Scan 3, juni 2002 - UMC Utrecht

Je wilt een stof die goed werkt, maar waar patiënten niet high van worden
Marihuana roken geeft veel mensen een prettig,
high gevoel. Bijna een op de vijf Nederlanders
heeft deze drug weleens gebruikt. Maar je kunt
er ook psychisch aan verslaafd raken. In ons land
gingen hiervoor in 2000 ruim drieduizend mensen
in behandeling.
De drúg marihuana is vanwege dit verslavingsgevaar
verboden, maar opvallend genoeg heeft
de Tweede Kamer marihuana sinds kort wel
geaccepteerd als medicijn. Patiënten met multiple
sclerose gebruiken dit plantenextract al jaren om
ongecontroleerde trillingen te onderdrukken.
AIDS-patiënten en mensen die een chemokuur
hebben ondergaan gebruiken marihuana om de
eetlust op te wekken. Deze therapeutische effecten
zijn wetenschappelijk nog niet bewezen.
Wel is inmiddels duidelijk dat bepaalde vetzuren
die van nature in de hersenen worden aangemaakt
de effecten van THC kunnen imiteren.
Onderzoekers denken dat deze endocannabinoïden
een regulerende werking hebben bij
fysiologische processen als pijn, eetlust, geheugen,
bloeddruk en beweging. Daarmee worden
de goede ervaringen die patiënten met marihuana
hebben in ieder geval plausibel.
Minder hersenschade
Chemicus Mario van der Stelt heeft nu aangetoond
dat marihuana inderdaad een stof bevat
die, althans bij ratten, heilzaam kan werken.
Maar bij een heel andere kwaal. Vorig jaar haalde
hij met collega Wouter Veldhuis de landelijke
media met zijn bewijs dat de cannabinoïde THC
acute hersenschade in ratten kan verminderen.
En niet alleen THC had dat effect. Ook anandamide,
een stof die van nature in de hersenen
wordt aangemaakt, bezit dat vermogen.
De onderzoekers spoten gif in ratten van zeven
dagen oud, waardoor hersencellen afsterven.
Bij ratten die vooraf THC of het lichaamseigen
anandamide hadden gekregen, was het herseninfarct
een stuk kleiner dan bij de controledieren.
“Omdat anandamide in de hersenen
sneller wordt afgebroken dan THC, moesten we
daar een hogere dosis van gebruiken”, vertelt
de onderzoeker. “Maar dan zagen we hetzelfde
effect. Het betekent niet meteen, dat we nu ook
een medicijn hebben tegen een herseninfarct.
Daarvoor is meer onderzoek nodig, in meer diermodellen.
En het lastigste is: je wilt een stof die
goed werkt, maar waar patiënten niet high van
worden.”
‘Hennep’ uit eigen lijf
Marihuana is een product van de plant cannabis
sativa, beter bekend als hennep. In 1990 vonden
onderzoekers het receptoreiwit CB1 waaraan het
THC uit marihuana in de hersenen bindt. De CB1-
receptor komt onder meer voor in hersengebieden
die verantwoordelijk zijn voor beweging,
geheugen en cognitie. Later bleek dat ook
immuuncellen een receptor hebben voor THC.
Dat is de CB2-receptor. Bindt THC in de hersenen
aan de receptor, dan komt er minder van de
neurotransmitter glutamaat uit het zenuwceluiteinde
vrij. Het gevolg is een demping van de
signaaloverdracht naar de volgende zenuwcel.
Die demping is mede verantwoordelijk voor het
gevoel van high worden.
Wij zijn van nature niet constant high. High worden
lijkt dus geen ‘reden’ voor de hersenen om
hun eigen cannabinoïden aan te maken. Daarom
opperden Van der Stelt en zijn collega’s dat de
endocannabinoïden een ander, functioneel
effect zouden kunnen hebben. Misschien voorkwamen
ze dat glutamaat zich ophoopt tussen
de zenuwcellen. Zo’n opeenhoping kan ontstaan
wanneer de hersenen te weinig zuurstof en glucose
krijgen, zoals bij een beroerte. Dan kunnen
bepaalde eiwitten die de glutamaatbalans regelen
hun werk niet meer doen, met als gevolg
overstimulatie waardoor de zenuwcel uiteindelijk
afsterft. Die hypothese klopte. Het rattenonderzoek
toonde aan dat de ophoping van
glutamaat een belangrijke oorzaak is van
celdood, en dat de cannabinoïden THC en
anandamide de hersenschade verminderen.
Moleculaire tekenfilm
Van der Stelt verwacht echter niet dat er snel
een THC-achtig medicijn op de markt komt,
want het is waarschijnlijk te lastig om daarbij
het ‘high-effect’ en andere bijwerkingen te voorkomen.
Ook bij heroïne is het niet gelukt de
verslavende effecten te scheiden van de pijnstilling.
Daarom is de farmaceutische industrie bezig
met een andere, nieuwe klasse van medicijnen,
gebaseerd op blokkering van het enzym FAAH
(vetzuuramidehydrolase). FAAH is een enzym
dat is betrokken bij de afbraak van anandamide.
Het effect hiervan zou veel lokaler zijn: alleen
daar waar anandamide al van nature wordt aangemaakt,
wordt het minder snel afgebroken.
Dat betekent dat je maar een bepaald gedeelte
van de CB1-receptoren activeert. Doordat die
niet allemaal actief worden, is de kans dat je
high wordt kleiner.
Van der Stelt heeft ook nog gekeken hoe het
mogelijk is dat het THC uit marihuana aan dezelfde
CB-receptor bindt als het lichaamseigen anandamide.
Als je de tweedimensionale structuren
vergelijkt, lijken beide stoffen helemaal niet op
elkaar. Dus berekende hij welke oriëntaties anandamide
kan aannemen. Op het scherm van zijn
computer tovert hij een tekenfilmpje van een
bewegend anandamide-molecuul, met steeds een
andere ruimtelijke oriëntatie. Bij stilzetten van het
molecuul is goed te zien dat een van deze oriëntaties
duidelijk overeenkomt met die van THC.
Schizofrenie en marihuana
Van der Stelt hoopt dat NWO een vervolgonderzoek
financiert naar de rol die anandamide
speelt bij schizofrenie. Er zijn drie aanwijzingen
dat ze iets met elkaar te maken hebben, vertelt
hij. Bij schizofrenie-patiënten is de concentratie
anandamide in de ruggenmergvloeistof verhoogd.
Daarnaast blijkt uit epidemiologisch
onderzoek dat mensen met aanleg voor schizofrenie
de ziekte eerder krijgen als ze marihuana
roken. En verder kunnen ook psychotische aanvallen
worden versterkt door marihuana. Dat
betekent natuurlijk niet dat te veel of te weinig
anandamide de ziekte veroorzaakt. Maar Van
der Stelt vindt de relatie interessant genoeg om
te onderzoeken. Zeker nu duidelijk is geworden
dat anan-damide een regulator is van de neurotransmitters
glutamaat en dopamine.
Het onderzoek naar de cannabinoïden staat nog
maar in de kinderschoenen. Mede om die reden
vindt Van der Stelt het geen goed idee om marihuana
als medicijn te registreren, zoals de
Tweede Kamer nu op voorspraak van de minister
heeft besloten. “Marihuana voldoet totaal niet
aan de eisen die normaal aan medicijnen worden
gesteld”, verklaart hij. “Het therapeutisch
effect is wetenschappelijk niet bewezen.
Daarnaast weet men niet wat de neveneffecten
van THC zijn. En al helemaal niet wat al die
andere stoffen in het lichaam doen: marihuana
bevat meer dan vierhonderd verschillende
componenten waarvan zestig stoffen tot de
klasse van cannabinoïden behoren. De Gezondheidsraad
heeft in 1996 dan ook afgeraden
marihuana als medicijn te registreren. Maar
onder druk van de patiëntenorganisaties is dit
advies niet opgevolgd.”
nr 3 juni 2002 17