Avaliação da reconstituição imunológica em pacientes com diabete ...

Introdução 4Mecanismos de tolerância imunológicaTolerância central e periféricaA diversidade dos repertórios de células T e B são gerados durante o desenvolvimentodessas células no timo e na medula óssea, respectivamente, através de mecanismos derecombinação somática que envolvem o rearranjo dos genes dos TCRs (T cell receptors, oureceptores de células T) e dos BCRs (B cell receptors, ou receptores de células B), resultando emuma diversidade enorme de células T ou B que expressam receptores de diferentes especificidades.Cada célula T ou B apresenta um único receptor rearranjado entre de bilhões de possibilidades. Nocaso das células B, diversidade adicional é gerada pelo processo de hipermutação somática, queconsiste na substituição de nucleotídeos nos genes dos BCRs, e ocorre nos órgãos linfóidesperiféricos durante fases tardias da resposta imune.O repertório de células T é determinado pelos processos de seleção positiva e negativa queocorrem no timo, durante os quais os timócitos são selecionados e amadurecem. A afinidade do TCRpor complexos MHC-peptídeo próprio é o parâmetro crucial que determina o destino do timócito econstitui a base dos processos seleção positiva e negativa. Assim, timócitos cujos TCRs nãoreconhecem ou reconhecem com afinidade muito baixa os complexos MHC-peptídeos-próprios,morrem por negligência, sendo este o destino da maioria dos timócitos. Os timócitos duplo-positivosque expressam TCRs com baixa afinidade por complexos MHC-peptídeos próprios, apresentados porcélulas epiteliais do córtex tímico do indivíduo, recebem sinais para sobreviver e se diferenciar emcélulas T maduras. Esse processo é chamado de seleção positiva. Já, os timócitos duplo-positivoscujos TCRs apresentam alta afinidade por complexos MHC-peptídeos próprios são selecionados peloprocesso de seleção negativa que será discutido adiante.Entre 20 a 50% dos TCRs e dos BCRs gerados pela recombinação V(D)J ligam-se comafinidade potencialmente perigosa à auto-antígenos (revisado por Goodnow et al., 2005). Uma vezque somente 3-5% da população desenvolve doenças auto-imunes, é notável que esse númeroimenso de receptores auto-reativos é tão bem regulado na maioria das pessoas. Esta regulaçãodeve-se a mecanismos de tolerância imunológica que lidam com as células T e B que expressamesses receptores auto-reativos com alta afinidade por antígenos próprios. Os mecanismos detolerância imunológica pode ser divididos em mecanismos de tolerância central e mecanismos detolerância periférica. Na tolerância central, linfócitos imaturos que reconhecem antígenos próprios