MaculaVisie 1 2022

Thema Preventie, behandeling en onderzoek: nu en in de toekomst
gebaseerd op gentherapie goedgekeurd
door de Food and Drug Administration,
het Amerikaanse geneesmiddelen
agentschap. Het goedgekeurde middel
is Luxturna®. Dit medicijn is ontworpen
als behandeling voor RPE65 gen
geassocieerde Leber Congenitale
Amaurosis.
Om gentherapie te kunnen ontwikkelen
voor aandoeningen veroorzaakt door
mutaties in één gen moet er aan een
aantal eisen worden voldaan. Allereerst
moet het ziekte-veroorzakende gen
bekend zijn, zodat het in te brengen
gen kan worden ontworpen. Daarnaast
moet het zo zijn dat het nieuwe eiwit,
dat gemaakt wordt aan de hand van het
ingebrachte genetisch materiaal, leidt
tot verbetering van het ziektebeeld. Als
laatste moet het genetisch materiaal ook
in de relevante cellen kunnen worden
afgeleverd.
Om het nieuwe genetische materiaal
op de juiste plaats in het lichaam af te
leveren wordt vaak een virus gebruikt.
Een middel dat gebruikt wordt om
genetische materiaal af te leveren in een
cel heet een vector. In dit geval is het
virus dus de vector, een virale vector. In
dit virus wordt een stukje DNA ingebracht
dat bijvoorbeeld het aangedane gen kan
vervangen. Een aantal virussen kan heel
goed DNA inbrengen in de cellen. Dit
DNA wordt dan vervolgens opgenomen
in het genoom, waardoor de cellen de
goede eiwitten kunnen gaan maken. De
virale vectoren zijn zo aangepast dat de
ontvanger niet ziek wordt van het virus.
Het adeno-associated virus (AAV)
is de meest gebruikte virale vector
in behandelstudies voor erfelijke
netvliesaandoeningen. Meerdere soorten
van het AAV zijn in staat de staafjes en
kegeltjes in het netvlies te bereiken en
daar het DNA in te brengen. Omdat AAV
ongevaarlijk is voor het netvlies en de
rest van het lichaam en het niet te snel
door het lichaam wordt afgebroken, is het
een goede keuze voor gentherapie. Een
nadeel van AAV is dat het maar relatief
kleine stukken DNA in kan brengen, tot
4,5 à 5 kB aan genetisch materiaal. De
meeste gentherapieën worden met een
injectie onder het netvlies ingebracht. Zie
Afbeelding 2.
Huidige stand van zaken
Zowel voor JMD als LMD lopen er
momenteel onderzoeken naar gentherapie.
Voor juveniele retinoschisis worden er
op dit moment twee geneesmiddelen
op basis van gentherapie onderzocht.
AAV8-RS1 heeft als doel om de functie
van het eiwit te herstellen dat juveniele
retinoschisis veroorzaakt. Tussentijdse
resultaten uit 2018 laten geen schadelijke
effecten zien. Tussentijdse resultaten uit
2021 laten activatie van het afweersysteem
zien. Activatie van het afweersysteem kan
ertoe leiden dat het virus wordt afgebroken
voordat het nieuwe DNA door het virus in
de cellen wordt ingebracht. De gentherapie
is dan mogelijk minder tot niet effectief.
GT005 is een gentherapie ontworpen
voor droge LMD. Zie Afbeelding 3c.
Er zijn aanwijzingen dat een overactief
complementsysteem een rol speelt
in de ontwikkeling van LMD. Het
complementsysteem is een deel van het
afweersysteem. Uit een eerdere studie
36 | MaculaVisie maart 2022