoleculen. 

Secretine wordt geproduceerd door “S-cellen” in mn. het duodenum en stimuleert de 

HCO3 - release van het pancreas. Daarnaast remt het de gastrine-productie door de G-cellen in het 

maagantrum. 

d) functie en voorkomen van “Vasoactive Intestinal Polypeptide”: VIP wordt als neurotransmitter 

beschouwd en wordt i.t.t. de andere gastro-intestinale hormonen niet door mucosacellen in de 

darm gemaakt. VIP zet de darm en het pancreas aan tot water- en zoutsecretie en remt de gastrineproductie 

(een VIPoma in het pancreas is dus een ectopisch APUDoma; zie later). 

e) functie en voorkomen van somatostatine: geproduceerd door de hypothalamus, maag, pancreas en 

bovenste deel dunne darm. Het is de meest krachtige remmer van endocriene systemen (e.g. remt 

groeihormoon, TSH, insuline, glucagon en andere gastro-intestinale hormonen) en remt zowel de 

hormoonsecretie als de hormonale effecten op het eindorgaan. 

f) functie en voorkomen van serotinine (5-hydroxytryptamine): is een neurotransmitter afkomstig 

van tryptofaan. De hoogste serotonineconcentratie wordt gevonden in bloedplaatjes. Serotinine 

22

wordt afgebroken door MAO (monoamine oxidase) tot 5-hydroxy-3-indol azijnzuur (5-HIAA; zie 

ook: carcinoïd tumoren). 

- nier: extrarenale en renale hormoonactiviteit; effecten van aldosteron, renine, ACE, PTH, prostaglandine, 

ADH, ANP en β2-microglobuline 

a) effecten van aldosteron (bron: Handboek Klinisch Chemische Tests; Pekelharing et al.): 

bevordering van de natriumretentie en kaliumexcretie; werkt bloeddrukverhogend door expansie 

van het extracellulair volume. Aldosteron wordt geproduceerd door de bijnierschors. 

b) effecten van renine (bron: Handboek Klinisch Chemische Tests; Pekelharing et al.): splitst in de 

bloedbaan angiotensine I (een decapeptide) af van angiotensinogeen. Renine wordt geproduceerd 

door de juxtaglomerulaire cellen in de nier. 

c) effecten van ACE (angiotensine converting enzyme; bron: Handboek Klinisch Chemische Tests; 

Pekelharing et al.): zet angiotensine I om in angiotensine II (een octapeptide) dat rechtstreeks 

vaatvernauwend werkt. Ook stimuleert het de aldosteronproductie in de bijnierschors. ACE is 

voornamelijk afkomstig van endotheelcellen van de longcapillairen en tevens van de nierschors en 

van epididymis- en testisweefsel. 

d) effecten van PTH (parathyroïd hormoon; bron: Handboek Klinisch Chemische Tests; Pekelharing 

et al.): reguleert het geïoniseerd calcium in lichaamsvloeistoffen; primair door werking op bot en 

nier, secundair via 1,25(OH)2 vitamine D op de darm. PTH wordt geproduceerd door de 

bijschildklieren. 

e) effecten van prostaglandine (bron: Clinical Chemistry; Tietz): regulatie van de fysiologische 

functie van andere hormonen op de nier (e.g. vaattonus en tubulusfunctie). Productie door alle 

cellen, o.a. cellen in de nier (vaatendotheel: PGI2; mesangium en tubuluscellen: PGE2). 

f) effecten van ADH (antidiuretisch hormoon; bron: Handboek Klinisch Chemische Tests; 

Pekelharing et al.): vergroot de terugresorptie van water uit de verzamelbuizen en de distale tubuli 

in de nier. ADH wordt geproduceerd in de supra-optische en paraventriculaire kernen van de 

hypothalamus en als complex met het peptide neurofysine I naar de hypofyse achterkwab 

getransporteerd. 

g) effecten van ANP (“atrial natriuretic peptide”; bron: Clinical Chemistry; Tietz): antagoneert de 

werking van ADH en van angiotensine II en bevordert de NaCl-excretie bij stijgend 

plasmavolume of afname van de plasma-osmolaliteit. ANP wordt door de hartspier geproduceerd. 

h) effecten van β2-microglobuline (bron: Handboek Klinisch Chemische Tests; Pekelharing et al.): 

het serum β2-microglobuline is een betrouwbare maat voor de GFR, omdat de productie van β2microglobuline 

constant is i.t.t. kreatinine. β2-microglobulinen worden geproduceerd door 

lymfocyten. 


- hypofysetumoren, hypopituïtarisme, stoornissen van de groei 

a) hypofysetumoren (bron: Clinical Chemistry; Marshall) gaan vaak gepaard met overvloedige 

hormoonproductie. Meest frequent zijn prolactine producerende tumoren, gevolgd door tumoren 

die groeihormoon, ACTH, gonadotrofinen dan wel TSH produceren (de laatste is overigens zéér 

zeldzaam). Klinisch kan een hypofysetumor gepaard gaan met verschijnselen van hypopituïtarisme 

(destructie van het normale hypofyseweefsel), intercraniële drukverhoging (hoofdpijn, 

overgeven en papiloedeem) en gezichtsvelduitval (druk op chiasma opticum). 

b) hypopituïtarisme (bron: Essential endocrinology; Laycock et al): de klinische presentatie kan in 

het begin zeer subtiel zijn; moeheid, soms gepaard met een normochrome anemie. Een 

hypofysaire crisis (misselijkheid, braken, dehydratie, hypotensie en uiteindelijk coma) kan door 

stress-situaties worden uitgelokt (ongeluk, infectie, anesthesie). De doorgaans ernstige 

uitdrogingsverschijnselen bij hypopituïtarisme maken onderscheid van een bijniercrisis mogelijk. 

De vroeger beschreven hypofysaire cachexie als verschijnsel van hypopituïtarisme blijkt niet 

correct en is juist veelal een verschijnsel van anorexia nervosa (een tweede verschil is de 

lichaamsbeharing welke bij anorexia patiënten doorgaans gewoon is). De belangrijkste oorzaak 

van hypopituitarisme is de hypofysetumor, de tweede oorzaak is idiopathisch. Andere oorzaken 

zijn: secundaire tumoren, ontstekingen, bloedingen, bestralingen, etc. 

c) stoornissen van de groei (bron: Diagnostisch Kompas 1999/2000): 

• te groot: Een grote lichaamslengte is een lengte die +1,9 standaarddeviatie verschilt van de 

gemiddelde lengte voor leeftijd en geslacht (i.e. groter dan het 97 ste percentiel; > p97). Er is 

alleen sprake van een te grote lichaamslengte wanneer pathologie de grote lengte veroorzaakt. 

23

Mogelijke oorzaken: 

overmaat groeihormoon (reusgroei = equivalent acromegalie op kinderleeftijd). 

stoornissen sexuele rijping (pubertas praecox, virilisatie, feminisatie). 

syndromaal (Marfan, Klinefelter, cerebraal gigantisme, XXY-mannen). 

homocystinurie. 

• te klein: Een kleine lichaamslengte is een lengte die –1,3 standaarddeviatie verschilt van de 

gemiddelde lengte voor leeftijd en geslacht (i.e. kleiner dan het 10 de percentiel; < p10). Er is 

sprake van een te kleine lichaamslengte wanneer de lengte < 1,3 -SD verschilt van de 

doellengte (bij meisjes: gemiddelde ouderlengte – 2 cm; bij jongens: gemiddelde ouderlengte 

+ 11 cm) en / of pathologie de kleine lengte veroorzaakt. 

Mogelijke oorzaken: 

a) primaire groeistoornissen: 

- syndromaal (Turner en Down). 

- achondroplasie, osteogenesis imperfecta, fibreuze dysplasie 

b) secundaire groeistoornissen: 

- orgaanafwijkingen (coeliakie, chronische infecties, congenitale hartafwijkingen, e.d.). 

- metabool (chronische anemie, mucopolysaccharidose). 

- endocrien (groeihormoondeficiëntie, hypothyreoïdie, syndroom van Cushing). 

- malnutritie (zinkdeficiëntie). 

- emotionele groeivertraging. 

- iatrogeen (orale corticosteroïden). 

- hypo- en hyperthyreoïdie, thyreoïditis, congenitale hypothyreoïdie, schildkliertumoren 

a) hypo- en hyperthyreoïdie (bron: Interne Geneeskunde; den Ottolander): 

hypothyreoïdie: onderscheid primaire hypothyreoïdie (oorzaak in de schildklier) van secundaire 

hypothyreoïdie (oorzaak in hypofyse of hypothalamus). NB. schildkliertumoren leiden zelden of 

nooit tot hypothyreoïdie. 

hyperthyreoïdie: verschillende vormen: 1) hyperthyreoïdie met oogverschijnselen (ziekte van 

Graves, ook wel ziekte van Basedow genoemd), 2) toxisch autonoom nodulair struma (ziekte van 

Plummer), 3) zelden voorkomende ziektebeelden zoals thyrotoxicosis factitia, TSH- of HCGoverproductie 

en voorbijgaande hyperthyreoïdie bij verschillende vormen van thyreoïditis. 

b) thyreoïditis (bron: Basic & Clinical Endocrinology; Greenspan): onderscheid “De Quervain’s” 

thyreoiditis (subacute virale vorm) van Hashimoto’s thyreoiditis (chronische vorm). De ziekte van 

Hashimoto is een autoimmuunziekte en is de meest voorkomende vorm van hypothyreoïdie en 

struma. In het begin van de ziekte zijn Tg-antilichamen reeds sterk verhoogd, terwijl de TPOantilichamen 

nog slechts matig verhoogd zijn. Later, bij het voortschrijden van de ziekte, kunnen 

de Tg-antilichamen verdwijnen, terwijl de TPO-antilichamen nog lange tijd aanwezig blijven. 

c) congenitale hypothyreoïdie (bron: Interne Geneeskunde; den Ottolander): de schildklier 

ontwikkelt zich uit een uitstulping van de farynxwand die zich caudaal verplaatst. Het uitblijven 

van deze migratie –met ontwikkeling van een schildklierrest aan de tongbasis- is de meest 

frequente oorzaak van congenitale hypothyreoïdie. Foetaal thyroxinetekort (schildklierhormoon 

passeert de placenta nauwelijks) leidt tot mentale retardatie, doofstomheid en neuromotorische 

stoornissen (cretinisme). Aangezien de ontwikkeling van het CZS zich tot het derde levensjaar 

uitstrekt, kan de schade aanzienlijk worden beperkt indien na de geboorte direct met substitutietherapie 

begonnen wordt. 

d) schildkliertumoren (bron: Basic & Clinical Endocrinology; Greenspan): in ca 95% van de 

gevallen presenteert schildklierkanker zich als een nodule of als een zwelling. Schildkliernoduli 

worden bij ongeveer 4% van de volwassenen gevonden; schildklierkanker is met een incidentie 

van 0,0004% veel zeldzamer. 

Het meest frequente schildkliercarcinoom is het papillaire / gemengd papillair en folliculaire 

schildliercarcinoom (75%). Minder frequent is het folliculaire (16%), het medullaire (5%) en het 

anaplastisch schildkliercarcinoom (1%). Folliculaire schildkliercarcinomen nemen i..t.t. de andere 

schildkliercarcinomen radioactief jodium op (“hete nodus”). Het anaplastisch schildkliercarcinoom 

heeft met een overlevingsduur van 6-36 maanden de slechtste prognose. 

- adrenogenitaalsyndroom, hypo- en hyperfunctie van de bijnierschors, effect exogeen corticosteroïdgebruik 

a) adrenogenitaalsyndroom (bron: Interne Geneeskunde; den Ottolander): wordt gekenmerkt door 

overmatige productie van androgene steroïden door de bijnierschors. Naast algemene uitingen van 

24

virilisatie (acné, hirsutisme, stemveranderingen, mammahypoplasie, toegenomen lengtegroei, 

spierontwikkeling en pariëtale kaalheid) kan men afwijkingen van de externe genitaliën vinden, 

die bepaald worden door het genetisch geslacht en door het tijdstip waarop het androgeenexcess is 

ontstaan. Klinisch worden twee groepen onderscheiden: 

1) de congenitale vormen: door enzymdefecten in de syntheseketen van cortisol wordt de 

productie van ACTH verhoogd. Stimulatie van de bijnierschors leidt tot de vorming van 

steroïdprecursors, waarvan sommige een androgene werking hebben. 

2) de verworven vormen: v.w.b. de bijnier is er meestal sprake van een maligne of benigne 

bijnierschorstumor. Andere oorzaken zijn ovarieel. 

b) hypo- en hyperfunctie van de bijnierschors (bron: Interne Geneeskunde; den Ottolander): 

• primaire bijnierschorsinsufficiëntie (ziekte van Addison): dubbelzijdige en totale destructie 

van de bijnierschors door t.b.c., amyloïdose, tumoren, etc. Klinisch staan de moeheid en de 

versnelde vermoeibaarheid op de voorgrond. Daarnaast is er sprake van hyperpigmentatie van 

de huid, slijmvliezen en littekens. Een Addison-crise is zonder therapie een snel dodelijk 

verlopende toestand. 

• secundaire bijnierschorsinsufficiëntie: ACTH-deficiëntie door hypofyse-uitval of t.g.v. 

onttrekking van exogene glucocorticoïden. 

• syndroom van Cushing: is het gevolg van een chronisch corticoïdexcess en kan worden 

veroorzaakt door: 1) verhoogde productie van ACTH door de hypofysevoorkwab, 2) primaire 

bijnierschorspathologie, adenoom of carcinoom, 3) ectopische ACTH-productie door b.v. een 

kleincellig bronchuscarcinoom of 4) langdurige toediening van glucocorticoïden. De eerste 

vorm komt het meest frequent voor en wordt als enige aangeduid met de ziekte van Cushing. 

Klinisch wordt het syndroom van Cushing gekenmerkt door het vollemaansgezicht, de paarse 

striae aan romp en extremiteiten, de Buffalo hump, etc. 

• syndroom van Conn (primair hyperaldosteronisme): zeldzame oorzaak van hypertensie die 

door verhoogde aldosteronproductie door een bijnieradenoom wordt veroorzaakt. 

Kenmerkend is de hypokaliëmie, die anders dan bij secundair hyperaldosteronisme, gepaard 

gaat met een verlaagd reninegehalte in het plasma. 

c) effect exogeen corticosteroïdgebruik (bron: Interne Geneeskunde; den Ottolander): de inductie 

van Cushing-verschijnselen is een onvermijdelijk neveneffect van glucocorticoïdtherapie in 

suprafysiologische dosis. Bij onttrekking aan de medicatie bestaat grote kans op langdurige 

suppressie van de hypothalamus-hypofysebijnieras, waarbij de bijnier zich vermoedelijk het 

traagst herstelt. 

- feochromocytoom (bron: Handboek klinisch chemische tests; Pekelharing et al.): ca 90% van de 

feochromocytoma’s is gelokaliseerd in het bijniermerg; slechts 5% is maligne. Ofschoon feochromocytoma’s 

verantwoordelijk zijn voor minder dan 1:1000 hypertensiegevallen, is het ziektebeeld 

klinisch belangrijk i.v.m. de bedreigde levensverwachting van de patiënt. De productie van catecholaminen 

en ook de bloeddruk kan continu of intermitterend verhoogd zijn. 

Het laboratoriumonderzoek berust op meting in 24-uurs urine van adrenaline, noradrenaline en hun 

metabolieten metanefrine, normetanefrine, vanilamandelzuur (VMA) en homovanilamandelzuur (HVA; 

belangrijke metaboliet van dopamine). 

- diabetes mellitus type 1 en type 2, insulineresistentie, clampstudies, zwangerschapsdiabetes, secundaire 

diabetes 

a) diabetes mellitus type 1 en type 2 (bron: Clinical Chemistry; Marshall); De prevalentie van 

diabetes mellitus in de Westerse wereld bedraagt 1-2%. Diabetes wordt onderscheiden in type I 

diabetes (“insulin dependent diabetes mellitus”) en in type II diabetes (“non-insulin dependent 

diabetes mellitus”); secundaire diabetes t.g.v. Cushing, acromegalie of panceatitis is zeldzaam. 

Ongeveer 20% van de diabeten krijgt insuline toegediend; de meeste type II diabeten kunnen 

middels een dieet behandeld worden met of zonder orale antidiabetische middelen (sulfonyl 

ureum, biguaniden). 

Klinisch zijn zowel de korte (metabole veranderingen) als de lange termijnveranderingen 

(nefropathie, neuropathie, retinopathie en de atherosclerose) van belang. 

b) insulineresistentie (bron: Clinical Chemistry; Tietz): gedefineerd als een verlaagde biologische 

respons op normale insulinespiegels. Insulineresistentie komt derhalve bij zowel type II diabeten 

als bij niet-diabeten met overgewicht voor en wordt veroorzaakt door: i) downregulatie van het 

aantal insulinereceptoren en ii) afwijkingen op postreceptor-niveau. Het merendeel van de insuline 

25

esistente patiënten ontwikkelt géén type II diabetes, doordat de B-cellen meer insuline gaan 

produceren. 

Belangrijkste kenmerken van type I en type II diabetes 

Kenmerk Type I Type II 

leeftijd Kinderen, jong volwassenen middelbaar, oudere leeftijd 

ontstaan acuut langzaam 

lichaamsbouw slank dik 

gewichtsverlies gewoon ongewoon 

ketose-neiging gewoon ongewoon 

plasma-insulinespiegel laag / afwezig normaal / verhoogd 

familiair nee ja 

HLA-associatie DR3, DR4 geen 

c) clampstudies (bron: Basic and Clinical Endocrinology; Greenspan): Er is een bifasische respons 

van het pancreas op glucose; vrijwel direct na de glucosetoediening stijgt de insulinesecretie (first 

phase), wanneer de glucoseconcentratie vervolgens constant gehouden wordt (e.g. 10 mM), zal de 

insulinesecretie aanvankelijk dalen om vervolgens weer te gaan stijgen (second phase). Wanneer 

de glucoseperfusie van het pancreas echter te lang duurt, worden de B-cellen ongevoelig voor de 

glucosestimulus. 

d) zwangerschapsdiabetes (bron: Diagnostisch Kompas 1999/2000.): Zwangerschapsdiabetes wordt 

gedefinieerd als glucose-intolerantie, die begint of voor het eerst wordt herkend tijdens de 

zwangerschap. Zwangerschapsdiabetes komt bij 2-4% van alle zwangere vrouwen in Nederland 

voor; 50-70% zal op den duur een type II diabetes ontwikkelen. 

De grote hoeveelheden progesteron, oestradiol en cortisol tijdens de zwangerschap antagoneren de 

werking van insuline. De grotere hoeveelheid insuline die voor normaal functioneren nodig is, 

wordt verkregen door proliferatie van de B-cellen van de eilandjes van Langerhans. Vrijwel steeds 

kan hierdoor de glucosetolerantie tijdens zwangerschap normaal blijven. 

Internationaal worden momenteel verschillende classificaties gebruikt voor de diagnose 

zwangerschapsdiabetes. Het onderzoek naar zwangerschapsdiabetes vindt m.b.v. een glucosetolerantietest 

tussen de 24 e – 28 e week van de zwangerschap plaats. 

e) secundaire diabetes (bron: Essential Endocrinology; Laycock et al.): hyperglycemie veroorzaakt 

door: i) de “anti-insulinewerking” van cortisol (syndroom van Cushing), catecholamine 

(feochromocytoom), groeihormoon (acromegalie) of glucagon (glucogonoma) of ii) destructie van 

het pancreas (chronische pancreatitis, hemochromatose, pancreascarcinoom). Secundaire diabetes 

is in vergelijking met primaire diabetes zeldzaam. 

- hypogonadisme bij de man, Klinefelter-syndroom, androgeen-ongevoeligheid 

a) hypogonadisme (bron: Clinical Chemistry; Marshall): Met de term “hypogonadisme” wordt een 

defecte spermatogenese en/of falende testosteronproductie bedoeld. Bij primair hypogonadisme 

(i.e. oorzaak in de testis) wordt onderscheid gemaakt tussen aangeboren (e.g. Klinefelter, 

cryptorchisme, 5α-reductase deficiëntie) en verworven oorzaken (e.g. bof-orchitis, torsio testis, 

varicocèle). Van secundair hypogonadisme wordt gesproken bij hypofysaire (hyperprolactinemie) 

en hypothalame oorzaken (syndroom van Kallman). Onderscheid tussen primair en secundair 

hypogonadisme is ten dele mogelijk m.b.v. FSH-, LH-en testosteronmetingen. 

b) Klinefelter-syndroom (bron: Basic & Clinical Endocrinology; Greenspan): meest voorkomende 

oorzaak van hypogonadisme bij de man. Karakteristiek genotype van Klinefelter is XXY. Tijdens 

de pubertijd fibroseren de tubuli seminiferi o.i.v. stijgende gonadotrofineconcentratie. 

Testosteronspiegels zijn laag of normaal; de LH-concentratie is toegenomen. Bij meer dan 20% 

van de cellen kan een “Barr-body” worden aangetoond. 

c) androgeen-ongevoeligheid (bron: Basic & Clinical Endocrinology; Greenspan): normaliter wordt 

testosteron intracellair door 5α-reductase omgezet tot dihydrotestosteron, dat vervolgens bindt aan 

aan een –in het cytoplasma gelegen- receptor. Door conformationele verandering komt een “heat 

shock” proteïne vrij en diffundeert het geactiveerde dehydrotestosteron-receptorcomplex naar de 

kern. Na binding aan een hormone responsive element, volgt transcriptie en translatie. 

Androgeenongevoeligheid kan het gevolg zijn van storingen in een van de genoemde niveaus. 

Afhankelijk van het niveau en de mate van androgeenongevoeligheid kan dit zich klinisch uiten in 

verschillende vormen van (pseudo-)hermafrodisme en infertiliteit. 

26

- testistumoren (bron: Basic & Clinical Endocrinology; Greenspan): ca 1-2% van alle maligne tumoren 

bij de man wordt veroorzaakt door testistumoren: 95% betreft kiemceltumoren (33-50% zijn 

seminoma’s). Leydigceltumoren komen daarentegen zeer zelden voor; de prognose is, i.t.t. die van 

seminoma’s, uitermate slecht. 

Reeds bij verdenking op een testistumor dienen hCG- en AFP-spiegels te worden bepaald. Bij 

Leydigcel-tumoren zijn de 17-ketosteroïden in de urine en het DHEAs in het serum verhoogd. 

- hirsutisme en virilisatie, stoornissen van menstruele cyclus, vruchtbaarheidsproblemen 

a) hirutisme en virilisatie (bron: Geneeskundig woordenboek; Pinkhof): 

• hirsutisme (L. hirsutus = ruig): overmatige beharing bij vrouwen op plaatsen waarvan 

beharing kenmerkend is voor mannen: armen, dijen, borst, bovenlip, kin en van de 

schaamstreek opstijgend vanuit de linea alba. 

• virilisatie (L. vir = man): vermannelijking (e.g. cliteromegalie) 

Laboratoriumonderzoek (bron: Basic & Clinical Endocrinology; Greenspan): meting van 

testosteron, DHEA en DHEA-sulfaat om ovarium- of bijniertumoren, 21-hydroxylase deficiëntie of 

Cushing syndroom uit te sluiten. Meest voorkomende oorzaak van hirsutisme is het polycysteus 

ovariumsyndroom. 

b) stoornissen van de menstruele cyclus (bron: Diagnostisch Kompas 1999/2000): Voor een normale 

menstruele cyclus zijn minimaal 1000 follikeleenheden vereist, bij minder dan 1000 ontstaat 

amenorroe. 

Amenorroe is het uitblijven van periodiek vaginaal bloedverlies gedurende meer dan 6 maanden, 

bij minder dan 6 maanden spreekt men van oligomenorroe. Primaire amenorroe is het uitblijven 

van de menarche tot op 16-jarige leeftijd. Secundaire amenorroe is het uitblijven van aanvankelijk 

aanwezige menses. De amenorroe na pilgebruik herstelt in het algemeen binnen een half jaar. 

Het is diagnostisch van groot belang dat zwangerschap of belemmering van afvoer door abnormale 

anatomie is uitgesloten. Op basis van drie hormoonbepalingen (FSH, oestradiol en prolactine) kan 

men vervolgens de indeling van onderstaande beslisboom gebruiken. 

27 

Amenorroe 

zwangerschapstest progesteronbelastingtest 

(indien zangerschap niet kan (elke patiënte van 16-17 jaar 

worden uitgesloten) met primaire amenorroe) 

FSH, oestradiol, prolactine 

prolactine > 20 µg/l prolactine normaal 

(of: > 750 mU/l) 

Hyperprolactinemisch 

Galactorroe 

FSH (IU/l) < 2 2 – 9 >20 

Oestradiol (pmol/l) < 100 100 – 300 < 100 

Hypogonadotroop 

Hypothalaam / 

Hypofysair 

Normogonadotroop 

o.a. PCO en hirsitisme 

/ virilisatie 

Hypergonadotroop 

(premature) 

menopauze 

c) vruchtbaarheidsproblemen (bron: Diagnostisch Kompas 1999/2000): Het optimaal reproductief 

vermogen bij de vrouw ligt tussen de 21 en 24 jaar. Boven de 30 jaar neemt de vruchtbaarheid 

snel af: op 35-jarige en 40-jarige leeftijd is de vruchtbaarheid resp. 50% en 10% van die op 25jarige 

leeftijd. Als mogelijke oorzaken worden genoemd: cyclusstoornissen (21%), tubaafwijkingen 

(14%) en een gestoorde interactie tussen cervixslijm en spermatozoa (5%).

- mannelijk en vrouwelijk pseudohermafroditisme (bron: Basic & Clinical Endocrinology; Greenspan): 

• bij mannelijk pseudohermafroditisme zijn de testikels aanwezig; de “genital ducts” en externe 

genitalia zijn echter onvoldoende vermannelijkt. Mannelijk pseudohermafroditisme kan het gevolg 

zijn van i) onvoldoende ontwikkeling van de testis, ii) onvoldoende secretie van testosteron of 

“anti-mullerian hormone”, iii) falende weefselrespons op testosteron, “anti-mullerian hormone” of 

dihydrotestosteron of iv) falende conversie van testosteron naar dihydrotestosteron (zie ook: 

adrenogenitaalsyndroom). 

• bij vrouwelijk pseudohermafroditisme zijn de ovaria aanwezig, maar is de genitale ontwikkeling 

mannelijk of twijfelachtig. De vermannelijking is afhankelijk van het tijdstip waarop de foet aan 

androgenen wordt blootgesteld; na de 12 de ontwikkelingsweek zal er alleen sprake zijn van clitoris 

hypertrofie (zie ook: adrenogenitaalsyndroom). 

- ulcus duodeni, gastrinoom, carcinoïd tumoren, apudoma's, MEN-syndromen (bron: Clinical 

Chemistry; Tietz) 

a) ulcus duodeni: wordt gekenmerkt door bovenbuiksklachten die 2 uur na een maaltijd optreden 

(“hongerpijn”). De zuurproductie van de maag wordt gestimuleerd door zowel neurocriene 

(acetylcholine), paracriene (histamine) als endocriene (gastrine) stimulatie van de pariëtale cellen. 

Naast de morbiditeit door de ziekte zelf, kan de ziekte gecompliceerd verlopen door: i) 

bloedingen, ii) perforaties (peritonitis), iii) penetratie (in lever, pancreas e.d.) en iv) obstructie 

door littekenweefsel. Therapie bestaat uit antacida en histamine H2-receptor blokkers (Zantac ® ) en 

/ of operatie. Er is een relatie met Helicobacter pylori en MEN-type I. 

b) gastrinoom (entopisch; lokalisatie op histologisch juiste plaats) en Zollinger-Ellison syndroom 

(ectopisch): wordt gekenmerkt door ulcus pepticum, hypersecretie van de maag en tumoren in 

maag (entopisch) of het pancreas (ectopisch). Indien het ulcus in het laatste deel van het 

duodenum of in het jejunum is gelokaliseerd, is dit zeer suggestief voor een gastrinoom. Gastrineconcentraties 

hoger dan 1000 ng/l zijn vrijwel bewijzend voor de diagnose; in andere gevallen zijn 

functietests noodzakelijk. Met de secretine-functietest wordt het gastrinoom aangezet tot een 

sterke gastrine productie. Ofschoon een standaard maaltijd eveneens tot gastrine-secretie leidt, is 

een goed onderscheid met andere maagaandoeningen echter moeilijk. Er is een relatie met MENtype 

I. 

c) carcinoïd tumoren: geven in 10% van de gevallen aanleiding tot cutane flushes, buikkrampen, 

diarree, oedeem en pellagroïde huidverschijnselen. Carcinoïden, afkomstig van argentofiele cellen 

(appendix, jejunum en ileum), zetten 60% van het tryptofaan om tot serotonine en 5-HIAA (onder 

normale omstandigheden is dit slechts 1% van het tryptofaan). De 5-HIAA-bepaling is zeer 

specifiek, maar weinig sensitief. Carcinoïden in bronchi, maag, duodenum en pancreas produceren 

met name 5-hydroxytryptofaan (5HTrp). Er is een relatie met MEN-type I. 

d) APUDoma’s: groep embryologisch gerelateerde endocriene tumoren van ectodermale oorsprong. 

APUD staat voor “amine precursor uptake and decarboxylase” en betreft zowel bioactive aminen 

als polypeptide hormonen. APUDoma’s zijn entopisch (cellen op de histologisch juiste plaats) of 

ectopisch. Tot de entopische APUDoma’s rekent men o.a. het carcinoïd, het insulinoom, het 

gastrinoom, de ziekte van Cushing, acromegalie, medullair schildkliercarcinoom en het 

feochromocytoom. Tot de ectopische APUDoma’s worden het syndroom van Cushing, het 

syndroom van Zollinger Ellison en de VIPoma’s gerekend. 

e) MEN-syndromen: multipele endocriene neoplasieën die hun oorsprong vinden in APUDoma’s. MENsyndromen 

worden veelal op autosomaal dominante wijze overgeërfd. Men maakt onderscheid in 

MEN-type I, MEN-type IIa en MEN-type IIb. 

• MEN-type I: syndroom vertoont het klinisch beeld van hyperparathyreoïdie (bijschildklierhyperplasie 

of adenoom bij 90%) of recidiverend ulcus pepticum. Familie-onderzoek is voor 

de behandeling niet van nut. 

• MEN-type IIa: medullair schildkliercarcinoom bij 100%; feochromocytoom bij 50%. Ook bij 

50% secundaire hyperparathyreoïdie. Patiënten met een medullair schildkliercarcinoom 

moeten worden onderzocht op aanwezigheid van een feochromocytoom en omgekeerd. 

Familie-onderzoek is noodzakelijk i.v.m. tijdige behandeling. 

• MEN-type IIb: ganglioneuromen bij 95%; voor het overige is het een mengbeeld van MEN-type 

I en MEN-type Iia. 

- nefrogene en centrale diabetes insipidus, psychogene polydipsie (bron: Clinical Chemistry; Tietz) 

• nefrogene diabetes insipidus: vindt zijn oorzaak in het falen van de nier te reageren op normale of 

zelfs verhoogde ADH-spiegels. Bij het merendeel van de gevallen wordt geen cAMP geproduceerd. 

28

Een nefrogene diabetes insipidus kent verschillende oorzaken (e.g. X-linked; metabool; medicatie, 

etc.) 

• centrale diabetes insipidus: vindt zijn oorzaak in het falen van de hypofyse te reageren op 

osmoregulatoire stimuli. Treedt pas op wanneer 80% van de ADH-secernerende neuronen 

vernietigd zijn. 

• psychogene polydipsie: chronische, uitzonderlijk hoge water-inname zorgt voor verlaagde ADHspiegels 

en gaat samen met hypotone polyurie. De polyurie en –dypsie zijn meestal niet 

aanhoudend zoals dat bij de nefrogene en centrale diabetes insipidus het geval is. Ook is er minder 

frequent sprake van nycturie. 

29

4 BOTSTOFWISSELING 

4.1 ALGEMEEN: 

- bepaling van vrij calcium en magnesium, parathormoon, calcitonine, vitamine D en metabolieten 

(bron: Handboek Klinisch Chemische Tests; Pekelharing et al.) 

a) vrij calcium: in bloed komt calcium in drie vormen voor: 1) als vrij ion (50%), 2) gebonden aan 

eiwit (vnl. aan albumine 45%) en 3) in complexvorm met organische moleculen (vnl. citraat 5%). 

Fysiologisch is de ionvorm van calcium het meest belangrijk. Helaas zijn er (nog) geen 

routinematige analytische methoden voorhanden om het geïoniseerd calcium betrouwbaar te 

bepalen. Bij de bepaling van totaal calcium moet rekening worden gehouden met de binding van 

calcium aan eiwitten. Een ‘bruikbare’ correctieformule is: 

calcium(gecorrigeerd) = calcium (gemeten) – 0,025 x albumine (g/l) + 1,0. 

b) magnesium: in bloed komt magnesium -evenals calcium- in drie vormen voor: 1) als vrij ion, 2) 

gebonden aan eiwit en 3) in complexvorm met organische moleculen. 

c) fosfaat: voor de fosfaatbepaling moet bloed nuchter worden afgenomen en -vanwege het 

vrijkomen van fosfaat uit erytrocyten (intracellulair hoge fosfaatconcentraties)- snel in serum en 

bloedkoek worden gescheiden. 

d) parathormoon: een peptidehormoon bestaande uit 84 aminozuren. Alleen het aminoterminale deel 

is biologisch actief. Intraglandulaire en perifere proteolyse leidt tot verschillende peptidefragmenten. 

Het meten van PTH-fragmenten is obsoleet nu goede bepalingen van intact PTH1-84 

voorhanden zijn. Het EDTA-bloedmonster moet op ijs worden vervoerd, snel worden afgedraaid 

en het plasma ingevroren om proteolyse van intact PTH te voorkomen. Het PTH vertoont een dagnacht 

ritme (top tussen 14.00 uur en 16.00 uur): een goede discriminatie wordt verkregen bij 

monsterafname tussen 11 en 14 uur. 

e) calcitonine: een peptidehormoon geproduceerd door de parafolliculaire cellen in de schildklier, 

maar ook ectopisch (eg. kleincellig longcarcinoom). De fysiologische betekenis van calcitonine is 

gering, omdat totale thyreoïdectomie niet tot storingen in het calciummetabolisme leidt. Bij 

vrouwen in de zwangerschap worden verhoogde calcitoninewaarden gevonden. 

f) Vitamine D en metabolieten: de serumconcentratie van 25(OH)D3 weerspiegelt de huidaanmaak 

onder invloed van zonlicht, de opname van D3 uit de voeding, de omzetting tot 25(OH)D3 in de 

lever (vitamine B3 afhankelijk), de status van het transporteiwit DBP (vitamine D bindend eiwit), 

het effect van alcoholmisbruik en effecten van anti-epileptica en corticosteroïden. Een hoge 

25(OH)D3-concentratie duidt op intoxicatie. 

De serumconcentratie van 25(OH)D2 weerspiegelt niet de aanmaak in de huid, omdat 25(OH)D2 

volgens wettelijke verplichting aan margarine wordt toegevoegd. Laxantia kunnen de absorptie 

van vitamine D negatief beïnvloeden. 

- biosynthese van actieve vitamine D metabolieten 

de natuurlijke bron van vitamine D verloopt via een fotochemisch proces in de huid; vitamine D3 wordt 

o.i.v. UV-licht gemaakt uit een intermediair van cholesterol. In de voeding zit weinig vitamine D 

(m.u.v. margarine en vette vissoorten). 

Vitamine D3 en D2 (afkomstig uit de voeding) worden gebonden aan vitamine D bindend eiwit (DBP) 

en getransporteerd naar de lever. In de lever worden de vitamines omgezet in 25(OH)D3 resp. 

25(OH)D2. Het vitamine 25(OH)D3 heeft weliswaar geen fysiologische functie, maar geeft wel een 

goede maat voor de voorraad vitamine D. 

In de nier (en bij vrouwen ook in de placenta) wordt 25(OH)D3 omgezet tot 1,25(OH)2D3. Bij lage 

bloedspiegels van calcium en fosfaat wordt de productie van 1,25(OH)2D3 sterk gestimuleerd door 

PTH. Onder invloed van 1,25(OH)2 D3 wordt calcium en fosfaat gemobiliseerd uit de botten, darmen 

en nieren. 

- hormonale regulatie van de calcium-, fosfaat- en magnesiumhuishouding 

de concentratie van geïoniseerd calcium wordt zoveel mogelijk constant gehouden en staat onder 

feedbackcontrole van parathyroïd hormoon (PTH), 1,25 (OH)2 vitamine D3 en calcitonine. Een 

stijgende Ca 2+ -concentratie doet het PTH dalen, waardoor de fosfaatexcretie daalt. Omgekeerd zal een 

dalende calciumconcentratie het PTH doen stijgen. Magnesium is een co-factor bij dit regelsysteem; de 

productie van PTH blijft uit bij lage magnesiumconcentratie. 

Bij een lage fosfaatconcentratie wordt de 1,25(OH)2D3-productie verhoogd, waardoor de calciumopname 

stijgt. Normaliter wordt ca 80-95% van het fosfaat in het glomurulaire filtraat 

30

teruggeresorbeerd door de proximale tubulus van de nier. De fosfaatconcentratie daalt na voedselopname, 

doordat fosfaat met glucose o.i.v. insuline in de cellen wordt opgenomen. 

- botstofwisseling 

het botmetabolisme is een dynamisch proces en wordt gekenmerkt door een continue botaanmaak en 

botafbraak (‘remodelling’). Bij vrouwen treedt rond de menopauze gedurende enkele jaren versneld 

botverlies op. 

- markers van de botstofwisseling (bron: Tietz): 

Onderscheid tussen testen v.w.b. botaanmaak en botresorptie. 

Drie testen voor de botaanmaak: a) (bot-) alkalische fosfatase, b) osteocalcine, en c) procollageen 

peptides. In de praktijk is de activiteit van alkalische fosfatase in plasma of serum nog steeds de meest 

gevoelige indicator voor osteoblastenactiviteit. De storende invloed van alkalische fosfatase uit de 

lever kan men op het spoor komen door tegelijkertijd de activiteit van γ-glutamyltransferase (γ-GT) te 

meten; is deze normaal dan is het waarschijnlijk dat een verhoogde alkalische fosfatase veroorzaakt 

wordt door een verhoogde osteoblastenactiviteit. 

Voor botresorptie: 1) collageen cross-links (N-telopeptide; deoxypyridinoline en C-telopeptide) en 2) 

(tartraat resistente) zure fosfatase (de laatste is minder geschikt als maat voor de botresorptie vanwege 

de verschillende isovormen van het enzym; de collageen cross-links zijn daarentegen weinig gevoelig 

voor subtiele veranderingen van de botresorptie). 


- oorzaken van hypo- en hypercalciëmie, hypo- en hyperfosfatemie, en hypo- en hypermagnesiëmie 

a) oorzaken van hypo- en hypercalciëmie 

hypocalciëmie: hypoparathyreoïdie; pseudohypoparathyreoïdie (ongevoelige PTH-receptoren in de 

nier); vitamine D-tekort (rachitis); malabsorbtie (spruw en coeliakie) en chronische nierziekten 

(1,25.(OH)2D3 productie). 

hypercalciëmie: hyperparathyreoïdie; tumoren (PTH-like factors); sarcoïdose (productie van 

1,25.(OH)2D3); vitamine D-intoxicatie en hyperthyreoïdie. 

b) oorzaken van hypo- en hyperfosfatemie 

hypofosfatemie: verlies van fosfaat (diuretica, tubulus acidose), voedingsdeficiëntie (parenterale 

voeding) en tijdens insulinetherapie bij diabetische ketose (glucoseopname door de cel gaat 

immers samen met fosfaat en K + -opname). 

hyperfosfatemie: chronische nierinsufficiëntie (verlaagde GFR); vitamine D overmaat; herstellende 

botbreuken; botmetastasen en na dialyse. 

c) oorzaken van hypo- en hypomagnesiëmie: 

hypomagnesiëmie: verlies van magnesium (thiazide diuretica, tubulus acidose), voedingsdeficiëntie 

(alcoholmisbruik, ook pancreatitis) en endocriene oorzaken (hyperthyreoïdie, 

hypopara-thyreoïdie, digitalis intoxicatie). 

hypermagnesiëmie: acute of chronische nierinsufficiëntie; dehydratie; diabetisch coma en de 

ziekte van Addison. 


- osteoporose, osteomalacie (bron: Diagnostisch kompas en Tietz) 

Osteoporose is een aandoening van het skelet, gekenmerkt door een lage botmineraaldichtheid en 

verlies van botstructuur met als gevolg een grotere breekbaarheid. Osteoporose als zodanig geeft géén 

klachten, maar wordt vaak pas opgemerkt als een fractuur (heup, wervel of pols) ontstaat (mn. botten 

met relatief veel trabeculair botweefsel). Treedt mn. op bij vrouwen na de menopauze. Markers van de 

botstofwisseling (eg. calcium in urine en collageen-cross-links) zijn niet diagnostisch bij osteoporose, 

maar kunnen wel gebruikt worden bij het vervolgen van therapie (een daling van >30% van een 

botmarker suggereert een therapie-effect). 

Bij secundaire osteoporose is sprake van een secundaire aandoening die tot de osteoporose heeft 

geleid. Het laboratoriumonderzoek bij osteoporose is gericht op het uitsluiten van secundaire oorzaken. 

Te denken valt aan: 1) TSH (hyperthyreoïdie), 2) calcium, fosfaat en albumine (hyperparathyreoïdie) 

en 3) algemeen laboratoriumonderzoek en calcium, creatinine (24 uurs urine) en Bence-Jones eiwitten 

(secundaire osteoporose zonder aanwijzingen voor onderliggend lijden). 

31

Osteomalacie wordt gekenmerkt door een toename van niet-gemineraliseerd bot (toename van 

osteoïd). Men spreekt van rachitis wanneer de osteomalacie bij kinderen in het tweede levensjaar t.g.v. 

een gebrek aan vitamine D optreedt (late sluiting van de fontanellen; late dentitie; typische 

rozenkransvorm van het kraakbeen van de ribben). Het laboratoriumonderzoek wordt gekenmerkt door 

sterk verhoogde alkalische fosfatase. Serumcalcium en -fosfaat kunnen beide verlaagd zijn (fosfaat 

a.g.v. verhoogd PTH). 

- hyperparathyreoïdie, relatie chronische nierinsufficiëntie en bot 

a) door het chronisch nierfalen wordt fosfaat minder geklaard; het fosfaat zal in toenemende mate 

aan calcium binden; de hypocalciëmie wordt tegengegaan door PTH-verhoging. 

b) door het chronisch nierfalen wordt minder 1,25(OH)2D3 gemaakt (enerzijds door verlies van 

functionerend nierweefsel; anderzijds door enzyminhibitie door de hoge fosfaatspiegels).. 

NB. Bij dialyse wordt het hoge fosfaat tegenwoordig weggevangen door carbonaat en acetaat. In een 

enkel geval worden nog aluminium fosfaatbinders gebruikt; hoge aluminiumspiegels dragen bij aan de 

osteomalacie (o.a. door depositie van aluminium in de botmatrix). 

- symptomen van hypo- en hypercalciëmie, hypo- en hyperfosfatemie, en hypo- en hypermagnesiëmie 

a) Een flink verlaagde calciumconcentratie leidt tot neuromusculaire hyperexciteerbaarheid (tetanie); 

een (veel) te hoge calciumwaarde leidt tot spierzwakte en slechte prikkelbaarheid. 

b) Een flink verlaagde fosfaatconcentratie leidt tot spierzwakte, neurologische stoornissen (t.g.v. 

verlaagde ATP-aanmaak) en groeiachterstand (bij chronische vorm); een te hoge fosfaatconcentratie 

gaat -indien acuut ontstaan- gepaard met verlaagde calciumconcentraties met de 

bijbehorende symptomen; chronisch zal de hyperfosfatemie leiden tot secundaire hyperparathyreoïdie 

en osteïtis fibrosa. 

c) Een flink verlaagde magnesiumconcentratie leidt tot neuromusculaire hyperexciteerbaarheid (tetanie, 

convulsies); een te hoge magnesiumwaarde (intoxicatie) leidt tot spierzwakte en lethargie. 

32

5 AANGEBOREN STOFWISSELINGSZIEKTEN 

5.1 ALGEMEEN: 

- analyse: principes van HPLC, GCMS en NMR 

HPLC: High Performance Liquid Chromatography 

GCMS: Gas Chromatography Mass Spectrometry 

NMR: Nuclear Magnetic Resonance (wordt niet algemeen gebruikt) 

Scheiding op basis van de affiniteit van een te onderzoeken molecuul voor de mobiele cq. stationaire 

fase. 

- concept erfelijke metabole ziekten: relatie tussen genotype en fenotype, genetische heterogeniciteit. 

a) relatie tussen genotype en fenotype: er is lang niet altijd een verband te vinden tussen de klinische 

verschijnselen, de in vitro gemeten enzymactiviteit en de (ernst van de) mutatie. 

b) genetische heterogeniciteit: aan een klinisch ziektebeeld kunnen mutaties in verschillende genen 

ten grondslag liggen. 

- de moleculaire basis van weefselspecifieke genexpressie (beknopt): overervingspatronen (autosomaal 

dominant, autosomaal recessief en X-gebonden) 

het merendeel van de stofwisselingsziekten betreft recessief autosomale aandoeningen; heterozygote 

individuen zijn fenotypisch gewoonlijk normaal. Belangrijke uitzonderingen met autosomaal 

dominante overerving zijn de familliare hypercholesterolemie en de meeste porfyriën. Er zijn enkele 

X-gebonden ziekten, waarbij alleen de jongetjes aangedaan zijn. 

- algemene kennis van defecten in de stofwisseling van de koolhydraten, aminozuren, organische zuren, 

purinen en pyrimidinen (bron: Vademecum Metabolicum; Zsocke et al.) 

a) koolhydraten: 

Glucose is de belangrijkste en snelste energiebron in het lichaam. Glucose wordt in het cytosol via 

glucose-6-fosfaat omgezet tot pyruvaat (glycolyse). Het pyruvaat wordt vervolgens getransporteerd 

in het mitochondrion alwaar d.m.v. de Krebs (of citroenzuur-) cyclus grote hoeveelheden energie 

gegenereerd worden. Tijdens anaerobe glycolyse wordt pyruvaat echter omgezet tot lactaat. 

Met de gluconeogenese wordt het pyruvaat in het mitochondrion omgezet tot oxaalacetaat. Via de 

malaatshuttle wordt oxaalacetaat getransporteerd naar het cytosol alwaar omzetting tot glucose-6fosfaat 

plaatsvindt. In het endoplasmatisch reticulum vindt o.a. d.m.v. glucose-6-fosfatase de 

‘neogenese’ van glucose plaats. De glycogeensynthese (vanuit glucose-6-fosfaat) vindt mn. plaats 

in de lever en in de spier. Gluconeogenese defecten geven hypoglycemie en lactaat acidose. 

Lactose (een disaccharide bestaande uit galactose en glucose) in melk en sucrose (een disaccharide 

bestaande uit fructose en glucose) in tafelsuiker kunnen worden omgezet tot glucose-6-fosfaat. Het 

galactose wordt reeds in de darm van lactose afgesplitst. Galactosemie (verstoorde afbraak 

galactose) uit zich met levensbedreigende neonatale cholestase. 

b) aminozuren: (bron: Biochemistry; Stryer) 

Er zijn 6 biosynthetische families te onderscheiden. De mens synthetiseert slechts 10 van de 20 

aminozuren zelf. De essentiële aminozuren dienen met de voeding binnen te komen, de nietessentiële 

aminozuren kunnen vanuit producten in de glycolyse of de citroenzuurcyclus worden 

gegenereerd. Bij diverse stofwisselingsziekten dienen niet-essentiële aminozuren echter als 

essentieel worden beschouwd (eg. PKU leidt tot een tyrosinetekort waardoor tyrosinesuppletie 

noodzakelijk wordt). 

Niet essentieel: Essentieel: (* in tekst) 

Alanine Arginine 

Asparagine Histidine 

Aspartaat Isoleucine 

Cysteine Leucine 

Glutamaat Lysine 

Glutamine Methionine 

Glycine Phenylalanine 

Proline Threonine 

Serine Tryptophaan 

Tyrosine Valine 

33

Overtollige aminozuren worden, omdat zij kunnen niet worden opgeslagen, gemetaboliseerd en 

gebruikt als brandstof. De aminogroepen worden in de lever omgezet tot ureum, terwijl de 

koolstofketens van de aminozuren worden gebruikt voor de productie van acetyl CoA, acetoacetyl 

CoA, pyruvaat of als intermediar in de citroenzuurcyclus. 

voorbeeld: 

1) aminozuur + α-ketoglutaraat glutamaat NH4 + + α-ketoglutaraat 

2) NH4 + + CO2 H2N-CO-NH2 (= ureum) 

NB. slechts één stikstofatoom in het ureummolecuul is afkomstig uit ammoniak, het andere 

stikstofatoom komt uit aspartaat, een intermediar in de ureumcyclus. 

De toxiciteit van ammoniak kan worden verklaard vanuit bovenstaand, maar dan omgekeerd, 

reaktieschema. Hoge ammoniakspiegels leiden tot uitputting van α-ketoglutaraat, een intermediar 

in de citroenzuurcyclus. De hierdoor veroorzaakte verminderde productie van ATP leidt tot 

hersenschade. Het gevormde glutamaat wordt omgezet tot glutamine; hoge glutaminespiegels 

duiden op een inefficiënte ureumcyclus. 

c) organische zuren (bron: Vademecum Metabolicum; Zsocke et al.): 

Organische zuren zijn o.a. metabolieten van vetzuuroxidatie en aminozuurmetabolisme. Het 

organische zurenprofiel wordt bijna altijd bepaald bij verdenking metabole stoornis, omdat het 

informatie geeft over een groot aantal metabole routes. 

d) purinen en pyrimidinen (bron: Biochemistry; Stryer en Vademecum Metabolicum; Zsocke et al.): 

Purinen en pyrimidinen, beiden stikstofbasen, vormen met suikers en fosfaatgroepen de 

nucleotiden. Adenine en guanide maken deel uit van de purinen; cytosine, uracil en thymine 

maken deel uit van de pyrimidinen. 

Zowel de purines als de pyrimidines zijn de-novo te maken. Ofschoon purinemoleculen kunnen 

worden hergebruikt voor de DNA-synthese via zgn. “salvage-pathways”, wordt het teveel aan 

purines (endogeen en met het voedsel binnengekregen) via hypoxanthine en xanthine tot urinezuur 

afgebroken. 

- algemene kennis van lysosomale en peroxisomale stofwisselingsdefecten (bron: artikel Poorthuis en 

Vademecum Metabolicum; Zschocke et al.): 

a) de functie van het lysosoom ligt vnl. op het gebied van de afbraak van complexe moleculen zoals 

eiwitten, lipiden, nucleïnezuren en (muco-)polysacchariden. Het af te breken materiaal kan van 

buiten (heterofagie van bv. bacteriën of lipoproteïnen) of van binnen (autofagie van bv. 

mitochondriën) de cel komen. De lysosomale stapelingsziekten hebben vooral betrekking op 

stoornissen in de afbraak van (glyco-)lipiden en complexe polysacchariden. Stapelingsziekten 

t.g.v. stoornissen in de afbraak van eiwitten en nucleïnezuren zijn niet bekend. 

De meeste lysosomale enzymen zijn exonucleasen; d.w.z. dat de afbraak van complexe moleculen 

geschiedt door (herhaalde) hydrolyse van eindstandige groepen. 

Bij stoornissen in de afbraak van mucopolysacchariden (eg. ziekte van Hurler) zijn vaak het skelet 

en bindweefsel betrokken; bij ganglioside- of glycolipidestapelingsziekten (eg. ziekte van 

Gaucher) staan de neurologische stoornissen op de voorgrond; de lysosomale glycogeenstapelingsziekten 

(eg. ziekte van Pompe) zullen zich hoofdzakelijk als een ziekte van de spier en 

de lever manifesteren. De laboratoriumdiagnostiek van lysosomale stapelingsziekten bestaat uit: 

1) onderzoek naar stapeling op licht- en elektronenmicroscopisch niveau, 2) chemische analyse 

van stapelingsproducten in urine en 3) enzymdiagnostiek. 

b) belangrijke peroxisomale functies omvatten a) de β-oxidatie van zeer lange-keten vetzuren b) de 

synthese van cholesterol, galzuren en etherlipiden. Veel zuurstofafhankelijke reacties spelen zich 

juist af in het peroxisoom om de cel tegen zuurstofradicalen te beschermen. Het peroxisoom bevat, 

naast katalase (een enzym dat H2O2 afbreekt tot O2 en H2O), een aantal waterstofproducerende 

enzymen. Peroxisomen komen in iedere eukaryote cel voor, m.u.v. de erytrocyt. Peroxisomen 

kleuren met diaminobenzidine (DAB). Het syndroom van Zellweger is het prototype van een 

toenemend aantal peroxisomale ziekten en wordt o.a. gekenmerkt door stapeling van zeer lange 

keten vetzuren, galzuurinter-mediaren, pipecoline-, fytaan- en pristaanzuur en deficiëntie van 

etherfosfolipiden. Bij verdenking op een peroxisomael ziekten worden vaak als eerst zeer lang 

keten vetzuren in plasma bepaald. 

34


- de begrippen vóóronderzoek, basisdiagnostiek, enzymdiagnostiek, DNA-diagnostiek, prenatale 

diagnostiek en neonatale screening (bron: Klinisch chemisch onderzoek van stofwisselingsziekten in de 

praktijk; Poorthuis) 

a) vóóronderzoek: 

de in de tabel vermelde bepalingen zijn onontbeerlijk als eerste screening en dienen als eerste 

leidraad voor behandeling van zich persisterende stofwisselingsziekte. 

Urine: Bloed: 

Reuk Bloedbeeld 

pH Electrolyten 

Aceton Calcium 

reducerende suikers Bloedgassen 

Ketozuren Glucose 

Sulfiet Melkzuur 

β-hydroxyboterzuur 

Ammoniak 

Urinezuur 

b) basisdiagnostiek: 

aangezien het veelal niet van tevoren te bepalen is om welke stofwisselingsstoornis het gaat, 

betreft het onderzoek bij erfelijke stofwisselingsziekte vaak een brede screening op stoornissen in 

verschillende metabole routes. Het is hierbij van groot belang dat de juiste materialen aan het 

stofwisselingslaboratorium worden aangeboden. 

In het algemeen geldt als vuistregel: 

bij een acuut ontregelde patiënt: 2 ml. heparineplasma, eventueel liquor (1 ml.) en zoveel 

mogelijk urine (1 ml. is echter vaak al voldoende). Afname tijdens de crisis, dus vóórdat of op 

het moment dat de behandeling gestart wordt. 

bij een chronisch zieke patiënt: 2 ml. heparineplasma (nuchter); eventueel liquor (1 ml.) en 

24-uurs urine. 

c) enzymdiagnostiek: 

in tegenstelling tot het metabolietonderzoek heeft enzymonderzoek geen screenend karakter, maar 

is gericht van aard. Afhankelijk van het te verwachten enzymdefect worden verschillende 

weefseltypen gebruikt voor het onderzoek (eg. erytrocyten bij hemolytische anemieën en 

galactosemieën; leukocyten bij lysosomale stapelingsziekten; spiercellen bij mitochondriale 

myopathieën en levercellen bij gluconeogenese en ureumcyclusdefecten). 

d) DNA-diagnostiek: 

betreft gericht onderzoek met als doel mutaties in één bepaald gen te onderzoeken. Het DNAonderzoek 

zal derhalve noch het algemeen screenend onderzoek, noch het enzymonderzoek 

kunnen vervangen. 

e) prenatale diagnostiek (bron: Clinical Chemistry; Marshall): prenatale diagnostiek kan door 

middel van metabolietmetingen in vruchtwater, of door enzym- of DNA-analyse, afhankelijk van 

het ziektebeeld. 

Indicaties voor prenatale diagnostiek: 

er is een “index-case” in het gezin (het is reeds bekend naar welke ziekte je zoekt) 

de ziekte is voldoende ernstig om beëindiging van de zwangerschap te verdedigen 

de ziekte kan niet worden behandeld 

er zijn betrouwbare, veilige testen in de vroege zwangerschap beschikbaar 

f) neonatale screening (bron: www.registratiekamer.nl en Clinical Chemistry; Marshall) 

Sinds 1974 worden in Nederland alle pasgeborenen gescreend aan de hand van kaartjes met 

hielprikbloed. Aanvankelijk alleen op phenylketonurie (PKU). Sinds 1981 is daar de screening op 

congenitale hypothyreoïdie (CHT) en sinds 1 juli 2000 screening op het adrenogenitaal syndroom 

(AGS) aan toegevoegd. 

Het meest bekend zijn de phenylketonurie (incidentie ca 1 : 10.000) en de congenitale 

hypothyreoïdie (incidentie 1 : 4500). Bij screening op phenylketonurie is het van belang dat er 

voldoende eiwit-intake is geweest, vandaar dat de hielprik pas 6 – 10 dagen na de geboorte wordt 

verricht. Tevens is het effect van het maternale metabolisme op het ziektebeeld na deze tijdspanne 

verminderd. Ofschoon de PKU-test d.m.v. chromatografie 100% sensitiviteit heeft en bijna 99% 

specificteit, is de voorspellende waarde gering. 

35

Indicaties voor neonatale screening: 

de ziekte verloopt fataal of gaat gepaard met hoge morbiditeit. 

de ziekte is te behandelen. 

de ziekte komt redelijk algemeen voor. 

er zijn betrouwbare, goedkope screeningstesten beschikbaar (geen fout negatieven; enkele 

fout positieven zijn acceptabel). 

- klinisch-chemische tests in het vóóronderzoek en de interpretatie van de resultaten. Denk bij lactaatacidose 

aan ademhalingsketen defect (alleen aantoonbaar in spierbiopt). 

- de betekenis in relatie tot erfelijke metabole ziekten van: hypoglycemie met of zonder ketose, hypo- en 

hyperuricemie/uricosurie, metabole acidose, hyperammoniëmie, kristalurie, megaloblastaire anemie, 

hypo- en hypercholesterolemie en andere in het vóóronderzoek gevonden afwijkingen (bron: Vademecum 

Metabolicum; Zsocke et al.): 

a) hypoglycemie met of zonder ketose 

De meest voorkomende oorzaken van persisterende neonatale hypoglycemie zijn hormonaal (eg. 

hyperinsulinisme, hypofyse). Door de verminderde lipolyse gaat de hypoglycemie samen met lage 

concentraties vrije vetzuren en ketonlichamen. 

Regulatoire verstoringen (eg. ketotische hypoglycemie, glycogeen stapelingsziekte type III, 

hypofyse disfunctie na het eerste jaar) gaan juist met een sterke ketose gepaard. 

Defecten in de vetzuuroxidatie en ketogenese worden gekenmerkt door hypoglycemie, verhoogde 

vrije vetzuurconcentratie en verminderde ketonvorming. 

Bij gluconeogenese defecten (incl. glycogeen stapelingsziekte type I) worden hoge lactaatconcentraties 

gevonden met hoge of juist lage ketonvorming. 

b) hypo- en hyperuricemie/uricosurie: denken aan problemen in de purine/pyrimidine stofwisseling 

c) metabole acidose: bij stapeling van organische zuren (incl. lactaat) onstaat vaak een metable 

acidose. Organische zuren analyse in urine onthult de oorzaak. 

d) hyperammoniemie: bij ernstige hyperammoniemie denken aan ureumcyclusdefect en dus 

aminozuren meten. Ammoniak kan ook secundair verhoogd zijn bij vetzuuroxidatie defecten 

(organische zuren en acylcarnitines meten) en organische acidemieën (organische zuren meten). 

e) kristalurie: erfelijke oorzaken nierstenen: cystinurie (aminozuren in urine bepalen), hyperoxalurie 

(via organische zuren of speciale oxaalzuur test), xanthinurie (via analyse van purines/pyrimidines 

in urine), hyperuricemie 

f) megaloblastaire anemie: erfelijke defecten in vitamine B12 metabolisme 

g) hypo- en hypercholesterolemie: cholesterol-synthesedefecten en sommige gegeneraliseerde 

peroxisomale ziekten geven hypocholesterolemie. Voor hypercholesterolemie: zie vetstofwisseling. 


- oorzaken en symptomen van bij het vóóronderzoek gevonden afwijkingen 

Urine: Bloed: 

Reuk Bloedbeeld 

pH Electrolyten 

Aceton Calcium 

reducerende suikers Bloedgassen 

Ketozuren Glucose 

Sulfiet Melkzuur 

β-hydroxyboterzuur 

Ammoniak 

Urinezuur 

36

6 TUMORMARKERS 

6.1 ALGEMEEN: 

- definitie en indeling, analytische technieken 

a) definitie (bron: Clinical Chemistry; Tietz): een tumormarker is een stof die aanwezig is in of 

geproduceerd wordt door een tumor of door de tumor-drager als antwoord op de aanwezigheid van de 

tumor en gebruikt kan worden om een tumor te onderscheiden van normaal weefsel of om de 

aanwezigheid van een tumor vast te stellen door metingen in bloed of secreties. 

b) indeling (bron: Clinical Chemistry; Tietz): tot tumormarkers worden enzymen en iso-enzymen, 

hormonen, oncofoetale antigenen, koolwaterstof-epitopen, receptoren, oncogene producten en 

genetische veranderingen gerekend. 

c) analytische technieken (bron: Clinical Chemistry; Tietz): de analytische technieken voor de detectie 

van maligniteiten berusten op chemische, immunologische of moleculair biologische methoden. 

Wanneer dergelijke technieken gebruikt worden voor specifieke doeleinden (e.g. voor diagnose en 

therapievervolg), is een beslissingsgrens vaak beter dan de bovengrens van de normale populatie. Met 

een zgn. “predictive value model” (b.v. ROC-curve) kan de beslissingsgrens voor een bepaalde 

tumormarker kan worden vastgesteld. 

6.2 SPECIËLE DIAGNOSTIEK (bron: Clinical Chemistry; Tietz): 

- betekenis CEA, AFP, β-hCG en totaal hCG 

• CEA (Carcinoembrionic Antigen) is een marker voor colorectale, long- en mammacarcinomen 

(mn. bij botmetastasen bij oestradiol receptor positieve mammatumoren). CEA is een 

glycoproteine dat behoort tot de “immunoglobulin gene superfamily”. De CEA-bepaling gebeurt 

m.b.v. immunoassays (niet alle CEA-immunoassays zijn FDA-approved). Er zijn behoorlijke 

verschillen tussen de verschillende assays, waardoor alleen de uitslagen van hetzelfde apparaat 

onderling vergeleken mogen worden. 

• AFP (α-Foetoproteine) is een marker voor hepatocellulair en kiemcel (non-seminoma) 

carcinomen. AFP is een glycoproteine met een zowel genetische als structurele sterke gelijkenis 

op albumine (“foetaal albumine”). AFP wordt immunometrisch bepaald. 

• β-hCG en totaal hCG (human Chorionic Gonadotropin) zijn markers voor kiemcel- en trofoblasttumoren 

en voor zwangerschap. Het glycoproteine bestaat uit een α- en een β-subunit. De βsubunit 

is uniek voor hCG; de α-subunit komt ook voor op LH, FSH en TSH. De β-subunit wordt 

als intact β-HCG uitgescheiden, maar kan ook (mn. bij kanker) als vrije vorm worden geproduceerd. 

Afhankelijk van het “assay-format” kan HCG (sandwich met antilichamen tegen de α- en 

een β-subunits) of totaal β-HCG gemeten worden. Geen van de huidige β-HCG-assays is FDAapproved. 

Verhoogde hCG-concentraties worden gevonden bij patiënten met sterk afwijkende 

serumeiwitconcentraties (nefrotisch syndroom). 

- betekenis PSA en PAP 

• PSA (Prostate Specific Antigen) wordt als een van de weinige weefsel-specifieke tumormarkers 

beschouwd, maar kan desondanks ook in andere weefsels worden aangetoond (mammacarcinoom). 

PSA is een glycoproteine dat uitsluitend door de prostaat wordt geproduceerd en maakt de 

zaadvloeistof vloeibaar (i.e. heeft dus proteolytische activiteit). De PSA-concentratie stijgt met de 

leeftijd waardoor leeftijd-afhankelijke referentiewaarden dienen te worden gehanteerd. 

• PAP (Prostatic Acid Phosphatase) wordt voornamelijk door de prostaat geproduceerd, maar wordt 

daarnaast ook in erytrocyten, bloedplaatjes, bot, lever (etc.) gevonden. Ofschoon PAP niet 

sensitief genoeg is voor screeningsdoeleinden, is PAP wel bruikbaar bij tumordiagnostiek, omdat 

verhoogde PAP-spiegels gewoonlijk samengaan met metastasen. 

- betekenis CA-15.3 en verwante mucines 

• CA-15.3 (Cancer Antigen) is een marker voor mamma-carcinoom en wordt herkend door een 

monoclonaal antilichaam. CA-15.3 is in het derde zwangerschapstrimester eveneens verhoogd. 

Andere verwante mucines (CA-549, CA-27.29 en MCA) zijn eveneens geasssocieerd met 

mamma-carcinoom. 

- betekenis CA-125, CA-19.9 

• CA-125 (Cancer Antigen) is een marker voor ovarium- en endometriumcarcinomen en wordt 

herkend door een monoclonaal antilichaam. 

37

• CA-19.9 (Cancer Antigen) is een marker voor colorectale en pancreascarcinomen. De expressie 

van CA 19.9 is afhankelijk van een product van het Lewis bloedgroep gen: bij Le a-b- individuen zal 

CA19.9 niet gevonden worden. 

- betekenis thyreoglobuline (bron: Diagnostisch Kompas 1999/2000): bij gedifferentieerde 

schildkliercarcinomen (folliculair en papillair) is een verhoogde afgifte van thyreoglobuline meetbaar. 

Bij verschillende benigne schildklieraandoeningen (thyreoiditis, M. Graves maar ook bij TRHtoediening) 

is de thyreoglobulineconcentratie echter ook verhoogd. Thyreoglobuline is dus geen 

tumormarker, maar een tumorvervolger en is ongeschikt voor de diagnostiek van ongedifferentieerd 

schildkliercarcinoom. 

6.3 KLINISCHE ACHTERGRONDEN (bron: Sensible use of tumour markers: A. Fateh-Moghadam and P.Stieber) 

- tumoren: diagnostiek, therapievervolg, recidief / metastasering 

• De diagnostische waarde van een tumormarker neemt toe wanneer deze in specifieke risicogroepen 

wordt gebruikt (e.g. PSA bij mannen ouder dan 50 jaar of benigne prostaathypertrofie; 

CEA bij patiënten met polyposis coli of AFP bij patiënten met levercirrhose). Indien een tumor 

negatief is voor een bepaalde marker is het niet waarschijnlijk dat deze later positief zal worden 

(uitgezonderd zijn zeer kleine tumoren). De prognostische waarde van tumormarkers is doorgaans 

gering; uitgezonderingen zijn CEA, AFP, hCG en calcitonine waarbij geldt dat hogere waarden 

samengaan met een slechtere prognose. 

• De voornaamste indicatie van tumormarkers is voor het monitoren van tumorprogressie al dan niet 

na therapie. Hierbij is vooral de kinetiek van de tumormarkers van belang en niet een individuele 

tumormarker-concentratie. Het vervolgen van een enkele tumormarker is doorgaans voldoende 

(uitzonderingen: mammatumoren en embryonale tumoren waarbij meerdere markers worden 

ingezet). Na chirurgische verwijdering van de tumor zal de concentratie tumormarker gewoonlijk 

dalen. Na chemo- of radiotherapie kunnen de markers echter tijdelijk stijgen als gevolg van 

destructie van het tumorweefsel. 

• Bij het opsporen van recidief of metastasering zijn de meeste tumormarkers beter dan andere – 

soms zelfs invasieve- testen; recidieven kunnen hierdoor doorgaans 6 maanden eerder worden 

opgespoord. 

38

7 MOLECULAIRE BIOLOGIE 

7.1 ALGEMEEN (bron: Molecular biology of the cell; Alberts et. al): 

- opbouw en structuur DNA: een DNA-molecuul is een lange, niet vertakte polymeer welke uit slechts 4 

typen subunits is opgebouwd: de deoxyribonucleotiden die de basen adenine (A), cytosine (C), guanine 

(G) en Thymine (T) bevatten. De nucleotiden zijn met elkaar verbonden via een covalente 

fosfodiesterverbinding die het 5’ koolstofatoom van het ene met het 3’ koolstofatoom van het volgende 

deoxyribosemolecuul verbindt. Twee DNA-moleculen vormen een dubbele helix waarbij geldt dat 

complementaire basenparen (i.e. A-T en C-G) d.m.v. waterstofbruggen (2 voor A-T; 3 voor G-C) met 

elkaar verbonden worden. 

- replicatie, transcriptie en translatie van DNA, oncogenen, suppressor-genen 

a) replicatie: verdubbeling van DNA doordat de beide DNA-ketens templates vormen voor de 

nieuw te vormen strengen. 

b) transcriptie: RNA synthese vanuit een DNA-template. RNA is enkelstrengs. 

c) translatie: eiwitsynthese vanuit de codons van een RNA-template. 

d) oncogenen: genmateriaal dat de celdeling ontregelt en aldus leidt tot het ontstaan van 

tumoren. Proto-oncogenen coderen voor eiwitten die de normale cel stimuleren tot groei. 

e) suppressor-genen: coderen voor eiwitten die de celgroei remmen. 

- DNA flowcytometrie, principe (bron: Klinische toepassingen van flowcytometrie; Adriaansen et al): 

meting van het DNA-gehalte (diploïd v.s. tetraploïd of polyploïd) van een cel m.b.v. fluorescerende 

kleurstoffen. Met een combinatie van de GC-basepaar specifieke kleurstof chromomycine A3 en de 

AT-basepaar specifieke kleurstof DAPI (4-6-diamidino-2-phenylindole) is het zelfs mogelijk het 

Philadelphia chromosoom bij CML-patiënten aan te tonen, doordat verschillen in de DNA-inhoud en 

verschillen in AT/GC verhouding tussen de chromosomen resulteren in verschillende fluorescentie 

karakteristieken van de meeste chromosomen. 

- hybridisatietechnieken m.b.v. DNA en RNA probes: (radioactief) gelabelde DNA-fragmenten die 

binden aan enkelstrengs DNA of RNA (i.e. hybridisatie). 

- blotting (Northern, Southern): Northern blotting wordt gebruikt voor de detectie van RNA-moleculen; 

Southern blotting voor de detectie van DNA-fragmenten (het DNA dient hiervoor geknipt te worden 

met restrictie enzymen (zie onder)). 

7.2 SPECIËLE DIAGNOSTIEK (bron: Molecular biology of the cell; Alberts et. al): 

- principe en gebruik restrictie enzymen: restrictie enzymen herkennen specifieke nucleotidesequenties; 

zij zijn afkomstig van bacteriën en beschermen deze tegen virusinfecties door het virus-DNA te 

verknippen. De nucleotide-sequentie van het dubbelstrengs DNA dat door een restrictie-enzym (e.g. 

Eco RI, Hind III) herkend wordt, is vaak enkele basenparen lang en als palindroom (e.g. 5’-AGCT- 

3’v.s. 3’-TCGA-5’) geschikt. 

- principe PCR: exponentiele verveelvoudiging van DNA-fragmenten door het gebruik van specifieke 

DNA-probes en Taq-polymerase in achtereenvolgende en herhaalde cycli van “denaturatie” 

(“uitsmelten” van dsDNA), “annealing” (hybridisatie van de probes aan enkelstrengs DNA) en 

“extension” (“verlenging” van de probe). 

- principe en toepassing nucleotide analyse: d.m.v. vier aparte reakties met een mengsel van 

(radioactief) gelabelde en ongelabelde adenine-, cytosine-, guanine- of thymine-basen is het mogelijk 

de nucleotide volgorde van DNA (of RNA) te ontrafelen. Vanuit een DNA-probe worden de DNAstrengen 

m.b.v. een polymerase tot verschillende lengten opgebouwd, doordat de gelabelde basen als 

“chain-terminators” werken. 

- "restriction fragment length polymorfisme": methode om de gemuteerde van de niet-gemuteerde 

fragmenten te onderscheiden d.m.v. een specifieke knipplaats in het gemuteerde (of niet-gemuteerde) 

fragment en een specifiek restrictie-enzym. 

39

7.3 KLINISCHE ACHTERGRONDEN (bron: Molecular biology of the cell; Alberts et. al): 

- genetische aanleg voor specifieke ziekten: enkelvoudige gendefecten (e.g. Tay-Sachs, ziekte van 

Hurler, PKU of MEN-syndromen) of polygenetische aandoeningen (schizofrenie, diabetes, kanker, e.d.) 

- hematologische toepassingen, detectie maligne cellen: e.g. genherschikkingsonderzoek van 

immunoglobuline- of T-cell receptorgenen of detectie van tumor-specifieke genafwijkingen . 

- forensische toepassing (bron: Geneeskundig woordenboek; Pinkhof): forensis (L. forum = marktplein, 

gerechtsplaats): tot de rechtzaken behorend. Voorbeelden: DNA-analyses uit wangslijmvlies, sperma, 

bloed, etc. 

40

8 ALLERGIE (bron: Medische immunologie: Benner et al.) 

8.1 ALGEMEEN: 

- type I t/m IV allergische reactie 

Indeling van overgevoeligheidsreacties volgens Gell en Coombs. De verschillende reactietypen kunnen 

gelijktijdig of achtereenvolgend voorkomen, maar meestal staat één bepaald type op de voorgrond. 

1) type-I-allergie (directe type; immediate type) 

2) type-II-allergie (cytotoxische of cytolytische type) 

3) type-III-allergie (immuuncomplex type) 

4) type-IV-allergie (vertraagd of cellulaire type) 

- mechanisme van hypersensitiviteit: Een overgevoeligheidsreactie kan per definitie pas voorkomen 

wanneer tevoren sensibilisatie voor het betreffende antigeen heeft plaatsgevonden. 

- release van mediatoren en hun effect op targetcellen 

a) type-I-allergie: 

bij de type-I-reactie staan IgE-antistoffen centraal. Deze binden aan de Fc(ε)-receptor op 

mestcellen (in het bindweefsel en de mucosa) en basofiele granulocyten (in de bloedbaan en de 

mucosa). Pas na hernieuwd contact met het allergeen komen de (in granulae) opgeslagen 

mediatoren –door ‘cross-linking’ van de Fc(ε)-receptoren- vrij. De gevolgen van degranulatie 

zijn binnen enkele minuten merkbaar en na ongeveer een uur weer verdwenen (de directe reactie). 

De gevolgen van het vrijkomen van mediatoren die eerst nog gesynthetiseerd moeten worden, zijn 

pas merkbaar na 2-8 uur en kunnen enkele dagen aanhouden (de late fase reactie). Bij de type-Iallergie 

spelen TH-2 cellen een belangrijke rol; TH-2 cellen produceren mn. IL4 en IL13 hetgeen 

belangrijk is voor de switch van B-cellen naar IgE-productie. 

De belangrijkste mediatoren die door degranulatie uit mestcellen en basofiele granulocyten 

vrijkomen zijn histamine (contractie van de gladde spiercellen rond bronchiën), heparine, diverse 

proteolytische enzymen, stoffen die eosinofiele of neutrofiele granulocyten aantrekken 

(chemotaxis) en stoffen die een ontstekingsreactie bevorderen. 

Voorbeelden: (uitwerpselen van de) huisstofmijt; gras- en boompollen; genees- en conserveringsmiddelen. 

b) type-II-allergie: 

bij de type-II-reacties staan IgM- en/of IgG antistoffen centraal. Deze binden aan een antigeen op 

of in de celmembraan van een cel. 

Er worden 4 type-II-reacties onderscheiden: 

• lysis door complement; activatie van de klassieke weg door het antigeen-antilichaam complex. 

Naast complementlysis, zorgen de complementsplitsingsproducten (o.a. C3a en C5a) voor het 

aantrekken van granulocyten. 

• lysis door een cel (antistof afhankelijke celgebonden cytotoxiciteit: ADCC); verschillende 

celtypen zijn in staat tot ADCC, o.a. monocyten, eosinofiele en neutrofiele granulocyten en 

‘large granular lymfocytes’ (LGL). 

• stimulatie (of blokkade) van een celreceptor als het antigeen een celreceptor is (zie o.a. 

schildklierpathologie en myasthenia gravis). 

• opsonisatie en fagocytose. 

Voorbeelden: granulocytopenie; anemie of pancytopenie door geneesmiddelen zoals penicilline, 

α-methyldopa en aminopyrine. 

c) type-III-allergie: 

bij de type-III-reactie staan de immuuncomplexen centraal. De gevolgen in de weefsels zijn o.a. 

afhankelijk van de grootte van het immuuncomplex, de plaats waar de immuuncomplexen worden 

gevormd en de mate van complementactivatie. 

Voorbeelden: vasculitis; glomerulonefritis en urticaria (netelroos). 

d) type-IV-allergie: 

bij de type-IV-reacties staan de T-lymfocyten en macrofagen centraal. Er worden 2 type-IVreacties 

onderscheiden: 

• ‘delayed type hypersensitivity (DTH)’; hierbij spelen vooral de CD4 + -T-helpercellen van het 

type TH-1 een rol. Huidreacties van het vertraagde type treden 24-48 uur na herhaald antigeen 

contact op. Er zijn verschillende stadia te onderscheiden: 

‘processing’ van het antigeen door de macrofaag en presentatie van het antigeen op HLA 

klasse II moleculen. 

41

herkenning van het antigeenpeptide in combinatie met het HLA-molecuul door de Thelpercel. 

synthese en uitscheiding van lymfokinen (IL2 en IFN-γ) door de T-helpercellen. 

‘recruitment’ van macrofagen en fibroblasten. 

Voorbeelden: contacteczeem; Mantoux reactie. 

• die reacties waarbij vooral CD8 + -T-lymfocyten betrokken zijn. 


- bepaling van totaal IgE en allergeenspecifiek IgE (bron: Handboek Klinisch Chemische Tests; 

Pekelharing et al.): analyse van totaal IgE en/of allergeenspecifiek IgE is wenselijk wanneer 

huidtesten moeizaam zijn (eg. gegeneraliseerd eczeem, kinderen onder de 10 jaar, bij antihistaminicagebruik). 

Wanneer kinderen of volwassenen onderzocht worden op de aanwezigheid van atopische ziekten, 

steunt een verhoogd totaal IgE-niveau de diagnose, hoewel een normale IgE-titer atopie niet uitsluit. 

Hoge IgE-spiegels worden ook gevonden bij non-atopische individuen en ook bij parasitaire infecties 

is het totaal IgE veelal zeer sterk verhoogd. 

Test op allergeen-specifiek IgE (RAST); opgave in klassen variërend van 0 (geen specifiek IgE) tot 4 

of 5 (hoog of zeer hoog specifiek IgE) of in RAST-eenheden / ml. Bij discrepanties tussen IgE totaal 

en RAST uitslagen dient gedacht te worden aan voedingsallergieën, geneesmiddelenallergieën, 

parasitaire infecties of IgE-myelomen (zeer zeldzaam). 

De betekenis van RAST bij de diagnose van inhalatieallergie is ruimschoots bewezen; voor voedingsallergie 

is dat geenszins het geval. 

- huidtesten (bron:Immunology; Roitt et al.): 

a) de huidpriktest: de klassieke huidtest is de onmiddellijke ‘weal and flare’ reactie, waarbij 

allergeen wordt aangebracht in de huid en het vrijkomen van mediatoren veroorzaakt. Een 

positieve huidtest correleert goed met een positieve ‘radioallergosorbent test’ (RAST) voor 

allergeenspecifiek IgE in het serum en een positieve provocatietest op een relevante plaats. Slechts 

een kleine groep personen met allergische symptomen in neus of bronchiën heeft een negatieve 

huidtest en RAST. 

Een recente studie toont aan dat tot 30% van een willekeurige populatie een positieve reactie 

vertoont tegen één of meer specifieke allergenen. Deze personen kunnen specifiek IgE produceren, 

maar missen een onbekende factor waardoor de klinische symptomen niet tot uiting komen. 

b) de lapjestest: bij deze test wordt het allergeen aangebracht op een licht geschaafde huid. 

Opmerkelijk: patiënten met allergische rhinitis t.g.v. huisstofmijt kunnen een huisstof-specifieke 

lapjestest met basofiele infiltratie tonen, hetgeen suggereert dat de infiltratie niet specifiek is voor 

atopisch eczeem. 


- atopische reacties (bron: Immunologie; Roitt et al): atopie: de klinische symptomen van type-Iovergevoeligheidsreacties, 

waaronder eczeem, astma en rhinitis 

- geneesmiddelenovergevoeligheid (bron: Handboek Klinisch Chemische Tests; Pekelharing et al.): 

Geneesmiddelen met een molecuulgewicht van meer dan 5000 D zijn in staat een celgemedieerd type- 

IV-allergie uit te lokken; geneesmiddelen met kleiner molecuulgewicht moeten aan een groter 

molecuul binden, fungeren dan als hapteen en roepen een allergische reactie op. De allergie kan van 

alle typen I, II, III of IV zijn. Klinisch staan anafylaxie, serumziekte, koorts, urticaria en exanthemen 

op de voorgrond. Voorbeelden van geneesmiddelenallergie zijn: penicilline, insuline, heparine, 

aminoglycosiden, sulfonamiden, pyrazolonen, hydantoïne, etc. 

- serumziekte: is het gevolg van een immunologische reactie op circulerende eiwitantigenen. 

Serumziekte is een ziektebeeld dat 10-14 dagen na contact met een antigeen kan ontstaan. De 

verschijnselen zijn koorts, spieren gewrichtspijn, huidafwijkingen, zwelling van lymfeklieren en milt, 

eiwitverlies in urine en misselijkheid en braken. Er worden twee vormen onderscheiden: 

1) acute serumziekte: vorming van ontstekingsmediatoren door complementactivatie 

2) chronische serumziekte: door middelmatige antistofvorming wordt het antigeen onvoldoende 

effectief geëlimineerd. 

42

- hyposensibilisatie (bron: Immunologie; Roitt et al.): hyposensibilisatietherapie omvat het injecteren 

met toenemende doses allergenen. Hoewel vaak klinische verbetering optreedt, is het exacte 

mechanisme niet bekend. In sommige gevallen (eg. bijengif) wordt een goede correlatie gevonden 

tussen circulerende hoeveelheden bijengif-specifieke blokkerende IgG-antilichamen en klinische 

bescherming tegen anafylaxe. Om tolerantie te induceren kan de structuur van het allergeen 

gemodificeerd worden. 

43

Endocrinologie Metabolisme en Diversen - NVKC

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?