Concept Richtlijn Ovariumcarcinoom - Oncoline

Algemeen 3Epidemiologie en Etiologie 4Pathologie 5Screening 5Prognose 6Diagnostiek 6Lichamelijk onderzoek 7Laboratorium onderzoek 7Beeldvormend onderzoek 7Voorspelling operabiliteit 9Pathologie 10Vriescoupe diagnostiek 10Gradering 11Verslaglegging 12WHO classificatie 12Behandeling 14Behandeling laag stadium (I t/m IIa) 14Chirurgie 15Lymfklieren 15Chemotherapie 20Behandeling hoog stadium (IIb - IV) 23Chirurgie 23Interval debulking chirurgie 24Chemotherapie 24Inductiechemotherapie met interventie chirurgie 24Intraperitoneale chemotherapie 27Follow-up 28Bepaling CA 125 29Recidief 31Cytoreductieve chirurgie 32Verpleegkundige en ondersteunende zorg 33Waarde structurele begeleiding 33Communicatie en voorlichting 38Organisatie van zorg 39Spreiding en concentratie 39TNM/FIGO classificatie 41

PathologieLiteratuurbespreking:De (maligne) ovariumtumoren zijn onder te verdelen in:1. borderline tumoren2. ovariumcarcinomen3. niet-epitheliale maligne tumorenDeze richtlijn gaat uitsluitend over het ovariumcarcinoomHet ovariumcarcinoom metastaseert vroeg intraperitoneaal. Dit hangt samen met de intraperitonealelokalisatie van de ovaria, de exfoliatieve groei van het ovariumcarcinoom en de versleping van detumorcellen door de voortdurende stroom van de peritoneale vloeistof langs de ovaria. Door dezevroege (micro)metastasering in de buikholte, kan het onderscheid tussen een vroeg stadiumovariumcarcinoom en een subklinisch stadium III alleen door een uitgebreide en consequentuitgevoerde chirurgische stadiëring worden gemaakt. Daarbij blijkt dat bij 25% van de optimaalgestadiëerde patiënten met een klinisch laag stadium ovariumcarcinoom, de tumor zich buiten deovaria heeft uitgebreid. Om te bepalen welke patiënten met adjuvante chemotherapie behandeldmoeten worden, is een optimaal uitgevoerde stadiëringsoperatie essentieel.Metastasen van andere tumoren naar het ovariumZowel het mammacarcinoom als tumoren van de tractus digestivus (Krukenberg-tumor) en deschildklier kunnen naar de ovaria metastaseren (soms als enige metastase). Deze tumoren zijn overhet algemeen minder gevoelig voor de chemotherapie voor het ovariumcarcinoom. Een goedepathologische beoordeling van de tumor in het ovarium is dan ook van essentieel belang. Wanneer ersprake is van een solitaire metastase in het ovarium heeft chirurgie de voorkeur.ScreeningLiteratuurbespreking:In verband met het ontbreken van de mogelijkheid om in een vroeg stadium het ovariumcarcinoom opte sporen is tot op heden screening in de algemene populatie niet zinvol. Alleen vrouwen met eenhoog risico op erfelijk eierstokkanker worden momenteel jaarlijks gescreend met behulp vangynaecologisch onderzoek, vaginale echografie en serum CA 125. In negen cohortstudies, waarvandrie prospectieve en zes retrospectieve, naar de effectiviteit van ovariële screening bij vrouwen meteen BRCA1/2 mutatie bleek deze screening echter niet effectief. Ook een groot retrospectiefNederlands onderzoek laat geen reductie in mortaliteit zien en stelt daarmee de screening terdiscussie.Overwegingen:Er zijn zes artikelen gevonden die voldeden aan de selectiecriteria. Al deze studies zijn retrospectief,wat een aantal beperkingen met zich meebrengt.Ten eerste is er het gevaar voor selectiebias: het valt op dat er van het grote aantal beschikbarepatiënten per artikel, slechts een kleine selectie gebruikt wordt voor de analyse, namelijk alleen diepatiënten die geopereerd zijn en bij wie vooraf een CT scan is gemaakt. De analyse is dus steedsgebaseerd is op een klein deel van de ‘advanced ovarian cancer' patiënten. Hierbij is het aannemelijkdat er een selectiebias is opgetreden. Immers, alle patiënten die in de analyses zijn opgenomen zijngeopereerd, de groep die niet geopereerd wordt om wat voor een reden dan ook, wordt niet in deanalyse meegenomen. Hetzelfde geldt voor degenen die geen CT scan ondergingen.Er is nergens een format gehanteerd om de compleetheid van chirurgie aan te geven. Meeste studiesgeven geen informatie over de chirurgische expertise van de gynaecologen.

Het belangrijkste probleem met de hier gepresenteerde studies is dat de modellen die zijn ontwikkeld,niet zijn gevalideerd in een prospectieve serie, met uitzondering van de studie van Axtell (Axtell2007). Echter Axtell laat zien dat een model dat op de ene serie is ontwikkeld en bruikbaar lijkt, eenveel lagere voorspellende waarde heeft wanneer het prospectief wordt toegepast.PrognoseLiteratuurbespreking:De belangrijkste prognostische factor voor het ovariumcarcinoom is het FIGO stadium. Patiënten meteen laag stadium, FIGO I-IIa, hebben een 5 jaars overleving van 75%-100%. De 5 jaars overlevingvan patiënten met een hoog stadium, FIGO IIb-IV, bedraagt 20%-60%.Bij het lage stadium, stadium Ia, Ib, Ic, IIa, zijn de differentiatie graad en de volledigheid van destadiëring de belangrijkste prognostische factoren voor overleving en recidief vrije overleving. Hethistologische tumortype is alleen van prognostische betekenis voor de overleving.• Lage risicogroep: goed gedifferentieerde tumoren (G1) en volledige stadiëring:vijfjaarsoverleving 90-100%.• Hoge risicogroep: matig en slecht gedifferentieerde (G2-3) en volledige stadiëring:vijfjaarsoverleving 78-85%.Bij het hoge stadium, stadium IIb, IIc, III, IV, zijn de belangrijkste prognostische factoren:• Het FIGO-stadium.• De differentiatiegraad van de tumor.• De Karnofsky-index.• De diameter van de grootste laesie na de primaire debulkingoperatie.De prognose en het beloop van het tubacarcinoom en het extra-ovarieel carcinoom zijn vergelijkbaarmet die van het ovariumcarcinoom. De indeling en de behandeling is dan ook hetzelfde.DiagnostiekLiteratuurbespreking:AlgemeenHet ovariumcarcinoom geeft doorgaans pas laat in het verloop van de ziekte klachten. Daardoor heeft70% van de vrouwen met een ovariumcarcinoom bij diagnose al een hoog stadium (stadium II b, c, IIIof IV). De klachten zijn meestal aspecifiek en bestaan uit:• Vage gastro-intestinale klachten.• Toename van de buikomvang.• Mictie- of defaecatieproblemen.Soms wordt een ovariumcarcinoom gevonden doordat de tumor een acute buik veroorzaakt tengevolge van een ruptuur van een cyste of steeldraai.

Lichamelijk onderzoekLiteratuurbespreking:Belangrijke bevindingen bij lichamelijk onderzoek kunnen zijn:• Een ruimte-innemend proces in het kleine bekken.• Palpabele massa in de bovenbuik.• Ascites en/of pleuravocht.• Een (toegenomen) prolaps van uterus en/of vagina ten gevolge van een ruimte-innemendproces.• Een vergrote supraclaviculaire lymfklierLaboratorium onderzoekLiteratuurbespreking:• Routine bloedonderzoek• Tumormarkers:o CA 125o Optioneel (afhankelijk van pre operatieve bevindingen) CEABij 80% van de vrouwen met een ovariumcarcinoom is de tumormerkstof CA 125 in het serumverhoogd. Dit geldt in mindere mate voor mucineuze tumoren. Bij patiënten met een laag stadium isde CA 125 serumwaarde slechts bij 45% van de gevallen verhoogd.Beeldvormend onderzoekLiteratuurbespreking:Diverse soorten beeldvormend onderzoekEchografisch onderzoekAbdominale en/of transvaginale echografie: via echografisch onderzoek kunnen de grootte en hetaspect van de tumor worden bepaald. Echografische kenmerken van een maligne ovarium tumor zijn:• Multiloculariteit.• Septumdikte meer dan 3 mm. Niet scherp begrensd.• Echodens partijen.• Papillair vormsel in de cysteholte.• Ascites.Steeds vaker wordt gebruik gemaakt van de RMI (Risk of Malignancy Index) voor de preoperatievedifferentiaal diagnostiek bij een adnextumor. Bij een cut-off waarde van 200 kan met een sensitiviteitvan 70-75% en een specificiteit van 85-90% de diagnose ovariumcarcinoom (inclusiefborderlinetumoren) worden gesteld.

Echo - criteria (U)Menopauze status (M)- multiloculair 1 premenopauzaal ► 1- echodens partijen 1 postmenopauzaal ► 3- bilateraal 1- ascites 1• - intra-abdominale 1Serum CA 125 (E/ml) ►meta'stotaal ..Score 0 ► 11 ► 1≥2 ► 3RMI = U x M x CA125Tabel van TingulstadtX-thorax / CT ThoraxHiermee kunnen pleuravocht, longmetastasen en/of mediastinale lymfklieren worden aangetoond.CT-scan abdomenMet behulp van een CT scan kan de verdere uitbreiding in het lichaam bepaald worden. We denkendaarbij in het bijzonder aan metastasen in omentum, lever, milt en retroperitoneum. Het is nietaangetoond dat op grond van preoperatieve beeldvorming een goede inschatting gemaakt kanworden met betrekking tot de chirurgische resectabiliteit. In de volgende paragraaf: Voorspellingoperabiliteit, is op een evidencedbased manier uitgezocht of beeldvormende diagnostiektoegevoegde waarde bij een patiënt met een gevorderd stadium ovariumcarcinoom m.b.t. depreoperatief in te schatten kans op een optimale debulking (resttumor < 1 cm)? Zo ja, onder welkevoorwaarde (echo, CT, MRI)?Zie voor de evidencetabel: bijlage 15Conclusies:Het is niet aangetoond dat er op grond van preoperatieve beeldvorming een goede inschattinggegeven kan worden met betrekking tot de chirurgische resectabiliteit. Wel zijn er een aantalsystemen ontworpen op basis van retrospectieve data en geselecteerde populaties. Elk van dezesystemen heeft een matige voorspellende waarde en is op één na (Axtell 2007), niet prospectiefgetoetst. Daarom kan op grond van deze studies geen voorkeur worden uitgesproken voor een vandeze score systemen.Niveau 3 C Axtell 2007Overwegingen:Er zijn zes artikelen (zie bijlage 15) gevonden die voldeden aan de selectiecriteria. Al deze studieszijn retrospectief, wat een aantal beperkingen met zich meebrengt.Ten eerste is er het gevaar voor selectiebias: het valt op dat er van het grote aantal beschikbarepatiënten per artikel, slechts een kleine selectie gebruikt wordt voor de analyse, namelijk alleen diepatiënten die geopereerd zijn en bij wie vooraf een CT scan is gemaakt. De analyse is dus steedsgebaseerd is op een klein deel van de ‘advanced ovarian cancer' patiënten. Hierbij is het aannemelijkdat er een selectiebias is opgetreden. Immers, alle patiënten die in de analyses zijn opgenomen zijn

geopereerd, de groep die niet geopereerd wordt om wat voor een reden dan ook, wordt niet in deanalyse meegenomen. Hetzelfde geldt voor degenen die geen CT scan ondergingen.Er is nergens een format gehanteerd om de compleetheid van chirurgie aan te geven. Meeste studiesgeven geen informatie over de chirurgische expertise van de gynaecologen.Het belangrijkste probleem met de hier gepresenteerde studies is dat de modellen die zijn ontwikkeld,niet zijn gevalideerd in een prospectieve serie, met uitzondering van de studie van Axtell (Axtell2007). Echter Axtell laat zien dat een model dat op de ene serie is ontwikkeld en bruikbaar lijkt, eenveel lagere voorspellende waarde heeft wanneer het prospectief wordt toegepast.Voorspelling operabiliteitAanbeveling:Er zijn geen objectieve beeldvormende criteria voor handen om de resectabiliteit te voorspellen.Hierbij wordt de volgende kanttekening gemaakt. Met behulp van beeldvorming zoals echo of CTscan,kan men preoperatief geïnformeerd raken over de uitgebreidheid van de ziekte bij start van debehandeling waardoor de behandelingsstrategie en de plaats van chirurgie eventueel aangepast kanworden.Literatuurbespreking:Heeft beeldvormende diagnostiek toegevoegde waarde bij een patiënt met een gevorderdstadium ovariumcarcinoom m.b.t. de preoperatief in te schatten kans op een optimaledebulking (resttumor < 1 cm)? Zo ja, onder welke voorwaarde (echo, CT, MRI)?InleidingDe standaard behandeling voor patiënten met ovarium carcinoom bestaat uit een combinatie vanchirurgie en chemotherapie. In principe wordt er een primaire debulking verricht waarna er minimaalzes kuren chemotherapie (paclitaxel carboplatin) gegeven wordt. Tijdens de primaire debulking moethet doel zijn: een complete debulking waarbij er geen macroscopische ziekte achterblijft, indien ditmogelijk is een optimale debulking waarbij tumorresten

87,5% (hetgeen betekent dat 12,5% van de patiënten irresectabel geacht wordt maar toch optimaalgedebulked kan worden), NPV was 100%. Nadelen: Het model is opgesteld op basis van een (te)kleine, selecte groep patiënten (selectiebias), het model is niet prospectief gevalideerd op een andereserie.Dowdy (2004) onderzocht CT scans van 87/321 patiënten in een retrospectieve studie. Van de 17lokalisaties van tumor op CT scan had in een univariate analyse alleen de diffuse peritonealeverdikking op CT scan een hoge voorspellende waarde voor irresectabiliteit (P=0.0001). Maar in eenmulti modaliteit model met ascites was de PPV zonder ascites 57%, met ascites slechts 68% en mettevens diafragma laesies 79% (met een sensitiviteit van respectievelijk 64%, 52% en 44%). Nadeel:selectie van geopereerde patiënten; matige effectiviteit; het model is niet prospectief gevalideerd opeen andere serie.Everett (2004) beschreef in een retrospectieve serie van 56 patiënten (van de 252) dat 3 lokalisatiesvan ziekte (omentum, peritoneum en ascites) significant vaker voorkwamen bij patiënten metsuboptimale debulking. Nadelen van deze studie: slechts 20% van alle behandelde patiënten isgeïncludeerd in de studie (selectie bias), en het model is niet prospectief gevalideerd op een andereserie.Byrom (2002) beschrijft een retrospectieve serie van 77 patiënten die laparotomie ondergingen ivmovariële tumor met daaraan voorafgaand een CT scan. 51 patiënten hadden een ovariumcarcinoomen 25 residu na chirurgie. Parameters die geassocieerd waren met residu na chirurgie waren: ascites,omental cake, tumor deposities mesenteriaal, paracolisch en op diafragma, evenals pleuravocht(sens 88%, spc 98%). Nadelen studie: cave selectiebias, omdat alleen patiënten bij wie een CT wasgedaan in studie zijn opgenomen, parameters zijn niet prospectief getest, geen informatie overchirurgie.CT en MRI zijn gelijkwaardig in de voorspelling van ziekte (Quayyum 2005).Evidencetabel (zie bijlage 15)PathologieLiteratuurbespreking:De diagnose ovarium carcinoom kan alleen door histologisch onderzoek worden gesteld.Voor de diagnose ovariumcarcinoom is invasieve groei een vereiste.In de groep van epitheliale tumoren kunnen sereuze, mucineuze, endometrioïde, clearcell tumoren,Brenner tumoren, mengvormen van voornoemde tumoren en ongedifferentieerde carcinomenonderscheiden worden. Ieder van deze verschillende vormen heeft een ken-merkend histologischbeeld. Voor het onderscheid ten opzichte van borderline tumoren is invasieve groei een essentieelcriterium voor elk van de typen carcinomen. Deze invasie wordt verschillend gedefinieerd voor hetsereuze en mucineuze type (evt blauw boekje). In de meeste gevallen is er sprake van zeeruitgebreide invasieve groei; niet zelden is het door gebrek aan differentiatiekenmerken moeilijk totonmogelijk om te bepalen met welk type ovarium carcinoom men van doen heeft.Bij de diagnostiek moet altijd de eerste stap zijn om te bepalen met welk type tumor men van doenheeft; daarbij komen de sereuze en mucineuze tumoren het meest frequent voor.De stadiumindeling gebeurt volgens de richtlijnen van de FIGO. Het stadium wordt veelal chirurgischvastgesteld, met uitzondering van stadium IV waarbij een CT-scan meestal de aanvullende informatieover de extraperitoneale metastasen geeft. Voor de diagnose stadium IV dient genoemde lokalisatiewel cytologisch of histologisch bevestigd te worden. De stadiumindeling is onder andere noodzakelijkvoor het vaststellen van de juiste behandeling en het inschatten van de prognose.Vriescoupe diagnostiekLiteratuurbespreking:

VerslagleggingLiteratuurbespreking:Histopathologische verslaglegging ovarium tumoren:Macroscopie:• Diameter tumor, uniloculair of bilateraal• Andere tumorlokalisaties, Grootte• Kapselstatus, intact, ruptuur of doorgroei van tumor• Aspect op snede, uniloculair, multicysteus, solide partijenMicroscopie:• Classificatie• Graad• Microscopische doorgroei kapsel• Tumorlokalisatie in biopten• Tumor in lymfklieren, aantal specificeren naar lokalisatie.Gezien de grote variabiliteit binnen een tumor is het maken van voldoende coupes obligaat, minimaaléén coupe per cm diameter. Het verdient aanbeveling om de coupes met kapsel als zodaniggescheiden te markeren.WHO classificatieLiteratuurbespreking:WHO (World Health organisation) classificatie epitheliale ovariumtumoren.Sereuze tumoren• Benigne• Borderline• MaligneMucineuze tumoren (endocervicale en intestinale type)• Benigne• Borderline• MaligneEndometrioide tumoren (al dan niet met squameuze differentiatie)• Benigne• Borderline• MaligneEpitheliaal-stromaal en stromaal• Adenosarcoom (homoloog en heteroloog)• Mesodermaal maligne menggezwel (homoloog en heteroloog)• Stroma sarcoom

Clear cell tumoren• Benigne• Borderline• MaligneOvergangsepitheel tumoren• Brenner tumor• Prolifererende Brenner tumor• Maligne Brenner tumor• Overgangsepitheel carcinoom niet Brenner gerelateerdPlaveiselcelcarcinoomMeerdere differentiaties binnen een tumor• Benigne• Borderline• MaligneOngedifferentieerd carcinoomMetastasen

BehandelingLiteratuurbespreking:Prognose per stadium van het ovariumcarcinoomBij het lage stadium, stadium Ia, Ib, Ic, IIa, zijn de differentiatie graad en de volledigheid van destadiëring de belangrijkste prognostische factoren voor overleving en recidief vrije overleving. Hethistologische tumortype is alleen van prognostische betekenis voor de overleving.• Lage risicogroep: goed gedifferentieerde tumoren (G1) en volledige stadiëring: 5-jaarsoverleving 90-100%.• Hoge risicogroep: matig en slecht gedifferentieerde (G2-3) en volledige stadiëring: 5-jaarsoverleving 78-85%.Bij het hoge stadium, stadium IIb, IIc, III, IV, zijn de belangrijkste prognostische factoren:• De differentiatiegraad van de tumor.• De Karnofsky-index.• De diameter van de grootste laesie na de primaire debulkingoperatie.De prognose en het beloop van het tubacarcinoom en het extra-ovarieel carcinoom zijn vergelijkbaarmet die van het ovariumcarcinoom. De indeling en de behandeling is dan ook hetzelfde.In de volgende hoofdstukken worden de behandelingen bij laag stadium en bij hoogstadiumafzonderlijk weergegeven.Behandeling laag stadium (I t/m IIa)Literatuurbespreking:Laag stadium (I t/m IIa)Bij het lage stadium, stadium Ia, Ib, Ic, IIa, zijn de differentiatie graad en de volledigheid van destadiëring de belangrijkste prognostische factoren voor overleving en recidief vrije overleving. Hethistologische tumortype is alleen van prognostische betekenis voor de overleving.• Lage risicogroep: goed gedifferentieerde tumoren (G1) en volledige stadiëring:vijfjaarsoverleving 90-100%.• Hoge risicogroep: matig en slecht gedifferentieerde (G2-3) en volledige stadiëring:vijfjaarsoverleving 78-85%.De prognose en het beloop van het tubacarcinoom en het extra-ovarieel carcinoom zijn vergelijkbaarmet die van het ovariumcarcinoom. De indeling en de behandeling is dan ook hetzelfde.De behandeling van het laag stadium ovariumcarcinoom bestaat uit chirurgie, soms in combinatie metchemotherapie:volledig gestadiëerd:ocontroleTen aanzien van specifiek de graad 3 tumoren kon in de commissie geen volledigeovereenstemming worden bereikt. Een aantal leden was in die situatie tochvoorstander van het geven van aanvullende chemotherapie.• onvolledig gestadiëerd:o restadiëren

fossa obturatoria. Een unilaterale sampling bij een unilaterale tumor wordt afgeraden vanwege het (tehoge) risico van contralaterale lymfkliermetastasenLiteratuurbespreking:Wanneer kan bij een klinisch vroeg stadium ovariumcarcinoom van een adequatelymfkliersampling worden gesproken;• bij welk aantal verwijderde lymfklieren?• Van welke locaties zouden lymfklieren moeten worden gesampledLeidt een complete pelviene en paraaortale lymfadenectomie , in vergelijking met eenadequate lymfkliersampling, tot een verbeterde prognose?• De lymfkliersampling dient te bestaan uit resectie van minimaal 10 klieren en wel vanverschillende klierregio's waarvan de belangrijkste zijn: paraaortaal boven het niveauvan de arteria mesenterica inferior, de interne- en externe iliacale klieren de communisklieren en de obturatoriusklieren.• Er zijn geen aanwijzingen dat een radicale lymfadenectomie een betere overlevinggeeft.Samenvatting van de literatuurEr is slechts één RCT die bij vroeg stadium ovariumcarcinoom lymfadenectomie vergeleek metlymfkliersampling (Maggioni 2006). Bij 138 patiënten werd een lymfadenectomie verricht (mediaanaantal verwijderde lymfklieren 47) en bij 130 patiënten lymfkliersampling (mediaan aantal verwijderdelymfklieren 5.5). Bij de patiënten die een lymfadenectomie ondergingen was de mediane operatieduurlanger en het aantal benodigde bloedtransfusies hoger ten opzichte van de patiënten met lymfkliersampling (respectievelijk 240 vs. 150 min, P

Carnino (1997) vondt in FIGO stadium I - III tumoren 3.9 keer vaker lymfkliermetastasen naverwijderen van meer dan 10 lymfklieren dan na verwijderen van 1-5 lymfklieren (95%CI 1.0-15.4).Chan (2007) onderzocht een cohort van 6686 patiënten met een FIGO stadium I (alleen patiëntenmet negatieve lymfomen werden geïncludeerd). Zij vonden een significant hogere 5-jaars overlevingin de patiënten die een lymfadenectomie hadden ondergaan t.o.v. de patiënten zonderlymfadenectomie (respectievelijk 92.6% vs. 87.0%, (p

• De commissie heeft zich gerealiseerd dat er een schijnbare tegenstelling verborgen is inenerzijds de conclusie dat een adequate lymfkliersampling tenminste 10 klieren moetopleveren (deelvraag a1) en anderzijds het citeren van een RCT waarin het mediaan aantalverwijderde klieren in de lymfkliersampling arm slecht 5.5 was. In die zin is delymfkliersampling in het onderzoek van Maggioni niet adequaat te noemen. Toch is dezestudie door de commissie gebruikt omdat het de enige RCT is waarin lymfkliersampling enradicale lymfadenectomie vergeleken zijn. Bovendien wordt het ontbreken van eenoverlevingsverschil tussen de beide armen alleen maar sterker naarmate delymfkliersampling minder adequaat is uitgevoerd.• Aannemelijk is dat overleving en ziektevrije overleving verbeterd worden wanneer erlymfklieren verwijderd worden in vergelijking met geen lymfklierverwijdering (Trimbos 2003;Skirmisdottir 2005; Chan 2007).• De kans op het vinden van lymfkliermetastasen is hoger bij een groter aantal verwijderdelymfklieren (Carmino 1997; Maggioni 2006; Chan 2007).• Lokalisatie van positieve lymfklieren in gecombineerde series zijn paraaortaal en paracavaalin ongeveer 50%, in bekken 21% en in beide lokalisaties in 25%. Dit illustreert het belang vande paraaortale en paracavale route als eerste metastaseringsweg.• Er is een positieve correlatie tussen het aantal positieve lymfklieren en het FIGO stadium(stadium II), tumorgraad (graad 3) en histologie (sereus en ongedifferentieerde tumor(Maggioni 2006; Chan 2007; Ayhan 2005; Cass 2001).• In één studie werd gevonden dat ook het voorkomen van micrometastasen in lymfklieren(ultrastadiëring) een ongunstiger prognose betekent in de zin van overall survival (Suzuki2001).• Complete, radicale lymfadenectomie gaat gepaard met meer late morbiditeit dan selectievelymfkliersampling (Maggioni 2006).• Ook bij een unilaterale tumor is een bilaterale lymfklierverwijdering aangewezen gezien hetvoorkomen van contralaterale lymfkliermetastasen in ongeveer 40% van de gevallen (Onda1996; Suzuki 2000; Cass 2001; Negishi 2004; Ayhan 2005) .• Niet alleen het aantal verwijderde lymfklieren maar ook het verwijderen van lymfklieren uitverschillende lymfklierregio's is belangrijk. De belangrijkste lymfklierstations in dit opzicht zijn:paraaortaal en paracavaal tussen het niveau van de vena renalis en de arteria mesentericainferior (79%), paraaortaal en paracavaal onder het niveau van de arteria mesenterica inferior(71%), rond de interne iliacale vaten, rond de externe iliacale vaten en uit de fossa obturatoria(79%) (Onda 1996).• Ten minste 10 verwijderde lymfklieren wordt als minimale grenswaarde van een adequatelymfkliersampling gezien. Lymfkliersampling met ten minste 10 lymfklieren gaat gepaard methet vinden van meer lymfkliermetastasen (Carmino 1997) als met een betere overleving(Chan 2007) in vergelijking tot minder dan 10 klieren. Het getal van 10 lymfklieren (vanverschillende regio's) wordt ondersteund door studies op het gebied van hetendometriumcarcinoom (Killgore 1995; Chuang 1995; Burke 1996).• Alleen samplen van vergrote lymfklieren lijkt onvoldoende omdat lymfklieren met metastasenin 50% van de gevallen klinisch onverdacht waren (Suzuki 2000; Onda 1996).• Zowel paraaortale als pelviene lymfkliersampling kan adequaat laparoscopisch wordenuitgevoerd.• Soms doet zich de vraag voor of lymfkliersampling (stadiëring) geïndiceerd is bij een goedgedifferentieerde, mucineuze tumor, aangezien dit type de beste prognose heeft.Retrospectieve studies hebben gesuggereerd dat lymfkliersampling in dergelijke gevallenachterwege gelaten zouden kunnen worden (Morice 2003; Cho 2006) maar deze bevatten teweinig patiënten om hierover een betrouwbare uitspraak te kunnen doen. In de studie vanMaggioni (2006) wordt toch nog in 10% van de graad 1 en 2 tumoren en in 10% van de nietsereuseof niet-slecht gedifferentieerde tumoren positieve lymfklieren gevonden. Er lijken dusonvoldoende gegevens beschikbaar te zijn om de goed gedifferentieerde, mucineuzetumoren als een aparte subgroep te kunnen beschouwen met betrekking tot de noodzaak vaneen lymfkliersampling.• Lymfklieren worden in het algemeen verwijderd met een wisselende hoeveelheid omliggendvetweefsel; soms worden vrij grote afzonderlijke klieren verwijderd. Er zijn geen studies diede wijze waarop deze lymfklier resectiepreparaten bewerkt zijn, hebben geëvalueerd. Om diereden is de volgende aanbeveling alleen gebaseerd op algemene praktische overwegingen

ten aanzien van de bewerking van deze preparaten. De lymfklieren dienen uit het vetgeprepareerd te worden. Lymfklieren kleiner dan 5 mm dienen in hun geheel te wordeningesloten. Lymfklieren tussen de 5 en 10 mm worden gehalveerd en totaal ingesloten.Lymfklieren groter dan 10 mm worden gelamelleerd in 5 mm dikke plakken en totaalingesloten.

ChemotherapieAanbeveling:Op basis van het bovenstaande adviseert de commissie om bij het lage stadium ovariumcarcinoomeen complete chirurgische (her)stadiëring te verrichten. Wanneer een complete (her)stadiëring nietuitvoerbaar is, adviseert de commissie adjuvante chemotherapie. Omdat er bij een niet completestadiëring (NCS) een aanzienlijke kans is op micrometastasen is het advies patiënten te behandelenals een stadium III tumor met zes kuren Paclitaxel Carboplatin. (www.sibopmaat.nl)In geval van een complete stadiëring (CS) beveelt de commissie een expectatief beleid aan (alleenchirurgie). Ten aanzien van specifiek de graad 3 tumoren kon in de commissie geenovereenstemming worden bereikt. Een aantal leden was in die situatie toch voorstander van hetgeven van aanvullende chemotherapie, maar er zijn geen wetenschappelijke gegevens om ditstandpunt te ondersteunen.Literatuurbespreking:Wat is het optimale behandelingsschema voor het vroeg stadium ovariumcarcinoom?• Leidt adjuvante chemotherapie na een incomplete stadiëring tot een verbeterdeprognose?• Zo ja, wat is het optimale chemotherapieschema (paclitaxel/carboplatin)Ongeveer een derde van de patiënten met een ovariumcarcinoom heeft een laag stadium FIGOstadium I - IIa (tumor beperkt tot ovaria, tubae en uterus). De prognose van deze patiënten is veelbeter dan van de patiënten met een hoog stadium. De vijfjaarsoverleving bedraagt ongeveer 85% envarieert afhankelijk van stadium, differentiatie graad en aard van stadiëring.Het grootste probleem is het vaststellen van het juiste stadium omdat een bij deel van dezogenaamde lage stadia er al micrometastasen aanwezig zijn en we dus eigenlijk met een hoogstadium te maken hebben. Bij een niet-compleet gestadiëerd (NCS) ovariumcarcinoom is deze kansongeveer 33% variërend van 15% (bij een goed gedifferentieerde tumor) tot 46% (bij een slechtgedifferentieerde tumor). Voor een compleet gestadiëerd (CS) ovariumcarcinoom ligt deze kanstussen de 0 en 15%. Voor een correcte interpretatie van de literatuurgegevens is het dan ookessentieel om een onderscheid te maken tussen CS en NCS patiëntenMen zou kunnen stellen dat er in feite twee soorten patiënten met een vroeg stadiumovariumcarcinoom zijn met geheel verschillende prognose: compleet en niet-compleet gestadiëerdepatiënten. Anders gezegd kan er eigenlijk pas van een vroeg stadium ovariumcarcinoom gesprokenworden na een CS.Samenvatting van de literatuurICON1 en ACTIONDe plaats van adjuvante chemotherapie (AC) is wereldwijd nog steeds controversieel. Twee grotegerandomiseerde studies evalueerden het effect van AC na chirurgie versus geen AC maarchemotherapie bij recidief. De ICON1 trial randomiseerde 477 patiënten met ovariumcarcinoomzonder macroscopische tumorresten na chirurgie met als enige inclusie criterium: "onzekerheid bij debehandelend arts of adjuvante chemotherapie geïndiceerd zou zijn". Verschillendeplatinumbevattende chemotherapie schema's waren toegestaan met een minimum van vier kuren. DeICON1 studie vond een significante sterftereductie van 9% en een verbetering van de recidiefvrijeoverleving van 11% in het voordeel van de AC groep (Colombo 2003). Recent zijn de lange termijnresultaten van ICON1 met een follow-up duur van negen jaar gepresenteerd en hierbij bleek dat ergeen significant verschil in overleving meer was tussen de twee groepen in de studie (Trope 2007).Het verschil bleef alleen bestaan voor de subgroep van slecht gedifferentieerde tumoren.De ACTION studie includeerde 448 patiënten met Figo stadium I-IIA ovariumcarcinoom. Ook in dezestudie werd gerandomiseerd tussen wel en geen AC maar, in tegenstelling tot ICON1 werd de matevan stadiëring uitgebreid geanalyseerd en betrokken in de niet geplande subgroepanalyse. In deACTION studie werd geen overlevingsvoordeel van AC gevonden (P=0,1) maar de recidiefvrije

overleving was wel significant beter in de AC arm (8%) (Trimbos 2003). In de ACTION studie bleekeen derde van de patiënten compleet gestadiëerd (N=151) en tweederde niet (N=297). De patiëntenin de controle arm die een complete stadiëring hadden ondergaan hadden een significant betereoverleving (p=0,03) en recidiefvrije overleving (p=0,04) dan de patiënten in de controle arm zondercomplete stadiëring. In de AC arm werd dit verschil niet gezien. In de niet-compleet gestadiëerdepatiënten werd daarentegen wel een significant betere overleving (p=0,009) gevonden in het voordeelvan de AC arm. In de compleet gestadiëerde patiënten werd geen voordeel van AC gezien, noch voorwat betreft overleving als ziektevrije overleving (Trimbos 2003). In de gecombineerde analyse vanICON1 en ACTION, waarbij het merendeel van de patiënten niet-compleet gestadiëerd was, werd eensignificant betere overleving (8%) en ziektevrije overleving (11%) na AC gezien (Trimbos 2003a).Complete stadiëring en prognoseAangetoond is dat complete stadiëring op zich de prognose van het vroege stadiumovariumcarcinoom gunstig beïnvloedt (Trope 2007). Een retrospectieve studie (Zanetta 1998) en eengerandomiseerde klinische studie (Trimbos 2003) toonden aan dat de mate van stadiëring eensignificante onafhankelijke prognostische factor was voor de overleving en de progressie vrijeoverleving. Patiënten met een NCS hadden een significant slechtere overleving (Hazard Ratio (HR)2.31, p=.03) en ziektevrije overleving (HR 1.82, p=.04) ten opzichte van de patiënten met eencomplete stadiëring (Trimbos 2003).Het fenomeen van een betere overleving na stadiëring berust waarschijnlijk op het effect vanstadiummigratie.Wel of niet ACIn de meta-analyse van vijf gerandomiseerde studies waarin adjuvante chemotherapie (AC) werdvergeleken met geen adjuvante chemotherapie (geen-AC) werd een significant verschil in mortaliteit(RR 0.74, p=0.01) en recidief (RR 0.70, p=0004) in het voordeel van de AC gevonden (Elit 2004,Winter 2003, Trope 2007).In de ACTION studie, waarin een deel van de patiënten een CS hadden ondergaan, werd geenverschil in overleving gevonden (HR 0.69, p= 0.10).In de twee grootste gerandomiseerde studies verbeterde AC de vijfjaars absolute en ziektevrijeoverleving van de patiënten uit de ICON1 en van de NCS patiënten van de ACTION studie (Colombo2003; Trimbos 2003), hetgeen erop wijst dat patiënten zonder CS baat hebben bij AC.In de recent gepresenteerde negen jaar follow-up gegevens van de ICON1 studie is de overlevingechter niet langer significant beter dan de overleving in de niet-AC groep (Trope 2007). Alleen in degroep slecht gedifferentieerde tumoren werd nog een significant verschil in overleving in het voordeelvan de AC groep gevonden.Complete stadiëring en ACVoor de patiënten met een CS is nooit aangetoond dat AC de prognose verbetert. Subgroepanalysevan de ACTION trial liet zien dat na CS AC geen enkele verbetering van de overleving noch deprogressie vrije overleving geeft ten opzichte van geen AC (Trimbos 2003). Bovendien is de responsin de patiënten met een recidief uit de controle groep hoger dan bij de patiënten uit de AC groep. Devijfjaars overleving na een recidief in de controle groep was 40% en in de AC groep 18% (Trimbos2003). In een systematische review van alle RCT's op dit gebied werden die studies die compleetgestadiëerde patiënten hadden gerandomiseerd tussen wel en geen AC in een meta-analysebestudeerd (Trope 2007). Uit deze meta-analyse kwam naar voren dat AC geen verschil maakte inoverleving: HR=0.91; 95% CI 0.51-1.61. De auteurs concludeerden op dit punt: "We do not believethat AC is indicated in the majority of stage I tumors that are adequately staged. In small and selectivegroups of very high risk patients, we consider the use of adjuvant CP" (Trope 2007).Er is op gewezen dat de zogenaamde AC bij een groot deel van de patiënten niet adjuvant maartherapeutisch is omdat een deel van de micrometastasen gemist zijn (Winter 2003).Aantal kurenOver de optimale chemotherapie en het aantal kuren AC in geval van NCS bestaan geendoorslaggevende data. In de twee grootste gerandomiseerde studies (AC versus geen AC) werd in deAC groep gemiddeld vijf kuren Carboplatin of Cisplatin, al dan niet gecombineerd metCyclophosphamide en Adriamycine, gegeven volgens de toen geldende standaard therapie voor het

hoge stadium ovariumcarcinoom (Colombo 2003; Trimbos 2003; Trimbos 2003a). Aangezien derationale van AC is om een occult stadium III te behandelen, zou eenzelfde therapie als voor het hogestadium ovarium carcinoom, te weten: zes kuren Paclitaxel Carboplatin, in de rede liggen.In één gerandomiseerde GOG studie werden patiënten met een CS ovariumcarcinoomgerandomiseerd tussen drie en zes kuren Paclitaxel Carboplatin (Bell 2006). In deze studie werdgeen verschil in overleving (vijfjaars overleving 81% en 83% respectievelijk voor de drie en zes kurenen hetzelfde als van de CS patiënten in de ACTION studie) gevonden. Het sterftecijfer was het zelfdevoor beide groepen (HR 1.02 p=0.94). Het recidiefcijfer is eveneens hetzelfde voor de drie en zeskuren (p=0.18). Uit deze studie mag men niet concluderen dat drie kuren even goed zijn als zes kurenAC, omdat deze patiënten een CS hadden gehad.Late effecten van ACPatiënten met een vroeg stadium ovariumcarcinoom hebben een relatief goede prognose met eenlange overleving. In die zin is het een populatie die gevoelig is voor de late bijwerkingen vanchemotherapie zoals neurotoxiciteit en met name het ontwikkelen van een tweede primaire tumorzoals leukemie. Na 15 jaar wordt het risico daarop geschat op 20% (Travis 1999). Bij de patiëntenmet een laag stadium ovariumcarcinoom met een goede prognose dient AC dan ook juist gebaseerdte zijn op een goede indicatie.Zie voor de evidencetabel bijlage 17Conclusies:Het is aannemelijk dat een complete chirurgische stadiëring bij het vroeg stadium ovariumcarcinoombelangrijk is en van gunstige prognostische betekenisNiveau 3 B Trimbos 2003, Trope 2007, Zanetta 1998Het is aangetoond dat in het geval van een onbekende mate van stadiëring AC resulteert in eenverbeterde vijf jaars overleving en ziektevrije overlevingNiveau 1 A Elit 2004, Winter 2003, Trope 2007Het is niet aangetoond dat AC na 10 jaar een significant betere overleving laat zien bij eenongeselecteerde patiëntengroep met onbekende mate van stadiëring. De betere overleving geldt dannog slechts voor de groep patiënten met slecht gedifferentieerde carcinomenNiveau 3 B Trope 2007De commissie is van mening dat er geen chemotherapie schema is dat voldoende onderzocht is bijhet lage stadium ovariumcarcinoom. Het ligt voor de hand om uit te gaan van het standaard schemavoor het stadium III ovariumcarcinoom, te weten 6 kuren Paclitaxel CarboplatinNiveau 4 D CommissieHet is niet aangetoond dat AC van nut is bij het compleet gestadiëerde vroege ovariumcarcinoom enhet is niet aannemelijk gemaakt dat AC een bijdrage levert aan een betere (ziektevrije) overleving indeze categorie patiëntenNiveau 3 C Trope 2007

Behandeling hoog stadium (IIb - IV)Literatuurbespreking:De behandeling van het hoog stadium ovariumcarcinoom bestaat uit de combinatie van chirurgie enchemotherapie. Primaire debulking gevolgd door chemotherapie is momenteel de standaardbehandeling. De waarde van inductiechemotherapie in combinatie met interval debulking wordt thansonderzocht.Bij het hoge stadium, stadium IIb, IIc, III, IV, zijn de belangrijkste prognostische factoren:• De differentiatiegraad van de tumor.• De Karnofsky-index.• De diameter van de grootste laesie na de primaire debulkingoperatie.De prognose en het beloop van het tubacarcinoom en het extra-ovarieel carcinoom zijn vergelijkbaarmet die van het ovariumcarcinoom. De indeling en de behandeling is dan ook hetzelfde.Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnenbekijken klikt u in de linkerkolom op de subhoofdstuk- en/of paragraaftitel.ChirurgieLiteratuurbespreking:ChirurgiePrimaire debulking chirurgie is de standaard behandeling bij het hoge stadium ovariumcarcinoom.Hieronder wordt verstaan het verwijderen van de adnexen, de uterus, ten minste het infracolischedeel van het omentum evenals resectie van alle macroscopische tumor. Indien een complete(macroscopisch geen zichtbare rest), dan wel optimale debulking chirurgie (alle laesies ≤ 1cm) nietmogelijk is, wordt geprobeerd zo veel mogelijk tumor te verwijderen. Hierbij dient de morbiditeit vande ingreep steeds in het oog te worden gehouden.• complete debulking = macroscopisch geen zichtbare rest• optimale debulking = alle laesies ≤ 1cm• incomplete debulking = debulking tot resten > 1 cmDefinitie restlaesieDe grootte van de tumorrest, gedefinieerd als de maximale diameter (lengte, breedte of diepte) vande afzonderlijke tumordeposities, na de primaire debulking chirurgie en de performance status zijn debelangrijkste prognostische factoren voor de overleving en progressie vrije overleving. Hoewel tachtigprocent van de ovariumtumoren respondeert op de paclitaxel/platinum chemotherapie, is de kans opeen complete remissie bij patiënten met grote tumorresten en in een slechte conditie slechts 20% .Patiënten met een macroscopische resectie van alle tumorlaesies daarentegen, hebben een kans opeen (pathologisch) complete remissie van 80%. De vijfjaarsoverleving van alle patiënten die metchemotherapie werden behandeld is slechts 30%. Patiënten bij wie een macroscopisch completedebulking kon worden verricht hebben een vijfjaarsoverleving van ruim 60%. Dit laatste gegevenonderstreept de verantwoordelijkheid die men op zich neemt als men een debulking operatie verricht.De operatie dient daarom door of in samenwerking met een ervaren gynaecologisch oncoloog teworden verricht.Bij patiënten bij wie een primaire tumor debulking chirurgie een contra indicatie is, kan primair gestartworden met inductiechemotherapie gevolgd door interval debulking chirurgie na drie chemokuren.Indien de primaire debulking niet tot een optimaal resultaat heeft geleid dient na drie chemokuren engoede respons een interval debulking te worden overwogen. Interval debulking wordt in de volgendeparagraaf beschreven.

Interval debulking chirurgieLiteratuurbespreking:Van de Burg toonde aan dat na suboptimale primaire cytoreductieve chirurgie, intervaldebulking toteen verlenging van de (ziektevrije)overleving leidde(Van de Burg 1995). Dit werd echter nietbevestigd door Rose(2004), die eveneens het effect van intervaldebulking onderzocht na suboptimaleprimaire chirurgie. In deze studie was echter al in eerste instantie een maximale inspanning geleverddoor de gynaecologisch oncoloog om te komen tot een optimale debulking, hetgeen in de studie vanVan de Burg niet altijd het geval was. De tumorresten na primaire cytoreductieve chirurgie waren danook kleiner in de studie van Rose, terwijl daarnaast een meer effectief, paclitaxel bevattendchemotherapieschema gegeven werd.ChemotherapieLiteratuurbespreking:ChemotherapieDe huidige standaard chemotherapie voor het stadium FIGO IIb-IV is de combinatiechemotherapiemet:• Taxol 175 mg/m2 (in een 3-uur infuus)• Carboplatine met een AUC van 6 (kreatinineklaring berekend via de Cockcroft-Gault formuleen de dosis carboplatin via de Calvert formule),of• Taxol 175 mg/m2 (in een 3-uur infuus)• Cisplatine75 mg/m2.Er worden minimaal zes driewekelijkse kuren gegeven (Uitgebreidere informatie hierover kunt uvinden op SIB op maat).Intraperitoneale chemotherapie (IP)Het is aangetoond dat IP. chemotherapie voor patiënten met FIGO stadium III ovariumcarcinoom(schema van Armstrong) die een complete of optimale debulking hebben ondergaan, waarbij deeventueel nog aanwezige intraperitoneale restlaesies ≤1 cm tot een betere ziektevrije en overalloverleving leidt ten opzichte van de op dat moment geldende standaard intraveneus. cisplatincombinatiechemotherapie. De behandeling gaat echter wel gepaard met een forse toxiciteit.Chemotherapie bij platinum resistente tumoren.Platinum resistente tumoren kunnen behandeld worden met topotecan, liposomaal doxorubicine,gemcitabine, oraal etoposide of wekelijks platinum combinatietherapie. Ongeveer 12% tot 15% vande patiënten zal op deze middelen reageren, terwijl rond de 30% van de patiënten stabiele ziekteheeft. De tijd tot progressie voor deze patiënten ligt tussen de 12 tot 22 weken.Inductiechemotherapie met interventie chirurgieAanbeveling:Uitkomst van EORTC 55971 afwachten. Tot die tijd continueren van standaard beleid zijnde primairecytoreductieve chirurgie gevolgd door multichemotherapie.Literatuurbespreking:Welke behandeling heeft de voorkeur bij gevorderde ziekte: inductiechemotherapie met interventiechirurgie of primaire debulking waarna chemotherapie?

InleidingAangezien de belangrijkste evidence (EORTC 55971) onderweg is, is de search beperkt totgerandomiseerde trials, meta-analyses en systematische reviews.De standaardbehandeling voor vrouwen met ovariumcarcinoom is cytoreductieve chirurgie, gevolgddoor multichemotherapie. Electieve interval cytoreductieve chirurgie na neoadjuvante chemotherapiekan geïndiceerd zijn in geval van een slechte algemene conditie of andere contra-indicaties voor eenprimaire operatie. Dit geldt des te meer in geval van aanwijzingen voor een gevorderd stadium van deziekte (bv pleuraverdikking, ascites, omental cake e.d.) die een slechte resectabiliteit voorspellen.Echter, gerandomiseerde studies naar deze voorspellers wel zin de eerste resultaten preliminaireevaluatie recent gepresenteerd, maar de definitieve evaluatie moet nog worden gepubliceerd. Welheeft het geven van neoadjuvante chemotherapie in geselecteerde gevallen een kans op overlevinggetoond die vergelijkbaar is met die van vrouwen die op de conventionele wijze eerst eencytoreductieve operatie onderging, gevolgd door chemotherapie (Schwartz 1999). Van de Burgtoonde aan dat na suboptimale primaire cytoreductieve chirurgie, intervaldebulking tot een verlengingvan de (ziektevrije)overleving leidde(Van de Burg 1995). Dit werd echter niet bevestigd doorRose(2004), die eveneens het effect van intervaldebulking onderzocht na suboptimale primairechirurgie. In deze studie was echter al in eerste instantie een maximale inspanning geleverd door eengynaecologisch oncoloog om te komen tot een optimale debulking, hetgeen in de studie van Van deBurg niet altijd het geval was. De tumorresten na primaire cytoreductieve chirurgie waren dan ookkleiner in de studie van Rose, terwijl daarnaast een meer effectief, paclitaxel bevattendchemotherapieschema gegeven werd.De beschikbare literatuur werd geëvalueerd met de vraag of er aanwijzingen zijn dat neoadjuvantechemotherapie vergelijkbare of betere overleving biedt dan de standaardbehandeling.Samenvatting van de literatuurEr is één Cochrane review (Morrison J 2007) waarin 48 artikelen zijn verkregen, waarvan slechts éénmet een gerandomiseerde opzet, echter met te kleine aantallen om de onderzoeksvraag te kunnenbeantwoorden. In een systematisch review van Bristow (Gynecol Oncol 2007) worden 26 studiesopgenomen tussen 1989 en 2006, echter de selectie bevat opnieuw geen gerandomiseerde studies.De conclusie van de auteurs is dat "maximale cytoreductieve chirurgie de standaard behandeling isvoor het merendeel van de patiënten met primair ovariumcarcinoom, ook met verdenking op eengevorderd stadium van ziekte. Neoadjuvante chemotherapie blijft een goed alternatief voor eenbeperkt aantal patiënten met verdenking op irresectabiliteit. Echter, beschikbare data tot nu toesuggereren een betere overleving voor patiënten die up-front geopereerd worden in vergelijking metpatiënten die initieel chemotherapie krijgen.In een analyse een jaar daarvoor waarin 21 studies zijn opgenomen, (Bristow 2006) wordengrotendeels dezelfde studies geanalyseerd maar met een andere vraagstelling: wat is de overallsurvival in geval van neoadjuvante chemotherapie en wat zijn de prognostische variabelen vooroverleving in geval van neoadjuvante chemotherapie. Conclusies: er is een hogere overlevingskans ingeval van optimale intervaldebulking, in de meer recente studies. Overlevingskansen waren lager inde studies die meer stadium IV patienten hadden en nam af met een toenemend aantal gegevenpreoperatieve kuren. (ofwel een langer uitstel van de cytoreductieve chirurgie.(Zie voor de evidencetabel bijlage 19)Conclusies:Er zijn tot op heden geen gerandomiseerde studies gepubliceerd waardoor de uitgangsvraag niet kanworden beantwoord. Op grond van beschikbare gegevens kan geen uitspraak gedaan worden of eenander beleid dan de standaard (primair cytoreductieve chirurgie gevolgd doorcombinatiechemotherapie) leidt tot een betere overleving, een betere ziektevrije overleving en/ofminder morbiditeit. De eerste preliminaire resultaten van de grote gerandomiseerde studie (EORTC55971; A randomised phase III study comparing upfront debulking surgery versus neo-adjuvantchemotherapy in patients with stage IIIc or IV epithelial ovarian carcinoma) zijn recent gepresenteerd.Echter tot dat de definitieve evaluatie is gepubliceerd bestaat er geen reden af te wijken van hetstandaard beleid, tenzij er een contra-indicatie is voor primaire chirurgie.

Er zijn geen aanwijzingen dat een ander beleid dan het standaard beleid leidt tot betere (ziektevrije)overleving.Niveau 4 D Commissie

Overwegingen:Inmiddels is de eerste grote (ruim 700 patiënten geïncludeerd) gerandomiseerde studie naar dezevraagstelling (EORTC 55971, A randomised phase III study comparing upfront debulking surgeryversus neo-adjuvant chemotherapy in patients with stage IIIc or IV epithelial ovarian carcinoma)afgerond en zijn de eerste data gepresenteerd tijdens het wereldcongres gynaecologische oncologie(IGCS Bangkok 2008).). Er bleek geen verschil in overleving en ziektevrije overleving te bestaantussen beide groepen. De operatieduur was korter en de postoperatieve complicaties waren geringerbij de patiënten die eerst chemotherapie kregen. In de multivariate analyse was de complete resectievan alle macroscopische tumor de belangrijkste prognostische factor voor overleving.Voordat echter besloten kan worden neoadjuvante chemotherapie tot een standaard behandeling vanhet stadium IIIc en IV ovariumcarcinoom te verheffen, dient de peer-reviewed publicatie beoordeeld teworden.Intraperitoneale chemotherapieAanbeveling:Het is aangetoond dat de toevoeging van intraperitoneale (i.p). chemotherapie aan intraveneuzechemotherapie voor patiënten met een FIGO stadium III ovariumcarcinoom die een complete ofoptimale primaire debulking hebben ondergaan, waarbij de eventueel nog aanwezige intraperitonealerestlaesies

In totaal zijn er in 2007 vier meta-analyses van voldoende kwaliteit gepubliceerd die het effect vani.p. chemotherapie op de ziektevrije overleving en overleving hebben beschreven (Elit 2007, Jaaback2007, Hess 2007, Fung Kee 2007). In elk van deze meta-analyses zijn tussen de zes en achtgerandomiseerde gecontroleerde studies beoordeeld, met in totaal tussen de 1716 en 1826patiënten. De analyses werden allen verricht op het niveau van de studies en niet op individueelpatiëntniveau. In de meeste gerandomiseerde studies werden alleen patiënten met FIGO stadium IIIgeïncludeerd, enkele studies vermeldden daarnaast ook inclusie van patiënten met FIGO stadium IIen IV. Ook de mate waarin resttumor aanwezig kon zijn na primaire debulking varieerde, van kleinerof gelijk aan 1 cm tot groter dan 2 cm, waarbij de meeste patiënten in de meta-analyses tumorrestenkleiner of gelijk aan 1 cm hadden.Elk van deze meta-analyses toonde een significante verbetering van de ziektevrije overleving enoverleving aan door de i.p. toediening van chemotherapie. In de grootste gerandomiseerde studiesleidde i.p. toediening tot een verbetering van de overleving met 8, 11 en 16 maanden, (Alberts 1996,Markman 2001, Armstrong 2006),I.p. chemotherapie resulteerde in meer complicaties en bijwerkingen van de behandeling, waarbij metname beenmergtoxiciteit, gastrointestinale klachten, buikpijn en kathetergerelateerde complicatiesoptraden (Jaaback 2007).In één studie werd ook de Kwaliteit van Leven gemeten. Deze was verminderd gedurende de i.p.chemotherapie t.o.v. alleen i.v. chemotherapie, maar dit verschil was 1 jaar na beëindigen van dechemotherapie verdwenen (Armstrong 2006).(Voor de evidencetabel zie bijlage 18)Conclusies:Het is aangetoond dat het combineren van i.v. en i.p. chemotherapie tot een betere ziektevrijeoverleving en totale overleving leidt bij patiënten met een hoog stadium ovarium carcinoom.Dit geldt in elk geval voor de patiënten met een FIGO stadium III ovariumcarcinoom die een completeof optimale (resten ≤ 1cm) debulking hebben ondergaan middels primaire chirurgie, waarbij debehandeling aansluitend aan de chirurgie werd gestart. In hoeverre patiënten met een FIGO stadiumII of IV en patiënten met tumorresten > 1cm van deze behandeling profiteren is minder duidelijkaangezien hier minder patiënten met dit stadium werden behandeld.De behandeling gaat echter wel gepaard met een forse toxiciteit.De i.p. schema's waarbij de overlevingswinst het grootst was bevatten zowel cisplatin als paclitaxel.Het is onvoldoende bekend wat het optimale aantal kuren is en wat het optimale schema is aangeziende onderlinge IP schema's niet met elkaar zijn vergeleken.Niveau 1 A Elit 2007, Jaaback 2007, Hess 2007, Fung Kee 2007, Alberts 1996, Markman 2001,Amstrong 2006Overwegingen:Het is de vraag of de bovenstaande vragen die nog niet beantwoord zijn in de gerandomiseerdestudies voldoende redenen zijn om tot een negatief advies te komen wat betreft de i.p.chemotherapie. Alternatief is dat er een advies geformuleerd wordt waarbij een kader geschapenwordt waarbinnen het toedienen van i.p. chemotherapie gerechtvaardigd lijkt.Follow-upLiteratuurbespreking:Controlefrequentie:• Eerste en tweede jaar: controle elke drie maanden.• Derde jaar: controle elke vier maanden.• Vierde en vijfde jaar: controle elke zes maanden.• Meer dan vijf jaar: controle één keer per jaar.

Omdat patiënten die behandeld zijn met chemotherapie zeer frequent gecontroleerd zijn kan hetpsychisch moeilijk zijn om direct na het stoppen van de therapie drie maanden weg te blijven. Het iste overwegen deze patiënten de eerste keer na zes weken te contoleren.De follow-up zal in de regel alternerend plaats vinden bij de gynaecoloog en de medisch oncoloog.Daardoor wordt een zekere continuïteit geboden met een multidisciplinaire benadering.Er is geen reden HST (hormonale substitutie therapie) aan de patiënten te onthouden. Hier kan al nade primaire operatie mee gestart worden.Bij de controle wordt een algemeen lichamelijk en gynaecologisch onderzoek verricht en kan serumCA 125 worden bepaald. Op indicatie (bij verhoogt CA 125, of klachten) wordt het onderzoekaangevuld met beeldvormende diagnostiek zoals CT-scan en/of echografie. Indien echter het recidiefniet met beeldvorming noch met lichamelijk onderzoek kan worden aangetoond, is de internationaleconsensus af te wachten en patiënten alleen te behandelen als bij een stijging van het serum CA 125het recidief klinisch kan worden aangetoond. Omdat tot op heden niet is aangetoond dat behandelenalleen op basis van een verhoogd CA125 voordelen biedt, kan men ervoor kiezen bij patiënten meteen klinisch complete respons het CA125 alleen te bepalen bij klachten of een verdenking van eenrecidief.De waarde van de CA 125 bepaling in de follow up wordt momenteel in een internationalegerandomiseerde studie onderzocht. Deze wordt in het volgende subhoofdstuk verder besproken. Omde inhoud te kunnen bekijken klikt u in de linkerkolom op het subhoofdstuk.Bepaling CA 125Aanbeveling:Het wordt niet aanbevolen om te behandelen op basis van een stijgende serum CA125 waarde bijeen asymptomatische patiënt.Literatuurbespreking:Leidt vroegtijdige (en op dat moment asymptomatische) opsporing van een ontwikkeld recidiefovariumcarcinoom met behulp van bepaling CA 125 tot een uiteindelijke verlengde overlevingen wat is hiervan de invloed op het welzijn (kwaliteit van leven) van een patiënt?Selectiecriteria literatuurIn totaal leverde de zoekvraag 16 artikelen (zie bijlage 21) op die geen van allen data lieten zien dieeen antwoord op bovengenoemde vraag mogelijk maakt. In een aantal van de artikelen wordt wel eenuitspraak gedaan over de behandeling van asymptomatische patiënten met een gestegen CA125 diedan gebaseerd is op ‘circumstantial evidence'.Concluderend is er thans in de beschikbare literatuur geen enkel bewijs dat het starten van eenbehandeling bij een asymptomatische patiënt met een stijgende CA125 serumwaarde na eerdereprimaire behandeling voor epitheliaal ovarium carcinoom (EOC) de uiteindelijke prognose en/of dekwaliteit van leven positief beïnvloed. Er is in de literatuur ook geen enkele trial beschreven die dezewetenschappelijk vraag bestudeert. Momenteel loopt er een grote multicentered studie van deEORTC en de UK Medical Research Council (OVO5/5595) die bovengenoemde vraagstelling alsonderwerp van studie heeft. De resultaten van deze trial worden in de loop van 2009 verwacht.InleidingDe CA125 serumwaarde is initieel verhoogd bij 80 tot 90% van alle patiënten met EOC. Deze waardeis afhankelijk van het FIGO stadium waarbij patiënten met een stadium I slechts in 50% van degevallen een verhoogde waarde laten zien (Jacobs, Human Repr 1989). Op grond van deze lagesensitiviteit wordt CA125 buiten studieverband dan ook niet gebruikt voor screening vanasymptomatische vrouwen. CA125 heeft zijn waarde wel bewezen als monitor van de primairebehandeling waarbij vele studies hebben aangetoond dat de CA125 serumwaarde een fraaieafspiegeling laat zien van het ziektebeloop (Tuxen 2002).

In de meeste centra wereldwijd wordt CA125 ook gebruikt in het kader van de follow up. Het doel vandeze toepassing is de preklinische detectie van progressie van ziekte of van het recidief. Meerderepublicaties hebben daarbij laten zien dat CA125 in staat is het recidief één tot 15 maanden eerder opte sporen met een gemiddelde lead-time van drie tot vier maanden. Een stijging van de CA125serumwaarde tot meer dan twee maal de bovengrens van normaal was voorspellend voor recidiefmet een sensitiviteit van 84% en een vals positieve waarde van minder dan 2% (Rustin Ann Oncol1996).Bij de primaire behandeling van kanker wordt in het algemeen benadrukt dat vroege diagnose en dusvroege interventie nuttig is en een positieve invloed heeft op de uiteindelijke prognose. In geval vanrecidief ovariumcarcinoom hebben we echter te maken met een andere situatie waarbij debehandeling over het algemeen niet meer als curatief wordt gezien. Behandeling wordt in dezesituatie gezien als een vorm van palliatie waarbij vermindering van klachten een centrale rol speeltnaast potentiële verlenging van overleving.Behandeling van asymptomatische patiënten op basis van een stijgende CA125 waarde heeft naasteen ongefundeerde geruststelling van de patiënt als potentieel voordeel een betere prognose. Ditlaatste is echter nooit bewezen. Deze behandeling heeft echter zeker een aantal nadelen zoals eenverkorting van het ziektevrije interval en inductie van de met de behandeling gepaard gaandetoxiciteit..Samenvatting van de literatuurEr is in de literatuur geen studie die antwoord geeft op bovengenoemde vraag.Zie voor de evidencetabel bijlage 21.Conclusies:De commissie is van mening dat zolang er geen wetenschappelijk bewijs is voor het nut van debehandeling van een asymptomatische patiënt met een stijgende serum CA125 waarde er eenexpectatief beleid gevoerd zou moeten worden totdat de patiënte klachten ontwikkeld of een klinischrecidief wordt aangetoond en de verwachting bestaat dat deze klachten zullen verminderen of deprognose zal verbeteren met het starten van een behandeling.Niveau 4 D Commissie

RecidiefLiteratuurbespreking:De standaard behandeling van recidief ovariumcarcinoom bestaat uit chemotherapie. In individuelegevallen kan chirurgie en/ of radiotherapie ook deel uitmaken van het behandeltraject.Met patiënt dient besproken te worden dat dit een palliatieve behandeling is maar met mogelijkhedenvan response, verlenging van de overleving en de progressie vrije en symptoom vrije overleving. Dekans op response t.o.v. de te verwachte bijwerkingen dienen besproken te worden en de eventueleoptie van interventie chirurgie bij de platina gevoelige tumoren.ChemotherapiePatiënten met een therapie vrij interval van meer dan een jaar, (platinum gevoelige patiënten)responderen goed op herhaalde behandeling met een platinum bevattende combinatiechemotherapie. Bij deze patiënten is de herhaalde behandeling met een taxol en platinum combinatiede eerste keus.Patiënten met een platinum vrij interval van 6-12 maanden worden eveneens als platinum gevoeligbeschouwd. Zij kunnen eveneens opnieuw responderen op een taxol platinum bevattendchemotherapie.Patiënten met een tumor recidief binnen 6 maanden na de laatste platinum bevattendechemotherapie (platinum resistente) of progressie tijdens de behandeling met platinum, (platinumrefractaire patiënten), hebben een slechte prognose. Een alternatief is een behandeling metmonotherapie o.a. liposomaal doxorubicine, topotecan, gemcitabine, oraal etoposide of wekelijksplatinum-combinatietherapie.ChirurgieDe plaats van chirurgie bij het recidief ovariumcarcinoom staat al lang ter discussie. Er zijn geengerandomiseerde studies. Hernieuwde maximale cytoreductieve chirurgie vooraf aan chemotherapieleidt alleen tot een significant verlengde overleving wanneer de procedure resulteert in een optimale,en liefst complete (macroscopisch geen rest) debulking.Het percentage patiënten met een recidief ovariumcarcinoom waarbij opnieuw een optimale ofcomplete debulking kan worden verkregen varieert van 13 tot 86%.Hernieuwde chirurgie dient alleen overwogen te worden indien aan onderstaande criteria wordtvoldaan:• klinisch complete remissie na initiële therapie• ziekte-vrij interval ≥ 6 maanden• inschatting dat (opnieuw) een optimale debulking kan worden verkregen.Voor evidencebased informatie over dit onderwerp klikt u in de linkerkolom op het subhoofdstukcytoreductieve chirurgie.RadiotherapieRadiotherapie heeft een beperkte rol bij de behandeling van ovariumcarcinoom. Radiotherapie kanechter in de palliatieve fase een belangrijke rol spelen bij de vermindering van klachten van deprimaire tumor of metastasen.Indicaties voor radiotherapie:• Symptomatische metastasen, bijv.:o Botmetastaseno Supraclaviculaire of inguinale kliermetastasenooHersenmetastasenBekkenlocalisaties, bijv. bij klachten van compressie zenuwplexus, bloeding, pijn, ofstuwing.

Cytoreductieve chirurgieAanbeveling:Hernieuwde debulkingchirurgie voorafgaande aan chemotherapie kan bij patiënten met een recidiefovariumcarcinoom overwogen te worden indien aan onderstaande criteria wordt voldaan:• klinisch complete remissie na initiële therapie• ziektevrij interval >6 maanden• inschatting dat (opnieuw) een optimale debulking kan worden verkregen (goede performancestatus, initieel complete debulking dan wel vroeg stadium ovariumcarcinoom,

significante parameters (goede performance status, en initieel complete debulking dan wel vroegstadium ovariumcarcinoom,

De commissie is van mening dat zorg en behandeling gericht op psychosociale klachten zoals angst,depressie misselijkheid en braken een bijdrage kan leveren aan de kwaliteit van leven van depatiënten.Het verdient aanbeveling om tijdens de behandeling van het ovariumcarcinoom de patiënten op dehoogte te stellen van de mogelijkheid tot psychosociale zorg.De commissie is dan ook van mening dat het aanbeveling verdient om tijdens de behandeling van hetovariumcarcinoom psychosociale begeleiding, indien gewenst, uit te laten voeren door eenverpleegkundig specialist oncologie, psycholoog of een geestelijk verzorger.Literatuurbespreking:Leidt structurele begeleiding door een gespecialiseerd psychosociale hulpverlener(seksuoloog, maatschappelijk werker, psycholoog, verpleegkundig specialist oncologie,diëtist, geestelijk verzorger) tot een verbeterde kwaliteit van leven bij patiënten tijdens en nade behandeling?InleidingDe diagnose kanker en de behandeling heeft niet alleen gevolgen voor het lichamelijk functioneren.Psychische problemen kunnen zich op verschillende momenten tijdens de ziekte meer of mindervoordoen. Vrouwen die worden geconfronteerd met ovariumcarcinoom zijn vaak al in een verdergevorderd stadium van de ziekte. Op het moment dat de diagnose pas bekend is kunnen gevoelensvan angst, depressie en hevige emoties op de voorgrond komen te staan. Lichamelijke problementreden vooral in sterke mate op tijdens behandeling, zoals tijdens de behandeling met chemotherapieen in de terminale fase van de ziekte (Haes de 2001). Er zijn aanwijzingen dat kanker gepaard gaatmet een verminderde kwaliteit van leven bij diagnosestelling en tijdens de behandeling, maar dat erdaarna weinig verslechtering wordt gerapporteerd (Edlinger 1998). Een verklaring hiervoor is hetfenomeen "response-shift", dat wil zeggen dat patiënten hun referentiekader van ‘goede' kwaliteit vanleven bijstellen. Onderzoek naar kwaliteit van leven specifiek bij vrouwen met ovariumcarcinoom laatzien dat 33 % van de patiënten last heeft van angst en depressie (Kornblith 1995). Terwijl eenverminderde fysieke conditie vaak invloed heeft op het psychische welzijn.Veel studies over kanker maken gebruik van ziektespecifieke meetinstrumenten. Binnen de EuropeanOrganisation for Research and Treatment of Cancer(EORTC) is de EORTC-QLQ-C30 ontwikkeld.Naast dit kwaliteit-van-leven meetinstrument zijn er modules ontworpen voor verschillende typenkanker zoals de EORTC OV28 (EORTC 2007) die specifiek is voor ovariumcarcinoom. In deonderzochte literatuur wordt weinig melding gemaakt van deze meetinstrumenten.Er zijn geen studies die het effect van interventies hebben geanalyseerd voor alleenovariumcarcinoom patiënten. Er zijn verschillende studies gedaan naar de effecten van psychosocialeinterventies bij borstkankerpatiënten en bij heterogene groepen kankerpatiënten. Deze studiesbetroffen vooral interventies gericht op symptoommanagement.De uitkomstmaten variëren per onderzoek en betreffen:• Kwaliteit van Leven• Angst• Depressie• Stemming• Misselijkheid en braken• Pijn• Coping• KennisSamenvatting van de literatuurArving (2007) deed een randomized controled trial bij borstkanker patiënten. Uitgangsvragen: Zijn erverschillen in kwaliteit van leven, angst, depressie en posttraumatische stress tussen patiënten diebegeleid worden door een verpleegkundige of psycholoog en patiënten die standaard zorg krijgen enzijn er verschillen wat betreft het gebruik van algemeen verkrijgbare psychosociale zorg?Resultaten: De interventiegroepen verbeterden meer dan de controlegroep met betrekking tot slapenen financiële zorgen. Patiënten in de interventiegroepen hadden minder last van indringende

gedachten. De interventiegroepen deden minder vaak een beroep op andere psychosocialehulpverlening. Borstkanker patiënten lijken behoefte te hebben aan psychosociale ondersteuning.Begeleiding door een getrainde oncologieverpleegkundige of psycholoog zou in deze behoeftekunnen voorzien. Over het algemeen zijn de effecten van begeleiding beperkt.Beperkingen studie: voor inclusie geen screening op psychische problemen, onvoldoende power, nietgoed gerandomiseerd. Patiënten uit controle groep ontvingen gedeeltelijk ook ondersteunende zorg,hierdoor ontstaat verwarring over de resultaten.Onderzoek kwalificatie BConclusie: Beperkte effecten van de interventie.Devine (1995) heeft een meta-analyse uitgevoerd met als doel stabiele en interpreteerbarevoorspellingen van effecten van psychosociale hulpverlening aan kanker patiënten te verzamelen. Deonderzoeken (n=116) beschrijven de effecten van psychosociale zorg aan volwassen patiënten metkanker. De interventies zijn gericht op psychisch en lichamelijk welbevinden en kennis. Afhankelijkevariabelen zijn: angst, depressie, stemming, misselijkheid, braken, pijn en kennis.In de studies zijn diverse interventies, (psycho) educatie, counseling, (cognitieve) gedragstherapie,ontspanningoefeningen, hypnotherapie, imaginaire stimulatie, hetzij als mono therapie hetzijgecombineerd, vergeleken met standaardzorg. De effecten van verschillende vormen psychoeducatielijken een positief effect te geven op angst en depressie. Misselijkheid en braken bijchemotherapie zouden verminderen door ontspanningsoefeningen al dan niet gecombineerd metimaginaire stimulatie en systematische desensitisatie. Positieve effecten zijn vaker waargenomen bijkuren 4/ 5 dan bij de eerste cycli. Over het algemeen is niet gekeken naar de kwaliteit van leven.Onderzoek kwalificatie A2Conclusie: er zijn aanwijzingen dat psychosociale hulpverlening een positief effect heeft op angst,depressie, stemming, misselijkheid en braken, pijn en kennis.Maughan (2001) beschrijft een randomized controled trial. De onderzoekspopulatie: vrouwen (n=36)die op de wachtlijst staan voor radicale bekkenchirurgie bij gynaecologische kanker. Doel van destudie is:Inzicht te krijgen in aanpassing van patiënten na een grote operatie in het kleine bekken oppsychische, sociale en seksuele aspecten.Te onderzoeken wat de invloed van een interventie door een verpleegkundig specialist is oppsychisch, sociaal en seksueel "herstel" na gynaecologische kanker.De beleving van vrouwen die zijn geconfronteerd met gynaecologische kanker te kennenVrouwen in de interventiegroep worden begeleid door een verpleegkundig specialist, de vorm waarinde begeleiding is gegeven wordt niet nader omschreven.Resultaten: in de interventie groep is een positief effect met betrekking tot emotioneel, cognitief ensociaal functioneren en een beter seksueel functioneren. De verschillen zijn echter niet statistischsignificant. De global health status verbeterde wel statistisch significant evenals een sneller herstelvan de seksuele activiteiten en er zijn minder slaapstoornissen. Beperkingen van de studie:steekproef is klein, er is vooral gekeken naar de gevolgen voor de seksualiteit. De onderzoekervoerde de interventie uit.Onderzoek kwalificatie BConclusie: Er zijn geen significante verschillen tussen beide groepen maar er zijn aanwijzingen datbegeleiding door een gespecialiseerde verpleegkundige effectief is voor een positief effect m.b.t.emotioneel, cognitief en seksueel functioneren.Uitterhoeve (2004) heeft een review vericht op ‘De effectiviteit van psychosociale interventies bijpatiënten met een gevorderd stadium van kanker op de kwaliteit van leven'. In dit review wordendertien gerandomiseerde klinische trials beschreven waarvan in acht studies alleen vrouwenbetrokken waren.Uit analyse van de resultaten van de trials blijkt er in dat in bijna alle gevallen (n=12) sprake is vaneen positief effect van psychosociale interventies op één of meerdere aspecten van de kwaliteit vanleven. Dit betreft afname van angst, depressie en gevoelens van bedroefdheid.Onderzoek kwalificatie A2Conclusie: er zijn aanwijzingen dat cognitieve gedragstherapie een positief effect kan hebben op dekwaliteit van leven van patiënten met kanker in een gevorderd stadium, vooral op het gebied vanemotioneel functioneren.

Voor de evidencetabel zie bijlage 24.

Conclusies:Structurele begeleiding door een gespecialiseerde psychosociale hulpverlener is niet onderzocht voorovariumpatiënten.De vraag of structurele begeleiding door een gespecialiseerde psychosociale hulpverlener(seksuoloog, maatschappelijk werker, psycholoog, verpleegkundig specialist oncologie, geestelijkverzorger) leidt tot een verbeterde kwaliteit van leven bij patiënten tijdens en na de behandeling kanop grond van de literatuur niet duidelijk worden beantwoord.Er zijn wel aanwijzingen dat structurele begeleiding tot een verbeterde kwaliteit van leven bij patiëntenmet kanker kan leiden. Dit geldt in het bijzonder voor de rol van de psycholoog, de verpleegkundigspecialist en de geestelijk verzorger. Er zijn geen studies gevonden waarin de rol van de seksuoloogen de maatschappelijk werker zijn beschreven.Wat betreft de generaliseerbaarheid van de onderzoeksresultaten kan verondersteld worden dateffecten van interventies die bijwerkingen van chemotherapie betreffen ook positief zullen zijn bijpatiënten met ovariumcarcinoom. De resultaten m.b.t. angst en depressie die vooral bijborstkankerpatiënten en bij kankerpatiënten in een verder gevormd stadium van kanker zijnaangetoond zijn, voor zover ze effectief zijn, mogelijk ook effectief bij ovariumcarcinoom patiënten.Gezien het feit dat de gebruikte onderzoeksresultaten niet specifiek betrekking hebben op dedoelgroep, moet het niveau van de bewijskracht geschat worden op niveau 4.Effecten van interventiesAngst en depressieDe commissie is van mening dat angst kan verminderen door ontspanningsoefeningen alsmonobehandeling of gecombineerd met geleide fantasie oefeningen.Psychoeducatie gericht op het verminderen van depressie kan zinvol zijnNiveau 4 D Commissie A2 Devine 1995, B Arving 2007, A2 Uitterhoeve 2004Misselijkheid en brakenDe commissie is van mening dat misselijkheid en braken als bijwerking van de behandeling metchemotherapie, kunnen verminderen door verschillende vormen van behandeling zoalsontspanningsoefeningen, systematische desensitisatie en geleide fantasie oefeningen (Devine 1995)ter aanvulling van de toepassing van de gebruikelijke anti-emetica. Deze interventies lijken meereffectief te zijn in latere kuurcycli. Vooral ten aanzien van misselijkheid zijn betere effecten vaninterventies gezien in kuren 4 en 5. Er kan niet worden vastgesteld welke van de verschillendeinterventies het meest effectief is. Er is niet duidelijk naar voren gekomen welke discipline dezeinterventies het beste kan toepassen.Niveau 4 D Commissie; Devine 1995StemmingDe commissie is van mening dat pycho-educatie en /of cognitieve therapie over wogen kan wordenter vermindering van depressieve gevoelens bij patiënten in zowel een vergevorded stadium vankanker als in de diagnistische fase.Niveau 4 D Commissie; Arving 2007, Devine 1995, Uitterhoeve 2004CopingDe commissie is van mening dat interventies gericht op het aanleren van een andere copingstijl zoalspsycho-educatie, systematische desensitisatie, geleide fantasie oefeningen, het aanleren vanontspanningsoefeningen tot een betere kwaliteit van leven zouden kunnen leiden. Er zijnaanwijzingen dat counseling gericht op coping bij terminale patiënten kan bij dragen aan een beterekwaliteit van levenNiveau 4 D Commissie; Arving 2007, Devine 1995, Uitterhoeve 2004SeksualiteitDe commissie is van mening dat cognitieve therapie door een psycholoog en psycho-educatie dooreen verpleegkundig specialist tot een verbetering in het seksuele functioneren zouden kunnen leiden.Er zijn aanwijzingen dat deze specifieke problematiek wordt onderbelicht en veel meer aandachtnodig heeft.

Niveau 4 D Commissie; Maughan 2001Communicatie en voorlichtingLiteratuurbespreking:CommunicatieMet patiënt:• heeft patiënte de informatie begrepen• is er voldoende bedenktijd tussen diagnostiek en therapie• is patiënte actief betrokken bij de besluitvormingMet huisarts:• terugkoppeling naar huisarts over bevindingen, voorgenomen behandeling enbehandelingsresultaat.VoorlichtingPatiënte wordt voorgelicht over de aard en doel van de voorgestelde onderzoeken. Indienvoorhanden wordt schriftelijk voorlichtingsmateriaal over onderzoeken en de voorgenomenbehandeling meegegeven. Specifiek voor ovariumcarcinoom is een folder van KWF kankerbestrijdingbeschikbaar.Indien er verdenking bestaat op een ovariumcarcinoom moet patiënte geïnformeerd worden over demogelijkheid van een kwaadaardige aandoening. Wanneer bij de operatie kwaadaardigheid isvastgesteld zal in principe de eierstokken/eileiders, baarmoeder, vetschort, zo nodig lymfklieren, eenaantal buikvliesbiopten en eventuele elders aangetroffen tumorlaesies worden verwijderd (zo nodigdarmchirurgie met kans op stoma).De gevolgen van de behandeling, psychologische aspecten, eventuele infertiliteit evenals hetbespreekbaar maken van de seksualiteit, verwerking, zullen voldoende aandacht moeten krijgen, Bijvoorkeur zal ook schriftelijke informatie worden meegegeven. Echter de complexiteit van depresentatie zal zich niet altijd eenvoudig in simpele bewoordingen schriftelijk laten samenvatten. Eengoede mondelinge voorlichting zal deze gebreken kunnen ondervangen.Folders van KWF kankerbestrijding: ovariumcarcinoom, chemotherapie, leven met kanker,wetenschappelijk onderzoek, vermoeidheid bij kanker en voeding bij kanker en, zo nodig, overerfelijkheid.Voordat een behandeling aanvangt zal (wettelijk voorgeschreven) een voorlichtend gesprek metpatiënte (liefst in bijzijn van familie) moeten plaatsvinden om de diagnose, de behandeling, de teverwachte resultaten en de gevolgen (inclusief de risico's en eventuele bijwerkingen) te bespreken.Daarbij wordt uiteraard rekening gehouden met de wensen van de patiënte. De nodige informatieover eventuele trials zal worden verstrekt. Ook planning en eventuele wachttijd dienen aan de orde tekomen. Indien er een verdenking bestaat op een erfelijke vorm van ovariumcarcinoom wordtverwezen naar de richtlijn erfelijk ovariumcarcinoom.Wijs patiënte ook op de mogelijkheid van lotgenotencontact en de patiëntenvereniging stichtingOLIJF.

De studies vergelijken binnen een cohort patiënten met EOC (epitheliaal ovarium carcinoom) heteffect van de specialisatie van de gynaecoloog en/of ziekenhuis op de prognose van EOC. Er zijngeen studies gevonden waarin specifiek is gekeken naar de invloed van de specialisatie van demedisch oncoloog of naar het effect van het regionaal multidisciplinair bespreken van patiënten.Vrijwel alle studies betreffen retrospectieve cohort studies. Er is één case control studie (Tingulstad2003). Er zijn twee systematic reviews gepubliceerd (Giede 2005 en Vernooij 2007) welke dus alleenzijn gebaseerd op bovengenoemde retrospectieve cohortstudies. Omdat om ethische en praktischeredenen een prospectief gecontroleerde studie niet verricht zal worden, is bewijsniveau B demaximaal haalbare classificatie.De in de studies gehanteerde definities van specialisatie van gynaecoloog, aard en volume van hetziekenhuis verschillen waardoor onderlinge vergelijking bemoeilijkt wordt.In drie studies wordt alleen gesproken van betrokkenheid van een gynaecologisch oncoloog (Carney2002, Chan 2007, Earle 2006), en is dus bij de beoordeling van het effect van de specialisatie van degynaecoloog op de prognose niet specifiek gekeken naar de daadwerkelijke operateur. Omdat delokale organisatie van de gezondheidzorg bij beantwoording van deze vraag meespeelt wordenstudies met Nederlandse data voor het beantwoorden van bovenstaande vragen van groter belanggeacht. Indien gekeken wordt naar gepubliceerde data is dit van toepassing op twee cohort studie(Vernooij 2008 en Engelen 2006). In de eerste studie is in een groot Nederlands cohort gekeken naarhet effect van ziekenhuis op de totale overleving terwijl in de tweede studie voor het effect op detotale overleving zowel naar de specialisatie van de gynaecoloog als naar het type ziekenhuis werdgekeken maar slechts in één regio. Recente data die de volledige Nederlandse situatie weergeven,zowel voor type ziekenhuis als specialisatie van de gynaecoloog zijn wel beschikbaar maar nietgepubliceerd en daarom nog niet meegenomen in de resultaat tabellen.Alle artikelen zijn samengevat in evidencetabellen.Bijlage 25 toont het effect van de gynaecoloog op de totale overleving. Dit effect werd op tweeverschillende manieren beoordeeld: wel of niet erkend als subspecialist en/of het aantal ingrepen perjaar per gynaecoloog.Voor wat betreft. de erkenning als subspecialist vonden twee studies een positief effect op deoverleving (Engelen 2006 en Chan 2007). In drie studies werd het positieve effect alleen gezien bijgevorderde ziekte (Junor 1999, Carney 2002 en Paulsen 2006). In drie studies werd in allesubanalyses geen positief effect waargenomen (Shylasree 2006, Vernooij 2008; Grossi 2002).Daarbij moet voor de studie van Grossi (2002) wel worden opgemerkt dat deze corrigeert vooruitkomst van de operatie terwijl dit nu juist een plausibele reden is dat er verschillen in overlevingtussen behandelaars ontstaat. Door deze factor aan de multivariabele analyse toe te voegen leidt tenonrechte tot overcorrectie.Voor wat betreft de invloed van het aantal ingrepen per gynaecoloog is het opvallend dat in deNederlandse studie (Vernooij 2008) wel een significant verschil werd gevonden welk verschil dus nietbleek te zijn gerelateerd aan de erkenning als subspecialist. In een andere studie (Woodman 1997)werd geen significant verschil gevonden.In bijlage 27 wordt het het effect getoont van de gynaecoloog op de overall survival, waarbij echterhet effect gemeten is ten opzichte van het een algemeen chirurg. Beide studies vinden een significantverschil in overleving ten gunste van de gynaecoloog. Deze situatie is in Nederland echter een vrijwelniet voorkomende situatie. In bijlage 28 wordt het effect van het ziekenhuis op de overleving getoondwaarbij echter verschillende definities van gespecialiseerd ziekenhuis gehanteerd werden. Hoewelniet altijd expliciet gemeld zijn in deze analyses het effect van de medisch oncoloog meegenomen.In twee studie werd geen effect waargenomen indien gekeken werd naar volume (Stockton 2000 enElit 2002). In één van deze studies werd echter wel een positief effect gezien van ziekenhuizen meteen radiotherapie en oncologie-unit in vergelijking met ziekenhuizen zonder deze afdelingen. In dedrie resterende studies waarbij wel een positief effect werd waargenomen betrof het twee studies metalleen gevorderde ziekte als inclusiecriterium (Tingulstad 2003 en Paulsen 2006) en één studiewaarbij alle stadia betrokken waren (Oberaigner 2006, Vernooij 2008). In de Nederlandse studie naarhet effect van ziekenhuis specialisatie op overleving van ovariumcarcinoom patiënten werd hetgrootste effect gevonden in de groep patiënten met stadium I-IIb ziekte (Vernooij 2008).

Conclusies:Het is aannemelijk dat patiënten met een gevorderd ovariumcarcinoom die behandeld worden in eengespecialiseerd ziekenhuis een verbeterde overleving hebben.Niveau 2 B Wolfe 1997, Tingulstad 2003, Paulsen 2006, Oberaigner 2006, Vernooij 2008Het is aannemelijk dat patiënten met een gevorderd EOC die geopereerd worden door eengynaecologisch oncoloog een verbeterde overleving hebben dan wanneer ze geopereerd wordendoor een algemeen gynaecoloog.Niveau 2 B Junor 1999, Paulsen 2006, Engelen 2006, Chan 2007Er zijn aanwijzingen dat het aantal medisch oncologen per ziekenhuis van invloed is op de prognosevan patiënten met een gevorderd EOCNiveau 3 C Vernooij 2008De commissie is van mening dat ieder ziekenhuis dient te functioneren binnen een regionaalsamenwerkingsverband met een regulier multidisciplinair oncologisch overlegNiveau 4 D CommissieOverwegingen:Bij het vroeg stadium EOC is geen directe relatie gevonden tussen overleving en specialisatie van degynaecoloog en/of ziekenhuis. Daarbij moet echter worden opgemerkt dat in de meeste studies depatiënten adjuvante chemotherapie hebben gehad. In Nederland zal, conform de richtlijn, naadequate stadiering geen adjuvante chemotherapie volgen. In die situatie is een complete stadieringuitermate belangrijk omdat dit zal resulteren in de detectie van occulte metastasen bij een grotepercentage patiënten met dientengevolge stadium migratie en alsnog chemotherapie met eenbijbehorende verbeterde prognose.Uit de beschikbare data kan nog geen conclusie worden getrokken ten aanzien van de invloed vanspecialisatie en/of plaats overige behandelingen en diagnostiek, zoals de (aanvullende) behandelingmet chemotherapie en de pathologie beoordeling. Indien verwijzing naar een centrum plaatsvindt,zullen deze aspecten echter wèl mogelijk mede van invloed kunnen zijn.TNM/FIGO classificatieLiteratuurbespreking:FIGO-indeling van het ovariumcarcinoomTNM Stadium FIGOTxgeen stadiëring mogelijkT0geen primaire tumorT1 stadium I tumor beperkt tot de ovariaT1a stadiumIAT1b stadiumIBT1c stadiumICT2a stadiumIIAT2b stadiumIIBT2c stadiumIICtumor beperkt tot één ovarium, kapsel intact, geen maligne cellen in ascites¹ ofperitoneaal spoelvocht, geen tumorcellen op het ovarum oppervlaktumor beperkt tot beide ovaria, kapsel intact, geen maligne cellen in ascites¹ ofperitoneaal spoelvocht, geen tumorcellen op het ovarium oppervlaktumor beperkt tot een of beide ovaria, met geruptureerd kapsel,en/of tumorweefselop ovarum oppervlak en/of maligne cellen in ascites of in het peritoneaalspoelvochtuitbreiding naar uterus of tubae, geen maligne cellen in ascites¹ of in het peritoneaalspoelvochtuitbreiding naar andere structuren in het kleine bekken, geen maligne cellen inascites¹ of in het peritoneaal spoelvochtstadium IIA of IIB met maligneellen in ascites of peritoneaal spoelvocht

stadiumT3IIIT3a stadiumIIIAT3b stadiumIIIBT3c stadiumIIICstadiumT4IVHistologisch bevestigde peritoneale uitbreiding buiten het kleine bekken en/ofregionale lymfklier metastasenMicroscopische peritoneale uitbreiding buiten het bekkenMacroscopische peritoneale uitbreiding buiten het kleine bekken £2 cm (diameterafzonderlijke tumornoduli),peritoneale uitbreiding buiten het kleine bekken >2 cm (diameter afzonderlijketumornoduli) en/of regionale lymfklier metastasenuitbreiding buiten de buikholte en regionale lymfklieren¹ Onder ascites wordt door de FIGO verstaan een overmaat aan peritoneale vloeistof met daarinmaligne cellen.Uitbreiding op het leverkapsel is een peritoneale uitbreiding, een T3/FIGO stage III.Uitbreiding in het leverparenchym is een M1, FIGO stadium IV.Pleuravocht moet positieve tumorcellen bevatten voor een M1/ FIGO IV.--------------------------------------------------------------------------------De VIKC sluit iedere aansprakelijkheid voor de opmaak en de inhoud van deze richtlijnalsmede voor de gevolgen die de toepassing van deze richtlijn in de patiëntenzorg mochthebben uit. De VIKC stelt zich daarentegen wel open voor attendering op (vermeende) foutenin de opmaak of inhoud van deze richtlijn. Men neme daartoe contact op met de beheerder vande richtlijn.E- mail: oncoline@vikc.nl.

Bijlage 2KnelpuntenDiagnostiek:• Heeft beeldvormende diagnostiek toegevoegde waarde bij een patiënte met een FIGO IIIovariumcarcinoom m.b.t. de preoperatief in te schatten kans op een adequate debulking. Zo ja, welke isaangewezen (echo, CT scan, MRI)?• Heeft een laparoscopie toegevoegde waarde bij een patiënte met een FIGO III ovariumcarcinoomm.b.t. de preoperatief in te schatten kans op een adequate debulking?• Leidt het structureel bepalen van een RMI (Risk of Malignancy Index) tot een duidelijk verbeterdepositief en negatief voorspellende waarde m.b.t. detectie van het ovariumcarcinoom? Zo ja, welke (RMI1, 2, of 3)?• Heeft, naast het bepalen van het serum CA125, bepaling van het serum CEA toegevoegde waardebetreffende de preoperatieve risicoschatting op het bestaan van een primaire ovariële maligniteit?Therapie, vroeg stadium:• Leidt een complete pelviene en paraaortale lymfadenectomie, in vergelijking met eenlymfkliersampling (n=5-15), tot een verbeterde prognose?• Aan welke criteria moet een adequaat uitgevoerde "beoordeling" van de lymfklierstations voldoen?• Leidt adjuvante chemotherapie na een complete stadiëring tot een verbeterde prognose?• Uit welke onderdelen behoort een complete stadiëring te bestaan?• Wat is het optimale aantal standaard chemotherapiekuren (paclitaxel/carboplatin) bij patiënten metvroeg stadium ovariumcarcinoom?• Hoe groot is de kans op lymfkliermetastasen bij een patiënt met een graad I FIGO I mucineus of sereusovariumcarcinoom (FIGO gebaseerd op een complete stadiëring m.u.v.lymfadenectomie/lymfkliersampling)?Therapie, gevorderd stadium:• Welke behandeling heeft de voorkeur: inductiechemotherapie met interventiechirurgie of primairedebulking waarna chemotherapie?• Wat is de invloed van ultraradicale chirurgie op de overleving in combinatie met kwaliteit van leven?• Behoort een standaard pelviene en paraaortale lymfadenetcomie tot een debulking-operatie, ook bij nietsuspecte lymfomen?• Wat is het optimale aantal standaard chemotherapiekuren (paclitaxel/carboplatin) bij patiënten metgevorderd stadium ovariumcarcinoom?• Heeft een zonder reden van het protocol afwijkende uitvoering van de chemotherapie (bvdosisaanpassing, groter tijdsinterval tussen de kuren) invloed op de overleving?Diagnose recidief:• Leidt vroegtijdige (en op dat moment asymptomatische) opsporing van een zich ontwikkelend recidieftot een uiteindelijk verlengde overleving?Therapie, recidief:• Leidt, specifiek bij het recidief, het hernieuwd uitvoeren van chirurgie in de vorm van een (poging tot)debulking naast chemotherapie, tot een verlengde overleving? Zo ja, onder welke voorwaarden?Follow-up:• Wat is de invloed van bepaling van het serum CA125 op het welzijn (kwaliteit van leven) van eenpatiënt?Organisatie:• Zijn operateur en locatie (aard ziekenhuis) medebepalend voor de prognose van een patiënt met eenvroeg en/of gevorderd stadium ovariumcarcinoom?• Zijn ervaring van medisch oncoloog en locatie (aard ziekenhuis) medebepalend in de prognose van eenpatiënt met ovariumcarcinoom?• Leidt structureel regionaal overleg tot een verbeterde prognose voor de patiënt?

Psychosociaal:• Leidt structurele begeleiding door een gespecialiseerde psychosociale hulpverlener (seksuoloog,maatschappelijk werker, psycholoog, verpleegkundig specialist oncologie) tot een verbeterde kwaliteitvan leven bij patiënten tijdens en na behandeling?• Indien een patiënt inzicht heeft tot haar dossier leidt dit tot meer inzicht bij patiënt en zodoende tot eenverbeterde kwaliteit van leven tijdens en na behandeling?Erfelijkheid:• Leidt screening van vrouwen met familiaire en/of genetische belasting voor ovariumcarcinoom tot eenverbeterde prognose bij die vrouwen bij wie in de follow-up periode een ovariumcarcinoom wordtgediagnosticeerd?Overig:• Leiden dieetmaatregelen tot een afname van morbiditeit en complicaties tijdens de therapiefase?• Heeft HRT (Hormone Replacement Therapy) invloed op de prognose

Bijlage 3UitgangsvragenDiagnostiek1. Heeft beeldvormende diagnostiek toegevoegde waarde bij een patiënt met een gevorderd stadiumovariumcarcinoom m.b.t. de preoperatief in te schatten kans op een optimale debulking (resttumor

Bijlage 4Samenstelling werkgroepEen groot gedeelte van de werkgroepleden is afgevaardigd namens wetenschappelijke verenigingen en heeftdaarmee het mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is rekening gehouden metlandelijke spreiding en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/ disciplines. Een afvaardigingvan de V&VN (Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland) en de NFK (Nederlandse FederatieKankerpatiëntenverenigingen) maakt ook deel uit van de werkgroep.Bijlage 5Onafhankelijkheid werkgroepledenAlle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen vande richtlijn.

Bijlage 6Wetenschappelijke onderbouwingDe aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerdwetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematischezoekacties in de Cochrane Library, Medline, Embase en Cinahl en waar nodig ook in Psychinfo. Hierbij werd detaal gelimiteerd tot Engels, Duits, Frans en Nederlands. Daarnaast werden handmatige zoekacties verricht. Erwerd gezocht vanaf 1996 tot en met juni 2008. Als trefwoorden voor de patiëntenpopulatie werden gebruikt:neoplasms / cancer,/ tumor/ tumour/ carcinoma/ malignancy, gecombineerd met de stam ovar*, allen als vrijtekstwoord. Verder werd gezocht met vrije tekstwoorden specifiek voor de deelvraag. Dit waren de volgendetermen:Vraag 1. radiography/ MRI / CT/ ultrasonography/ pre-operative, in combinatie met een van de volgendetermen: surgery/ debulking/ treatment outcome/ sensitivity/ specificity/ prognosis/ prediction/ stagingVraag 2. lymph-nodes/ lymph-node-excision/ lymphadenectomy/ lymph node palpation/ lymph nodeexamination/lymphatic-metastasisVraag 3. stage or FIGO in combinatie met I or II or IA or I-A or IB or I-B or IC or I-C or IIA or II-A or early orlocal or regional/ neoplasm-Staging Deze termen werden gecombineerd met chemotherapy-adjuvant/antineoplastic-agents/ antineoplastic-combined-chemotherapy-protocols/ carboplatin/ paclitaxel/ taxoids/ drugadministration-schedule/cycle* or dos* or course* or schedule gecombineerd met de volgende termen :survival-rate/ mortality/ cause-of-death/ survival-analysis/ disease-free-survival/ prognosis-/ recurrence/ followup/predictionVraag 4. antineoplastic-combined-chemotherapy-protocols/ antineoplastic-protocols/ chemotherapy-adjuvant/combined-modality-therapy/ neoadjuvant-therapy/ paclitaxel/ cisplatin/ cyclophosphamide/ carboplatin/injections-intraperitoneal/ intracavitar*/ intraperitonea* /infusions-parenteralVraag 5. antineoplastic/ combined-modality-therapy/ neoadjuvant / cisplatin/ taxo*/ carboplatin/ neoadjuvant/primary chemotherapy/ induction chemotherapy, in combinatie met surgery / debulk* / cytoreduct*Vraag 6 neoplasm-recurrence-local/ neoplasm-residual/ recurren*/ residual/ relaps/ ovarian-neoplasms surgery/secondary operation/ secondary surg*/ secondary treatm*/ secondary reoperation/ secondary cytoreduct/secondary debulking. Studies waarbij de combinatie met intraperitoneale hyperthermie werd bestudeerd ofwaarbij geen therapeutische maar palliatieve chirurgische ingreep plaatsvond werden uitgesloten.Vraag 7 CA-125-Antigen / tumor-markers-biological / CA?125/ ca 125/ cancer antigen/ tumo(u)r marker/ serialmonitoring/ assessing follow up/ follow-up studies / follow-up / re-evaluated/ monitoring recurr* Deze termenwerden gecombineerd met: neoplasm-residual/ recurren* / residual / relaps/ longitudinal-studies physician'spractice-pattern/quality-of-life / time-factors / patient-satisfactionVraag 8. psychosocial-Care/ Rehabilitation-Psychosocial/ Community-Reintegration/ Support-Psychosocial/Nursing-Care-Plans/ Social-Skills/ Psychology-Social/ psychosocial intervention/ Psychosocial-Factors/Advanced-Nursing-Practice/ psychiatry/ psychology/ social-psychology/ mental-health-care/ psychiatricnursing/mental-health-service/ empathy/ doctor-nurse-relation/ doctor-patient-relation/ mental-compliance/nurse-patient-relationship/ social-network/ trust/ patient-attitude/ community-health-nursing/ nursing-care/Nursing-Process/ Adaptation-Psychological/ Social-Support/ nursing/ psychology/ Health-Personnel/Community-Health-Aides/ Nurses'-Aides/ Health-Educators/ Nursing-Staff/ Empathy-, Needs-Assessment/Motivation-/ Intention-, Power-Psychology, Models-Nursing/ social worker/ spiritual worker/ imam/ pastor/Religion/ Spirituality-/ Sexuality/ Women's-Health, gecombineerd met de term quality of life.Vraag 9. Medical-Oncology/ Internal-Medicine/ Specialties/ Physicians/ Hospitalists/ Hospitals/ Academic-Medical-Centers/ Interdisciplinary-Communication/ Patient-Centered-Care/ Patient-Care-Team/ Health-Care-Reform/ Physician's-Practice-Patterns/ gynaecologist/ gynaecologist/ oncologist / specialist/ hospital/ clinic/center/ multidisciplinary team/ multidiscplinary care/ joint clinic/ joint hospital/ joint centre/ Professional-Competence/ caseload/ workload/ volume/ expert*, gecombineerd met de termen Survival/ Mortality/ Survival-

Rate/Treatment-OutcomeBelangrijke selectiecriteria hierbij waren: vergelijkend onderzoek met hoge bewijskracht zoals meta-analyses,systematische reviews, randomized controlled trials (RCT's) en controlled trials (CT's). Waar deze nietvoorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohort onderzoek, vergelijkende patiëntcontrolestudies of niet vergelijkend onderzoek.De kwaliteit van deze artikelen werd door de werkgroepleden beoordeeld aan de hand van ‘evidencebasedrichtlijnontwikkeling' (EBRO) -beoordelingsformulieren. Artikelen van matige of slechte kwaliteit werdenuitgesloten. Na deze selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies in derichtlijn staan vermeld in de evidencetabellen. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens gegradeerd naar demate van bewijs, waarbij onderstaande indeling is gebruikt. De mate van bewijskracht en niveau van bewijs zijnin de conclusies van de verschillende hoofdstukken weergegeven. De belangrijkste literatuur waarop deconclusies zijn gebaseerd is daarbij vermeld.Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studiesA1A2BCDInterventieDiagnostisch accuratesseonderzoekSchade of bijwerkingen,etiologie, prognose*Systematische review van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerdeonderzoeken van A2-niveauGerandomiseerddubbelblind vergelijkendklinisch onderzoek vangoede kwaliteit vanvoldoende omvangVergelijkend onderzoek,maar niet met allekenmerken als genoemdonder A2 (hieronder valtook patiëntcontroleonderzoek, cohortonderzoek)Onderzoek ten opzichte van eenreferentietest (een ‘goudenstandaard') met tevorengedefinieerde afkapwaarden enonafhankelijke beoordeling van deresultaten van test en goudenstandaard, betreffende eenvoldoende grote serie vanopeenvolgende patiënten die allende index- en referentietest hebbengehadOnderzoek ten opzichte van eenreferentietest, maar niet met allekenmerken die onder A2 zijngenoemdNiet-vergelijkend onderzoekMening van deskundigenProspectief cohortonderzoek van voldoendeomvang en follow-up,waarbij adequaatgecontroleerd is voor‘confounding' en selectievefollow-up voldoende isuitgesloten.Prospectief cohortonderzoek, maar niet metalle kenmerken als genoemdonder A2 of retrospectiefcohort onderzoek ofpatiëntcontrole onderzoek* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenengecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voorinterventies.Niveau van conclusiesConclusie gebaseerd op1 Onderzoek van niveau A1 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken

van niveau A2, met consistent resultaat2 1 onderzoek van niveau A2 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoekenvan niveau B3 1 onderzoek van niveau B of C4 Mening van deskundigenBijlage 7Mandaterende verenigingenNederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)Nederlands Instituut van Psychologen (NIP)Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO)Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie (NVPO)Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN), afdeling oncologieBijlage 8ActualisatieVoorwaarden voor revisie en beoordelingsfrequentie zijn vastgelegd in de richtlijn. Degeldigheidstermijn voor de richtlijn (maximaal 5 jaar na vaststelling) wordt vanuit het programmabureau VIKC bewaakt. Om verscheidene redenen kan actualisatie eerder dan beoogd nodig zijn. Zonodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld.Bijlage 9ImplementatieBij het ontwikkelen van een richtlijn wordt rekening gehouden met de uitvoerbaarheid van de richtlijn.Daarbij wordt gelet op bevorderende of belemmerende factoren. Om het gebruik in de dagelijksepraktijk te bevorderen wordt in principe een samenvattingkaart gemaakt. Daarnaast wordt de richtlijngepubliceerd op Oncoline en/of Pallialine (de websites van de VIKC). Tevens wordt de richtlijnverspreid onder de professionals via de (wetenschappelijke) verenigingen en de regionale IntegraleKankercentra.Er zijn, waar mogelijk, tijdens het ontwikkelen van de richtlijn indicatoren voor de evaluatie van deaanbevelingen in de richtlijn opgesteld. In een documentatieproject kan met behulp van deze

indicatoren worden vastgesteld in hoeverre de richtlijn wordt nageleefd. De informatie uit hetdocumentatieproject vormt input bij de revisie van richtlijn.

Bijlage 11Houderschap richtlijnDe houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereistedeskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen vanberoepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren.De VIKC is financieel verantwoordelijk en draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van derichtlijn.Bijlage 12Juridische betekenisDe richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in eenindividueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoenwaardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken.Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden.De toepasbaarheid en de toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van debehandelende arts.Bijlage 13IKC’sDe acht integrale kankercentra (IKC's) in Nederland bevorderen dat mensen met kanker en hunnaasten zo dicht mogelijk bij huis toegang hebben tot een samenhangend en kwalitatief verantwoordzorgaanbod. De integrale kankercentra zijn opgericht om behandeling, zorg en klinisch onderzoekbinnen de oncologie te verbeteren. Daarnaast hebben zij een taak in het opzetten en ondersteunenvan netwerken voor palliatieve zorg.Landelijk werken de IKC's binnen de Vereniging van Integrale Kankercentra (VIKC) aanmultidisciplinaire richtlijnontwikkeling voor de oncologische en palliatieve zorg. Naast de ontwikkelingvan richtlijnen faciliteren de integrale kankercentra ook het onderhoud, het beheer, de implementatieen de evaluatie van deze richtlijnen.

Bijlage 14AGREEHet AGREE Instrument is opgebouwd uit 23 onderdelen verdeeld over zes domeinen. Elk domein beslaat eenaparte dimensie van kwaliteit van richtlijnen, namelijk:• Onderwerp en doel betreft het doel van de richtlijn de specifieke klinische vragen waarop de richtlijneen antwoord geeft en de patiëntenpopulatie waarop de richtlijn van toepassing is.• Betrokkenheid van belanghebbenden richt zich op de mate waarin de richtlijn de opvattingen van debeoogde gebruikers weerspiegelt.• Methodologie hangt samen met het proces waarin bewijsmateriaal is verzameld en samengesteld enmet de gebruikte methoden om aanbevelingen op te stellen en te herzien.• Helderheid en presentatie gaat over het taalgebruik en de vorm van de richtlijn.• Toepassing houdt verband met de mogelijke organisatorische, gedragsmatige en financiëleconsequenties van het toepassen van de richtlijn.• Onafhankelijkheid van de opstellers betreft de onafhankelijkheid van de aanbevelingen en erkenningvan mogelijke conflicterende belangen van leden van de werkgroep.

Bijlage 15Bibliografischereferentie (1)Matevanbewijs(2)Studietype (3)Aantalpatiënten(4)Prevalentie(5)Patiëntkenmerken (6) Indextest (7)Referentietest(8)Sensitiviteit(9)Specificiteit(10)Positiefvoorspellendewaarde(11)Negatiefvoorspellendewaarde(12)BronnenFinanciering(13)Overige opmerkingen(14)Axtell A, 2007BRetrospectiefcohort 65 78%88% FIGO III12% FIGO IVCT: tumoren diafragma >2 cm+ tumoren colon > 2cm chirurgie 79% 75%Onduidelijk welk percentagepatiënten met gevorderdeziekte was geïncludeerd41 49%78% FIGO III22% FIGO IVCT: tumoren diafragma >2 cm+ tumoren colon > 2cm chirurgie 15% 32%validatie in cohort van studievan Bristow 200087 71%77% FIGO III23% FIGO IVCT: tumoren diafragma >2 cm+ tumoren colon > 2cm chirurgie 72% 56%validatie in cohort van studievan Dowdy 200465 78%88% FIGO III12% FIGO IVCT: voorspellende scoregebaseerd op 13radiologische criteria,score ≥ 4 punten chirurgie 93% 55%Validatie van model gebruiktdoor Bristow 2000 in cohortvan Axtell65 78%88% FIGO III12% FIGO IVCT: diffuse peritonealeverdikking+ ascites op >2/3 van de scan chirurgie 7% 88%Validatie van model gebruiktdoor Dowdy 2004 in cohortvan Axtell65 78%88% FIGO III12% FIGO IVCT of MRI: tumor > 2 cmop één of meer voorafgedefinieerde plekken chirurgie 50% 65%Validatie van model gebruiktdoor Qayyum 2005 in cohortvan Axtell54

Bristow RE, 2000Dowdy SC, 2004Everett EN, 2005BBBRetrospec-tiefcohort 41 49%Retrospec-tiefcohort 87 71%Retrospec-tiefcohort 56 52%78% FIGO III22% FIGO IV77% FIGO III23% FIGO IVCT: voorspellende scoregebaseerd op 13radiologische criteria,score ≥ 4 punten chirurgie 100% 85% 88% 100%CT: diffuse peritonealeverdikking+ ascites op >2/3 van de scan chirurgie 52% 90% 68% 82%93% FIGO III7% FIGO IV CT: tumor in omentum chirurgie 74% 62% 65% 72%Onduidelijk welk percentagepatiënten met gevorderdeziekte was geïncludeerd27% van de geopereerdepatienten die debulkingondergingen, werdgeincludeerd (van geexcludeerdepatienten wasgeen CT-scan gemaakt ofwas de scan van onvoldoendekwaliteti)Ge-excludeerd waren:patienten die geen primairechirurgie ondergingen(n=98), patienten met eenCT-scan die niet wasbeoordeeld door eenradioloog (n=46). CT scanswerden alleen pre-operatiefbeoordeeldCT: tumoren in parietaleperitoneum chirurgie 19% 96% 83% 56%Qayyum A, 2005BRetrospec-tiefcohort139 (vanwie 105FIGOIII/IV)80%(FIGOIII/IV)FIGO I 19%FIGO II 4%FIGO III 69%FIGO IV 8%CT: ascites chirurgie 70% 98% 42% 35%CT of MRI: tumor > 2 cmop één of meer voorafgedefinieerde plekken chirurgie 76% 99% 94% 94%In patienten met FIGO III/IV: 66% van de geopereerdepatienten onderging preoperatiefMRI of CT-scan enwerd geincludeerd. Deuitkomsten zijn niet apartgegeven voor CT en MRI.Coakley FV, 2002 B (artikel niet beschikbaar)55

Bijlage 16Bibliografischereferentie(1)Maggioni A,2006Chan JK,2007Ayhan A,2005SkirnisdottirI,2005Matevanbewijs(2)Studietype(3)Aantalpatiënten(4)B RCT 268 (138interventie, 130controle)BVergelijkendcohort6686(2862interventie,3824 controle)C cohort 420 (169macrosco-pischstadium I-II,251 stadiumIII-VI)BVergelijkendcohort113 (20interventie, 93controle)Patiëntenkenmerken(5)Stadium I-II, behandeldtussen 1991en 2003Stadium I,behandeldtussen 1988en 2001Patientenbehandeldtussen 1982en 2001Stadium I-II, behandeldtussen 1994en 1998Inclusie criteria(6)-epitheliaalovariumcarcinoom-tumor macroscopischbeperkt tot bekken-optimaal gedebulked-leeftijd

TakeshimaN, 2005C cohort 208 (193macrosco-pischstadium I-II, 15stadium III)behandeldtussen 1995en 2005-maligne ovarium tumor-systematischelymfadenectomie met≥30 klieren verwijderd-geen pre-operatievechemotherapieSystematischelymfadenectomiepelviene en paraaortaleklieren, ≥30klieren verwijderd- - Patiënten macrosco-pischstadium I-II en positieveklieren19.7% geenNegishi H,2004C cohort 150 Stadium I enII, behandeldtussen 1987en 2002-maligne ovarium tumor-systematischelymfadenectomieSystematischelymfadenectomiepelviene en paraaortaleklieren- - a. patiënten met positieveklierenb. patienten metcontralateraal positievelymfklierena. 12.7%b. 37% (n=7)geenConcin N,2003C cohort 51 pT1 en pT2,behandeldtussen 189en 2001-maligne ovarium tumor-systematischelymfadenectomieSystematischelymfadenectomiepelviene en/ ofpara-aortale klieren- - patiënten met positieveklieren29.4% geenCass I, 2001 C cohort 96 Stadium Ia,behandeldtussen 1986en 1998-maligne ovarium tumor-macroscopisch stadiumIa-lymfkliersamplingLymfkliersampling - - a. patiënten met positieveklierenb. patienten metcontralateraal positievelymfklierena. 15%b. 50% (n=5)Cedars-SinaiResearch forWomen’scancer54 van de 96patiëntenondergingenbilateralelymfkliersamplingSuzuki M,2001Sakuragi N,2000C cohort 58 Stadium I enII, behandeldtussen 1988en 1997C cohort 94 Stadium I enII, behandeldtussen 1988en 1997-epitheliaalovariumcarcinoom-systematischelymfadenectomie-geenlymfkliermetastasen bijregulierhistopathologischonderzoek-maligne ovarium tumor-systematischelymfadenectomieSystematischelymfadenectomieSystematischelymfadenectomiepelviene en paraaortaleklieren- Mediaan:74maanden(23-125)a. Patiënten met positieveklieren bij meergedetailleerd onderzoekb. overleving- - a. patiënten met positieveklierenb. patienten met ookcontralateraal positievelymfklierena. 32.7%b. slechter bijmicrometastasen inlymfklieren (p

Suzuki M,2000C cohort 47 Stadium I,behandeldtussen 1988en 1997-epitheliaalovariumcarcinoom-systematischelymfadenectomieSystematischelymfadenectomiepelviene en paraaortaleklieren- - a. patiënten met positieveklierenb. patienten metcontralateraal positievelymfklierena. 10.6%b. 80% (n=4)Geen47% van de patiëntenin dit cohort hadmucineusadenocarcinoomCarnino F,1997C cohort 127 (61macrosco-pischstadium I-II, 66stadium III-VI)Behandeldtussen 1979en 1984-maligne ovarium tumor-lymfkliersamplingc. klinisch onverdachtelymfklieren maar tochklier-metastasenlymfkliersampling - - a. patiënten macroscopischstadium I-II enpositieve klierenb. positieve klieren bijverwijderen van >10klieren versus 1-5 klierenc. 60% (n=3) van depatiënten metpositieven klierena. 11.5%b. odds ratio 3.9(95%BI 1.0-15.4)geen58

Onda T,1996C cohort 110 (59macrosco-pischstadium I-II, 51stadium III)Behandeldtussen 1987en 1996-epitheliaalovariumcarcinoom-systematischelymfadenectomieSystematischelymfadenectomiepelviene en paraaortaleklieren- - a. patiënten macroscopischstadium I-II enpositieve klierenb. patiënten macroscopischstadium I-II encontralateraal positievelymfklierena. 22%b. 44% (n=4)Geenc. patiënten macroscopischstadium I-II enklinisch onverdachtelymfklieren maar tochklier-metastasenc. 46% (n=6) van depatiënten metpositieven klierend. sensitiviteit en negatiefvoorspellende waarde opvinden positieve klieren bijpatiënten metmacroscopisch stadium I-IId. hoogst bijcombinatie vanresectie vanparaaortale enparacavalelymfklieren (onderde a. renalis enboven deuitmonding van dearteria mesentericainferior lymfklier ),lymfklieren rond deinterne iliacale vaten,rond de externeiliacale vaten en uitde fossa obturatoria.(sensitiviteit 94%,negatiefvoorspellendewaarde 95%)59

Bijlage 17Bibliografischereferentie(1)Trope2007Elit2004Matevanbewijs(2)A1A1Studie type(3)SRTotaal 22prospectievegerandomiseerdestudiesPer subgroepapart besprokenSR7 trials AC vsgeen AC ( 2uitgesloten)AantalpatiëntenPatiëntenkenmerken(5)Inclusie criteria(6)(4)4626 Literatuur 1970-2006, RCT’s ofgecontroleerdestudies of reviewsLiteratuur 1965-2004RCT’s over EOC stI (>60%)Interventie(7)Low-risk EOC: AC(1 x melphalan , 1 xcispl)High risk EOC:AC ( 3 x platinum)Duur chemo: 3xCPControle(8)Geen ACGeen AC6 x CPUitkomstmatenIncl follow up(9)Follow-up: 6 en10 yrDFS (Young)(Bolis)OS (beide)Follow up: mediaan 51-60mthsOS/DFS (Trope)DFS (Colombo)OS (Colombo)DFS(Trimbos)OS (Trimbos)Recurrence rate (Bell)Overall death rate (Bell)AC (5 trials) Geen AC Sterfte (5 studie)Sterfte (optimale /gemodificeerde chir)RecurrenceRecurrence (optimale /gemodificeerde chir)EffectmaatResultaat(10)NS na 6 yr83 vs 65% p= .03NSNS73 vs 62% p=.0179 vs 70% p=.0376 vs 68% p=.02NSHR=0.761 CI: 0.51-1.13 p=.18HR=1.02 CI: 0.66-1.57RR= 0.74 CI: 0.58-0.94 p=.01RR=0.81 CI: 0.58-1.21 NSRR=0.70 CI : 0.58-0.86 p=.0004RR= 0.73 CI: 0.52-1.02 NSOverigeopmerkingen(11)Inclusie verschillendper studie(histologie/stadium/mate van stagering)Verschil chemoregimeDiscussie over nutAC bij completestageringOnvoldoende powervoor analysecompleetgestadieerdepatientenWinter-Roach2003A1SR10 trials formeta-analysis(5x AC vs geenAC)Literatuur 1975-2003??, prosp.klinische trials, metbeschrijvingstadieringAdjuvant chemo (4xcispl, 1x melphalan)Geen behandeling5 trials (n=1234)OSDFSHR=0.71 CI: 0.63-0.80HR=0.68 CI: 0.59-0.79Geen definitie complstadiering. Termcompleet en optimaaldoor elkaar gebruikt60

Trimbos2003J NatlCancer InstA2Meta-analyse2 grootste RCT’s925 Zie Trimbos enColombo 2003Platinum gebaseerdeACGeen ACFollow-up mediaan 4jrDFSOSHR 0.64 CI: 0.50-0.82p=.001HR=0.67 CI: 0.50-0.90 p=.008Staging info onbrakbij ICON1Colombo2003ICON1Trimbos2003ACTIONTrope2000Ann OncolYoung1990N Eng JMedBolis1995Ann OncolA2 RCT 477 1-2% st III In: als arts twijfeldeover nut chemoExclusie: eerderchemo of radiother,niet fit voor chemoA2 RCT 448 30%compleetgestageerdB RCT 162/210B RCT 81/92B RCT 83/85Ia, Ib, gr2-3; Ic, IIa;I-IIa clear cellSt I gr 1 of gr 2/ 3non-clear cellca, ofclear cellcaExclusie >71 jr,slechte BM functie,LF, NF, eerderechemo/ radiother,andere maligniteit,ECOG ≥3, intervalok en randomisatie>6 wknIa, Ib graad 1,2Van ’76-‘84Exclusie: slechteBmfunctie NF, LF,andere therapie danchirurgieIa, Ib graad 2 of 3Exclusie: >75 jr ,eerdere chemo ofmaligniteit, slechteBmfunctie, LF, NFPlatinum gebaseerdeACIn principe 6 kurenPlatinum gebaseerdeACTenminste 4 kurenCarboplatin AUC 7elke 4 wkn 6 kurenMelphalan (0,2mg/kg /dag, voor 5dgn elke 4-6 wkn, 12kuren)Geen ACGeen ACGeen ACGeen ACFollow-up mediaan 51 mndDFSOSFollow up mediaan 5,5 jrDFSOSIncompleet: DFSIncompleet: OSCompleet : DFS/OSFollow-up mediaan 46 mndDFS 5 yrDSSFollow-up mediaan >6 jaarDFS 5 yrOSCisplatin 6 kuren 50 Geen AC Follow up mediaan 76 mndmg/m 2 Kans op recidiefSurvivalHR =0.65 CI: 0.46-0.91 p=.01HR=0.66 CI:0.45-0.97p=.03P=.02HR 0.63 CI: 0.43-0.92p=.02HR=0.69 CI: 0.44-1.08 p=.10HR=1.78 p= .009HR= 1.75p=.03N.S.70 vs 71% HR=0.98CI:0.52-1.8386 vs 85% HR= 0.94CI: 0.37-2.3691vs 98% p=0.4194 vs 98% p=0.43HR=0.35 CI: 0.14-0.89 p=0.028HR=1.15 CI: 0.44-2.98 p=0.773Inclusie afhankelijkarts, in principe allestadiaWisselende chemoAnalyse over alle ptnook als geen/welchemoOnderscheid als enige(in) completestageringWeinig powerStaging niet altijdcompleetWeinig powerInterventie isMelphalan i.t.t.huidigechemotherapieWeinig powerInterventie isCisplatin i.t.t. huidigechemoStaging bij 30%incompleet of nietadequaat61

Aantal kuren adjuvante chemotherapie:Bell2006Gyn OncolA2 RCT 380/45729%incomplete stageringIa gr3, Ib gr 3, clearcell, Ic, II na completeresectie6x CPP:175 mg/m2 in 3uurC: 7,5 AUC in 30minelke 3 wkn3xCPFollow-up mediaan 6.8jrToxiciteit (3 vs 6)Gr 3-4 neurotoxiciteitAnemie gr ≥2Granulocytopenie gr 4Andere effectenRecurrence rate (6 vs 3)2 vs 11% p

Bijlage 18Referentie(1)Elit2007Jaaback2007Matevanbewijs(2)A1A1Studie type(3)SR7 RCT’sSR8 RCT’s(minder inmeta-analyses)AantalpatiëntenPatiëntenkenmerken(5)Inclusie criteria(6)(4)1806 Stadium III Search tot 2006Inclusie: RCT’s, IP vsIP first line, FIGO IIIEOC, only English1819 Stadium II-IV Search: 1951-2007Inclusie: RCT, EOCprimair na debulking,alle stadiaInterventie(incl. duur,dosering)(7)(component) IPchemotherapie(component) IPchemotherapieControle(8)IV chemotherapieIV chemotherapieUitkomstmatenIncl follow up(9)Survival (IP vs IV)BijwerkingenComplicaties (catheter)QoL (1 studie)Follow-up: 1x ?, 46, 50rest >60 mthsSurvival (IP tov IV)DFSToxicityQOL (1 studie)EffectmaatResultaat(10)PFS : RR= 0.91 CI 0.85-0.98OS : RR= 0.88 CI: 0.81-0.95Beschrijving klachten in RCT’sIn ≥10%-en ≥16% zijn cathetercomplicaties de primaire factor vooroverstap naar IV therapie,IP groep: QoL meer aangedaan bijstart, slechtere QoL na 3de kuur en 3en 6 wkn na behandeling, 1jr latergeen verschilOS: HR =0.80 CI: 0.71-0.90DFS: HR =0.79 CI: 0.69-0.90Koorts: RR 1,92 CI: 1.20-3.06Moeheid : RR 3,63 CI 1.95-6.74GI : RR 1.60 CI : 1.13-2.25Infectie: RR 2.78 CI: 1.60-4.82Metabool : RR 4.38 CI: 2.68-7.15Pijn : RR 8.13 CI: 4.11-16.10Alopecia : RR 0.67 CI: 0.46-0.99NS: anemie, H&VIP groep: QoL meer aangedaan bijstart, slechtere QoL na 3de kuur en 3en 6 wkn na behandeling, 1jr latergeen verschilOverigeopmerkingen(11)Verschillende chemoschemataAnalyses niet overalle studiesVerschillende chemoschemata, ook tussenIP en IV en geengebruik van destandaard van nu(carbo/taxol)Heterogene data voortoxiciteitAnalyses niet overalle studies63

Hess2007Fung Kee2007Fujiwari2007A1A1SR and metaanalysis6RCT’sSR8 RCT’s1716 Search 1990-2006Inclusie: RCT’s, IPcisplatin (analyseverschillende dosisgedaan), EOC, allestadia (wel analyseIII/IV gedaan)1826 Search tot dec 2006:standards on IP chemoand/or RCT’s met EOCstadium II-IV patientenIP vs IVIPchemotherapiemet tenminstecisplatin(component) IPchemotherapieIV chemotherapieIV chemotherapieFollow-up niet genoemdSurvival (PFS en OS)Toxicity (IP tov IV)5-yrs Survival (IPvergeleken met IV, 6studies gepooled)ToxiciteitComplicationsQoL(1 studie)Pooled HR for PFS (IP compared toiv) = 0,79 (CI : 0.69-0.91 P= .0001)Pooled HR for OS = 0.80 (CI 0.70-0.91 P= .0007)g.i. sympt: OR 1.95 CI 1.17-3.24P=.01koorts: OR 1.7 CI: 1.02-2.84 P=.04Ototox: OR 0.38 CI: 0.19-0.73P=.004≥ gr 3 leukopenie: OR 1.07 CI -.66-1.75HB tox: OR 0.88 CI: 0.58-1.35Trombo: OR 1.5 CI: 0.32-7.04Neurotox: OR 1.21 CI: 0.59-2.49Death : OR 1.4 CI: 0.50-3.97RR 0.88 CI 0.81-0.95Opsomming van 3 studies; sign meerbijwerkingen bij IP (leokopenie,trombocytopenie, infectie, metabool,g.i., neurologisch, neutropenie,buikpijn)Inconsistency in catheter relatedproblemsIP groep: QoL meer aangedaan bijstart, slechtere QoL na 3 de en 6 dekuur, 1jr later geen verschilPten met lage baseline QoL vakergeen complete IP behandelingVerschillendechemoschemataAnalyses niet overalle studiesGeen systematischebeoordeling kwaliteitozVerschillendechemoschemataAnalyses niet overalle studies, toxiciteitper studie beschreven- Review ? Geen beschrijvingzoekstrategie ofselectie.Petignat2007- Review Search:1966-2006 Zie Jaaback Zie Jaabak Herhaalt uitkomstenJaabak64

Kyrgiou2006Fujiwara2005Hogberg2001- Systematicmultipletreatmentmeta-analysis198 trials, 120regimes, 38440patientenSearch: 1965 – 2006Alle RCT’s EOC alstenmiste 2 soortenbehandeling vergelekenwerdenProbability for theregimen with the bestprolonged survivalSchema met een combinatie van opplatinum en taxanen gebaseerdechemotherapie intraperitoneaaltoegediend.RRR= 55% CI: 39-67% voor sterftevs. niet-intraperitoneaal, en zonderplatinum of taxanen gebaseerdechemotherapieMultiple treatmentmeta-analysis- Review Geen beschrijvingzoekstrategie ofselectie. Zegt naarcarboplatin te kijken,beschrijft studieszonder- Review Elders zoekstrategieetc beschreven. Kijktnaar alle chemoeffecten bij EOCNIET compleet65

Bristow RE,2006** Metaanalyse22 studies In total 835patienten- >90% vande studiepopulatiestadium III ofIV-chemotherapiemetplatinum-informatieover debehandelingbeschikbaarEnkele giftenchemotherapiegevolgd doorinterval debulking- - overleving Mediane overleving was langer incohorten met een hoger percentage:-optimale intervaldebulking-platinum- taxanen-stadium III (ten opzichte vanstadium IV)Mediane overleving was langer incohorten waar minder cyclichemotherapie werden gegevenPam Mc-DonaldDrive ForeLife OvariancancerCharity Golftour-nament67

Bijlage 20Bibliografische referentie(1)Harter2005Munkarah,2004Classe2004Matevanbewijs(2)C* SRStudie type(3)C* SR23 studies, allretrospective orprospective nonrandomised7 retrosp.observationelestudies2 prosp nonrandomizedcohortenAantalpatiëntenPatiëntenkenmerken(5)Inclusie criteria(6)(4)1795 Recurrent EOC Alle studies naar secsurgery bij OC ’85-‘05Exclusion: containing>15% other surgeries/histologies,

Bristow1996- “SR”5 studies, 3 retro2 prospectievenon randomised253 Alle studies naarsecundairy surgery forEOCDisease free interval >6mthsSecondarycytoreductiongeenSuccess of surgeryMedian disease freesurvivalPredictors of survivalComplicationsOptimal resection 57-87%DFS after surg: 3-43 mthsPredictors: DF interval, smallerresiduals35% surgical morbidity, G.I. compl11%, pulmonary 6% death 1%Review over studies

Benedetti2006Jin Y2006Matsumoto2006Salani2007CCCCProspectivelycohortProspectivelynon randomisedcase controlRetrospect casecontrolRetrospectcohort47/81 EOCMedian age 52complete response primtreatment, DFI >6 mths,CA125 increasing orimaging proof ofrecurrenceExclusion: unresectablepre-op, bad clinicalstatus, contradict. forextensive surg.synchronous tumor54 Median age 52 EOC, pim. treatment insame hospital with(sub)optimal surgeryand platinum/taxolreceiving completeremission, ’90-‘0046 EOC, completion ofprim surgery andchemo, PF interval >6mths’88-‘0355 Median age 57,7Median interval32 mthsEOC≤ 5 sites pre-opComplete responseprimInterval >12 monthsSecondarysurgerySecondarysurgery andchemotherapy(n=23)Secondarysurgery (n=23)andchemotherapy(n=22)SecondarycytoreductiongeenChemotherapyn=28Nosurgeryn=23Succes of surgerySurvivalPredictors for survivalmultivariatelySurvival time(multivariately)Overall survivalDuration of stayDuration of time pts couldhave intake as per theirpreferenceIn surgery group:prognosis was influencedby :geen Complete surgery: 74.5%Predictors for survivalmultivariately: interval, nrimaging sites, residualdiseaseMacroscopic free: 78,8%< 1 cm 8,5%1-2 cm 8,5%>2 cm 4,9%median survival 49 mths≤ 1 cm : 61 mths>1 cm 19 mths (P= .02)Macroscopic free P=.02CA125 levelpre op P=.04Chemo free interval >6 mths:CI: 0.153-0.987 p=.047Surgery and chemo: CI: 1.611-10.914 p=.0003Surgery group: 41.7 mthsControls: 18.8 mthsP

Bijlage 21Bibliografische referentie(1)EORTC559552008Goonewardene2007MatevanbewijsStudie type(3)AantalpatiëntenPatiëntenkenmerken(5)Inclusie criteria(6)(2)(4)A2 Randomised trial ? EOC, complete remissiena prim therapiewaaronder platinumchemo, nl CA 125,Exclusie: anderemaligniteit, SMARTMIDAS- Review - - Medline search 1980-2007Interventie(incl. duur,dosering)(7)Chemo start bijstijging CA125Controle(8)Chemo start bijconventioneleklin.indicatorenvoor recidiefUitkomstmatenIncl follow up(9)SurvivalQoLEffectmaatResultaat- Effect vroege therapie bij stijgingCA125 nog niet bekend.(10)Overigeopmerkingen(11)Non systematicReview : behandelinga-sympt. ptn metstijging CA125Lahousen1999C Cohort 46van de107Completedebulking, 6kuren adjplatinumbevattendechemotherapiemuv St IaPatiënten metovariumcarcinoom naprim behandelingCombinatie v.markers (CA125,TPA, ferritin,CEA) elke 2mnd. Boven cutoff startchemotherapieen CTGeenSensitiviteit van markersvoor opsporing recidiefSpecificiteitBeschrijving groep metsec line chemotherapie(n=33)Sen 98%Spec 100%85% bereikte remissie van > 6 mndNa 3 jr is 15% ziektevrijGeen controle groep,een combinatie vantumormarkers (nietalleen CA125)71

Literatuur grenzend aan onderwerpMenczer2006Fehm2005CCRetrospect.cohortRetrospect.cohort69 Alle stadia Ptn in follow up naprim therapie, incomplete remissie, EOCof extra ovarieel ca,voor ther. verhoogdCA125Follow upmiddels CA125,lich oz,anamnese58 Alle stadia Ptn met recidief OC Follow upmiddels CA125,lichamelijk oz,CTAlleen verhoogd CA125Symptomen en/of lich oz 37% 16/43CA125 verhoogdLichamelijk ozCTLich oz + CA12514% (6/43)83% (47/54)78% (45/58)80% (33/42)98% (53/54)Onderzoek naarmanier van evaluatie,m.n. de bijdrage vanlichamelijk oz.Onderzoek naarmanier van evaluatieTuxen2002BRetrospect.cohort207/255Pte St Ic-IVFollow up o.a.middels CA125KlinischedetectierecidiefEffficiency CA125 omprogressie vast te stellenMediane lead time75.7-78.5%91-95.5 dgnOnderzoek naarvoorspellende waardeCA125 voor recidiefRustin2001CRetrospect.cohort88 Pte met EOC enpersisterend verhoogdCA125 (>23 U/ml)Bij follow upverdubbeling vannadir niveau vanCA125KlinischedetectierecidiefSensitiviteit (valsnegatieve zijn diegenezonder verdubbeling)94% Onderzoek naarvoorspellende waardeCA125 voor recidiefRustin1996V/d Burg1990Ann Oncol1:301-302B Retrospect cohort 255 Pte St Ic-IV, bepalingfreq 1-6 mnd,bovengrens CA125:30U/ml, folllow up 12mnd na stijging CA125CA125bepalingentijdens follow-up98 Detectieprogressie metCA125, lich ozKlinischedetectierecidiefCA 125 30-60 U/mlSensitiviteitSpecificiteitFals pos waardeFals neg waardeMediane lead timeDetectie met CA125Detectie met CA 125 enlich ozLead time (median enrange)85.9%91.3%94.8%77.8%63 dgn73%92%4.5 mnd (0.5-29.5)Onderzoek naarvoorspellende waardeCA125 voor recidiefAlleen abstract72

CA125, Follow-up en QoLParker2006Palmer2006B Cohort studie 126/154C Cohort studie 90/100Lft: 58, 7 jr41% college /uni72% St IIIDiagn: 2,7jrEOC ptn tijdenspolikliniek bezoek,tijdenschemotherapieprimair of bijrecidiefEOC ptn tijdensfollow upCA125bepalingvoor of napoli bezoek- Knowledge about OC/CA125CA125 preoccupationDepressive symptomsAnxiety-stateAnxiety-traitAssociation knowledge/ CA125preoccupation and depressivesymptomsWith interaction knowledge-CA125preoccupationAssociation knowledge/ CA125preoccupation andAnxiety stateSatisfaction with serviceResult available at appointmentHappy to attend GPUnderstanding monitoring CA125Gem 5.3 Sd 2.3 (0 -10)Gem 15.1 Sd 8.5 (0-32)Gem 10.8 Sd 8.9 (0-41)Gem 35.1 Sd 12.6 (20-73Gem 34.4 Sd 11 (20-65)Low knowledge p=.002High CA125 preoccp= .001Interaction p=.02Low knowledge p=.04High CA125 preocc p=.002Interaction NS50%81%74%Cohort tijdensbehandeling, Startbehandeling is nietals uitgangspuntgenomenOnderzoek naarmoment van CA125bepalingAfter the change in practiceResult available at clinicImproved quality of follow upUnderstanding monitoring CA1282%(n=26)92.3%92.3%88.5%73

Bijlage 22BibliografischereferentieAantalpatDuurPeriode % adequate debulking overleving (mnd, mediaan)completepklinischegeen(jr) remissie debulkingOK(mnd) optimaal inadequategeenmacr. rest< 0,5cm < 1 cm < 2 cmgeenmacr.rest< 0,5cm< 1 cm < 2 cmBerek et al., 1983 32 ’74-‘79 0Morris et al., 1989 30 ‘77-‘84 6 13% 60% 18 13,3 0,2Teufel et al., 1991 120 75’-‘88 18%Janicke et al., 1992 30 ? 4 47% 87% 29 9 3 0,004Segna et al., 1993 10 ’80-‘91 0 61% 27,1 9 0,0001Meier et al., 1993 285 ’84-‘90 25%Pecorelli et al., 1994 27 ‘80-‘89 6 41%Eisenkop et al., 1995 36 ’90-‘94 6 83% 43 5 0,007Vacarello et al., 1995 57 ’81-‘90 0 39% > 41 23 9 < 0,0001Kuhn et al., 1998 59 ’93-‘96Lichtenegger et al., ‘98 63 ’92-‘98 22%Zang et al., 2004 117 ’98-‘01 3 9% 62% nr 26 20

Bijlage 23Bibliografische referentieAantalpteCompletedebulking[%]LeeftijdPSInitieleFIGODiffgraadPrognostische factoren voor resectibiliteit (multivariate analyse)Residutumor nainitlelechirurgieTFI /DFIklachtenSerumCA125LocalisatieAantaltumorlokalisatiesEisenkop et al., 1995 106 82 ns + ns ns ns ns ns ns ns +Zang et al., 2000 60 n.a. + +Gronlund et al. , 2005 38 42 +Harter et al., 2005 267 50 ns + + + ns ns ns + +Pfisterer et al, 2005 267 50 + + +Chi et al., 2006 153 + +Harter et al. 2006 267 50 ns + ns + ns ns ns +diameterascitesperitonitiscarc.76

Bijlage 24Bibliografische referentie(1)UitterhoeveBr J Cancer200413;91(6):1050-62.Arving C,CancerNurs.2007;30(3):E10-9Vos PJPatient EducCouns. 2006Feb;60(2):212-9.MatevanbewijsStudie type(3)AantalpatiëntenPatiëntenkenmerken(5)(2)(4)A1 SR x Gezocht inMEDLINE,Psycinf,Cinahl,publicatietussen 1990-2002A2Gerandomiseerde studie- Gerandomiseerde studie179 (vande 425)borstkankerdie metadjuvantetherapiestarten67 BorstkankerpatientenInclusie criteria(6)Psychosocialeinterventies, uitkomstkwaliteit van leven,kankerpatienten methoog stadiumGeen psychiatrischeaandoeningen of eerderekankerdiagnosen,Zweeds kunnen begrijpenen sprekenTussen 18-70 jaar, < 4maanden er voorchirurgie ondergaan ivmborstkanker, zondermetastasen op afstand ofpsychiatrische ziekten,Nederlands spreken enbegrijpenInterventie(incl. duur,dosering)(8)(7)Psychosocialeinterventies:counseling,psycho- ofgedragstherapie,voorlichting,sociale steunIndividuelepsychosocialeondersteuningdoorgespecialiseerdeoncologieverpleegkundige en doorpsychologenVroege start vanpsycho-sociaalgroepsinterventieprogrammaControleUitkomstmatenIncl follow up(9)EffectmaatResultaat(10)x Kwaliteit van leven 12 trials over gedragstherapievonden positief effect op tenminste 1van de indicatoren van kwaliteit vanlevenstandaardzorg:polibezoek bijmedical staffLate start(enkelemaanden naaanmelden)vanpsychosociaalgroepsinterventieprogrammaKwaliteit van leven'psychosocialadjustment'De interventie groep verbeterdemeer dan de controle groep mbtinsomnia, dyspneu en financieleproblemen. De patiënten die bij deverpleegkundige waren ervaardenminder vaak 'intrusion'. Alle groepenlieten klinische verbetering zien opdiverse subschalen. Deinterventiegroep liet echter degrootste verbetering zien. In deinterventiegroep gebruikten minderpatienten de psychosociale hulp diehet ziekenhuis bood.Overigeopmerkingen(11)10 gerandomiseerde,heterogene studies(waardoor metaanalyseniet mogelijkwas), over 13 trialsExcluderen want nietmet groep vergelekenzonder professionelepsychosocialeondersteuning77

Chow E,Palliat Med.2004Jan;18(1):25-31. Review.Balboni TA,J Clin Oncol.2007 Feb10;25(5):555-60.Maughan K,J Clin Nurs.2001Mar;10(2):221-9RutledgeDN, OncolNursForum.2001 Jan-Feb;28(1):85-91Voogt E,Support CareCancer.2005Nov;13(11):943-8.- Meta-analysis x Gezocht inMEDLINE,Embase,Cancerlit,Cochrane,Psycinf,Cinahl,publicatietussen 1966-2002B Cohort 338 (vande 538)BGerandomiseerde studiePatiënten methoog stadiumkanker en nietaanslaan van1e lijns chemo36 Patiënten metgynaecologische kanker,gematched opleeftijd,sexueleactiviteit enprimairetumorpsychosocialeinterventies, uitkomstkwaliteit v leven,kankerpatientenVerwachtte levensduur 20 jaar,dementie of delier, geenEngels of Spaans sprekenen begrijpenChirurgie gehadpsychotherapie,groepstherapie,gedragstherapie,coping skillstrainingReligieuze/geestelijke steunOndersteuningdoorgespecialiseerdeoncologieverpleegkundige- Cohort Rehabilitatieweekend metgespecialiseerdeoncologieverpleegkundigeenmaatschappelijkwerk- Cohort 128 Patienten metniet curabelemaligniteitPatienten met nietcurabele maligniteit enprognose < 2 jaarx Overleving x Excluderen want nietkwaliteit van levengekekengeenGeenondersteuningdoorverpleegkundigeMate van ervaardesteun, religieuzecoping, kwaliteit vanlevenKwaliteit van leven ensexueel functioneren88% vond religie (enigszins)belangrijk, 47% ondervond geen/minimale steun van religieuze'gemeenschap', 72% ondervondgeen/ minimale steun voor degeestelijke behoeften in het'medische systeem'. Geestelijk steundoor religieuze gemeenschap of doormedische systeem was significantgeassocieerd met betere kwaliteitvan leven (p=0.0003)Er was een trend naar beter positiefemotioneel, cognitief, sociaal ensexueel functioneren in deinterventiegroep. Ook ervaarden zeeen significant betere 'global healthstatus' en minder slaapstoornissen.Het herstel van de seksuele activiteitwas sneller in de interventiegroep,zij hadden een hoger libido,frequenter coitus en minder angst.RCT maar klein aantalpatientenGeen Excluderen: geenstructureleondersteuning maareen weekend, geencontrole groepGeeninterventieExcluderen:onderzocht nietpsychosociale steun ofinterventie, heeftinformatie-behoefteals uitkomst, niet QoL78

Howell D,Cancer Nurs.2003Feb;26(1):10-7.- Kwalitatievestudie18,waarvan11 metrecidiefOvariumcarcinoompatiëntenGeeninterventieExcluderen:onderzocht niet effectprofessionelepsychosociale steun.Howell D,Cancer Nurs.2003Feb;26(1):1-9.Kwalitatievestudie18 OvariumcarcinoompatientenGeeninterventieExcluderen:onderzocht niet heteffect professionelepsychosociale steunodergren K,Evid BasedNurs. 2003Oct;6(4):126-7.Wenzel LB,Psychooncology.2002 Mar-Apr;11(2):142-53.Pignata SAnn Oncol.2001;12(S3)S37-S42- Commentaar excluderen: geenoriginele studie ofreview. Destilleert uitstudies van Howell enFitch (zie boven) opwelke gebiedenondersteuning dooroncologieverpleegkundige nuttigzou zijn- Cohort 49 Ovariumcarcinoompatiëntendie> 5 jaarziektevrijwaren navroeg stadiumziekte- Review Patiënten metgynaecologische tumor.Patienten die eerder aande GynecologicOncology Group (GOG)trial #95 haddenmeegedaanStandaardgeneeskundigebehandeling vande ziekteGeeninterventieExcluderen:onderzocht niet effectprofessionelepsychosociale steun.Kwaliteit van leven Excluderen;onderzocht niet heteffect vanprofessionelepsychosociale steunRawl SONF2002;29 (6):967-975A2 RCT 109 Patienten metnetgediagnostiseerde borst-,long-,colonkankerComputer-basedinterventie metgespecialiseerdeoncologieverpleegkundigeStandaardzorg vanverpleegkundigePsychosociaalfunctioneren, anst endepressieInterventiegroep had minderdepressie en angst en een grotereverbetering in emotionele engeestelijke gezondheid subschalenDe uitkomstmaat kangeinterpreteerdworden als vorm vankwaliteit van leven(maar is geen directemeting van QoL)79

Vos PJPsycho-therPsychosom2004;73:276-285- RCT 61 Vrouwen metprimaire nietgemetastaseerdeborstkankerGroep metpsychotherapieGroep metsociale steunOp wachtlijstzonderspecialeinterventiePsychosocialeaanpassing, socialesteun, copingInterventie groep verschilde niet vancontroles mbt psychosoc aanapssingDe sociale steun groep rapporteerdemeer steun van naasten en gebruiktemeet palliatieve copingRCT maar kleinaantal.Onderzoekt niet dekwaliteit van levenDevineOncol VursForum1995 ;22 :2369-1381A1 Meta- analyse 5326patientenInterventiestudies (n=98)87% hadcontrôle groepRandomisatiebij 68%Publicatie uit 4 databasesGepubliceerd tussen1966-1993Patiënten met kankerPsycho-educatieinterventieWel-geencontrôle groep(Normalezorg/placebo/patient alseigencontrôle)Angst, depressie,stemming,misselijkheid, braken,pijn en kennisInterventiegroep deed het significantbeter op de 7 uitkomstmaten.Meerderheid zijnRCT’s maar niet allen80

Bijlage 25Bibliografischereferentie(1)Woodman,1997Matevanbewijs(2)BStudietype(3)LengtefollowupVergelijkendcohortJunor, 1999 B VergelijkendcohortCarney,2002BGrossi, 2002 BVergelijkendcohort>18maandenVergelijkendcohortAantal patiënten(4)Patiëntenkenmerken(5)Inclusie criteria691 Stadium I-IV -maligniteitovarium-geregistreerd inNorth WesternCancer Registry-gediagnosti-ceerdin 1991 of 19921866 Stadium I-IV -primairemaligniteit ovarium-geregistreerd inScottish NationalCancer Registry-gediagnosti-ceerdin 1987, 1992-1994848 Stadium I-IV -epitheliaalovariumcarci-noom-geregistreerd inUtah CancerRegistry-gediagnosti-ceerdtussen 1992-1998562 Stadium I-IV -epitheliaalovariumcarci-noom-geregistreerd inVictorian CancerRegistry-gediagnosti-ceerdtussen 1993-1995(6)Interventie(incl. duur,dosering)(7)Operatie doorhoog volumegynaecoloog (≥11casus/ 2 jaar)Operatie doorgynaecologischoncoloog(mede)behan-delddoorgynaecologischoncoloogOperatie doorgynaecologischoncoloogControle/vergelijking(incl. duur,dosering)(8)Operatie door laagvolumegynaecoloog (≤5casus/ 2 jaar)Operatie dooralgemeengynaecoloogAlleen behandelddoor algemeengynaecoloogOperatie dooralgemeengynaecoloog(9)Uitkomstmaten(10)2-4 jaar Medianeoverlevingpatiënten stadiumII+IIIEffectmaat(11)I: 19.6 maanden C:19.6 maanden(p=0.98)2-10 jaar Overleving HR (95 % BI) perstadium:I: 0,83 (0,45-1,55)II: 1 (0,56-1,8)III: 0,75 (0,62-0,92)IV: 1,01 (0,71-1,45)OverlevingLogrank-testFIGO I+II: nietsignificantFIGO III+IV:p=0.001 (medianeoverleving I: 26maanden, C: 16maanden)> 4 jaar Overleving Stadium I+II HR 1,58(95% BI 0,6-4,17)Stadium III+IV: HRniet vermeld, nietsignificantBronnenfinanciering(12)GeenClinicalResourceand AuditGroupScottishCancerTherapyNetworkGeenOnbekendOverigeopmerkingen(13)Indelingdeterminantenklinisch niet relevant:de ‘hoog-volume’gynaecologenopereerden slechts≥11 casus/ 2 jaarDeterminant is nietspecialisatieoperateur maar van(mede-) behandelaarAlleen patiëntenwiens behandelaarbehandel-informatieleverde, zijngeïncludeerdwaardoor risico opselectie bias bestaat.81

Elit, 2002 B VergelijkendcohortEngelen,2005BVergelijkendcohortEarle, 2006 B VergelijkendcohortPaulsen,2006BVergelijkendcohort3815 Stadium I-IV -epitheliaalovariumcarci-noom-geen neoadjuvantechemotherapie-abdominaleoperatie-gediagnosticeerdtussen 1992-1998680 Stadium I-IV -epitheliaalovariumcarci-noom-geregistreerd inIKN-registratie-gediagnosti-ceerdtussen 1994-19983067 Stadium I-IVleeftijd ≥65 jaar-epitheliaalovariumcarci-noom-leeftijd ≥65 jaar-geregistreerd inSEER-behandeld tussen1992 en 1999-diagnose bij levengesteld-maand vandiagnose enoperateur bekend198 Stadium IIIc -epitheliaalovariumcarcinoom,tuba- ofperitoneumcarcinoom-stadium IIIc-geregistreerd inNorwegian CancerRegistry-behandeld in 20021. operatie doorgynaecologischoncoloog2. operatie dooralgemeengynaecoloogOperatie doorgynaecologischoncoloog1. operatie doorgynaecologischoncoloog2. operatie dooralgemeengynaecoloogOperatie doorgespecialiseerdgynaecoloogOperatie doorchirurgOperatie dooralgemeengynaecoloogOperatie doorchirurgOperatie dooralgemeengynaecoloog2-5 jaar Overleving 1. HR 0,7 (95% BI0,57-0,85)NietvermeldOverleving2. HR 0,65 (95%BI 0,53-0,79)- alle leeftijden: HR0,79 (95% BI 0,61-1,03)- < 76 jaar: HR 0,71(95% BI 0,54-0,94)-stadium I-II, 5-jaarsoverleving I:86%, C: 70%(p=0,02)-stadium III-IV, 5-jaarsoverlevingI:21%, C: 13%(p=0.02)≥2 jaar overleving 1. HR 0,85 (95 % BI0,76-0,95)15-27maandenOverleving2. HR 0,86 (95% BI0,78-0,96)HR 0,47 (95% BI0,25-0,88)HamiltonHealthScienceCorp.FoundationIKNDivision ofCancerControl andPopulationSciences,NationalCancerInstitutegeenAlleen geopereerdepatiënten zijngeïncludeerdwaardoor erselectiebias kan zijnontstaan.82

Schrag,2006Shylasree,2006BBVergelijkendcohortProspectievenietinterventiecohortstudieChan, 2007 B VergelijkendcohortVernooij,2008BVergelijkendcohort2952 Stadium I-IV,leeftijd ≥65 jaar-epitheliaalovariumcarcinoom-leeftijd ≥65 jaar-geregistreerd inSEER-behandeld tussen1992 en 1999-diagnose bij levengesteld-maand vandiagnose, operateuren ziekenhuisbekend287 Stadium I-IV -verdenkingovariumcarci-noom-verwijzing naar 1van de 20 studieziekenhuizenin19991491 Stadium IC-IV -primair epitheliaalovariumcarci-noom-geregistreerd inCalifornia CancerRegistry-behandeld tussen1994-19968621(specialisatieoperateur bekendin 1847patiënten)Stadium I-IV-primair epitheliaalovariumcarci-noom-geregistreerd inNederlandseKankerregistratie-gediagnosti-ceerdtussen 1996-2003Operatie doorhoog-volumegynaecoloog (2.5-7.6 operaties/ jaar)Operatie doorgespecialiseerdgynaecoloogOperatie doorgynaecologischoncolooga. operatie doorgynaecologischoncoloog inalgemeen of semigespecialiseerdziekenhuisb. operatie doorgynaecologischoncoloog ingespecialiseerdziekenhuisOperatie doorlaag-volumegynaecoloog (0-0.38 operaties/jaar)Operatie dooralgemeengynaecoloogOperatie dooralgemeengynaecoloogoperatie dooralgemeengynaecoloog inalgemeenziekenhuis3-11 jaar Overleving P=0.3 Division ofCancerControl andPopulationSciences,NationalCancerInstituteOnbekendOnbekenda. ziekte-vrijeoverlevingb. overlevingOverlevinga. HR 1,02 ( 95% BI0,61-1,72)b. HR 1,0 (95% BI0,56-1,75)HR 0,80 (95% BI0,70-0,91)2-9 jaar Overleving a. HR 0.52 (95% BI0.43-0.63)b. HR 0.81 (95% BI0.66-0.99)GeenCaliforniaDepartmentof HealthServices,NationalCancerInstitute,Centers forDiseasecontrol andPreventionZonMW,StichtingRVVZ(ReservesVoormaligVrijwilligeZiekenfondsverzekeringen)Indelingdeterminantenklinisch matigrelevant: de ‘hoogvolume’gynaecologenopereerden maximaal8 casus/ jaar-ook patiënten metborderline tumorengeïncludeerd-bij analyses nietgecorrigeerd voorverschillen instadiium of histologie83

Vernooij,2008BVergelijkendcohort1077 Stadium I-IV -primair epitheliaalovariumcarcinoom-geregistreerd inNederlandseKankerregistratie,gediagnosticeerd in1 van de 18 studieziekenhuizen-gediagnosti-ceerdtussen 1996-20031. operatie doorgynaecologischoncoloog2. operatie doorhoog-volumegynaecoloog (>12operaties/ jaar)1. operatie dooralgemeengynaecoloog2. operatie doorlaag-volumegynaecoloog (≤6operaties/ jaar)2-9 jaar Overleving 1. HR 0.87 (95% BI0.71-1.06)2. HR 0.71 (95% BI0.52-0.98)ZonMW,StichtingRVVZ(ReservesVoormaligVrijwilligeZiekenfondsverzekeringen)84

Bijlage 27artikel stadium leeftijdAlgemeen gynaecoloogversus chirurg surgeonHR (95%CI) Ngynaecologischoncoloog versuschirurg HR(95%CI) N Correctie voor effect?Earle, 2006 alle ≥65 jaar 0,86 (0,78-0,96) 1377 0,85 (0,76-0,95) 1017 leeftijd, stadium, comorbiditeit neeElit, 2002 alle alle 0,65 (0,53-0,79) 2061 0,7 (0,57-0,85) 909 leeftijd, metastasen, comorbiditeit nee85

Bijlage 28article stadium leeftijd N Definitie van gespecialiseerd ziekenhuis HR (95%CI) Correctie voor effect?Wolfe, 1997 II-IV alle 85 opleidings ziekenhuis 0,32 (0,15-0,66)leeftijd, stadium, ondersteunend management,complicaties van chirurgie, zwangerschappenjaStockton, 2000 alle alle 989 ziekenhuis met radiotherapie en oncologie unit 0,85 (0,74-0,99) leeftijd, stadium jaalle alle 475hoog volume ziekenhuis (volume niet genoemd)met radiotherapie en oncologie unit 1,48 (0,79-2,74) leeftijd, stadium neealle alle 514hoog volume ziekenhuis (volume niet genoemd)met radiotherapie en oncologie unit 1,03 (0,83-1,30) leeftijd, stadium neeElit, 2002 alle ≥18 jaar 3013 ziekenhuis met gynaecologisch oncoloog 0,91 (0,8-1,02) leeftijd, metastatic status, comorbiditeit neealle ≥18 jaar 2363alle ≥18 jaar 1972ziekenhuis met intermediair volume (16-99operaties/ jaar) 0,81 (0,7-0,94) leeftijd, metastasen, comorbiditeit jaziekenhuis met hoog volume (>99 operaties/jaar) 0,85 (0,72-1) leeftijd, metastasen, comorbiditeit jaTingulstad, 2003stadium III+IV, optimaledebulkingleeftijd gematched,alle leeftijden 69 opleidings ziekenhuis 0,15 (0,1-0,5) Volledigheid chemotherapie jaPaulsen, 2006 stadium IIIc alle 198 opleidings ziekenhuis 0,55 (0,33-0,9)leeftijd, graad, histologisch type, ascites, CA-125, performance status, ernstige comorbiditeit,residuale ziektejaOberaigner, 2006 alle alle 911hoog volume ziekenhuis (24-35 nieuwepatiënten/jaar) 0,79 (0,65-0,95)leeftijd, histologische bevestiging, stadium, jaarvan diagnoseja86