Avaliação da reconstituição imunológica em pacientes com diabete ...

Introdução 12humana (revisado por Anderson e Bluestone, 2005). O desenvolvimento da doença nesses animaisrequer a presença de ambas células T CD4 + e CD8 + . Camundongos NOD sem timo ou NOD/scid(severe combined immundeficiency) não desenvolvem insulite ou diabete (Ogawa et al., 1985;Christianson et al., 1993). Além disso, células T isoladas de camundongos NOD são capazes detransferir a doença para animais não-diabéticos e acelerar o início da diabete em camundongos NODneonatos (Wicker et al., 1986; Bendelac et al., 1987). Embora ambas as células T CD4 + T H 1 e célulasT CD8 + sejam importantes na patogênese do DM, trabalhos mostraram que as células T CD8 +citotóxicas são as principais células efetoras na destruição das células β pancreáticas.Citocinas do padrão T H 1 produzidas pelas células T CD4 + e também por T CD8 + são essenciaispara patogênese da DM, pois potencializam respostas imunes mediadas por células, incluindo aativação de macrófagos. Dois mecanismos celulares de destruição das células β foram descritos, omecanismo associado ao reconhecimento (1) e o mecanismo associado à ativação (2) (revisado porMathis et al., 2001; Roep et al., 2003; Jun et al., 2002). No mecanismo (1) a célula T CD8 + é ativadadiretamente pelo reconhecimento de antígenos das células β apresentados por moléculas de MHC declasse I presentes nas próprias células β pancreáticas. A ativação das células T CD8 +conseqüentemente provoca a morte das células β por contato célula-célula através das vias desinalização por Fas/FasL (Itoh et al., 1997) ou perforina/granzima (Kagi et al., 1997). De acordo com osegundo mecanismo (2), as células T CD4 + ou T CD8 + reconhecem antígenos das células βindiretamente, apresentados por APCs (células dendríticas ou macrófagos) no contexto de moléculasde MHC de classe II ou classe I, respectivamente. A ativação resultante das células T leva à mortedas células β mediada por células T CD8 + citotóxica (através de receptores de superfície Fas/FasL ouTNF-α/TNF-R), à liberação de citocinas pró-inflamatórias e mediadores de morte celular pelas célulasT, à ativação de macrófagos com conseqüente aumento de sua capacidade citotóxica, e à ativaçãodas células β e estimulação da produção de mediadores de morte célula por elas mesmas (revisadopor Mathis et al., 2001; Roep et al., 2003; Jun et al., 2002).A etiologia auto-imune do DM é também demonstrada pela presença de auto-anticorposcirculantes específicos contra antígenos das células β pancreáticas. Estes auto-anticorpos sãodetectados em 85-90% dos indivíduos com DM ao diagnóstico. Ainda não está claro se elesparticipam diretamente da destruição das células β ou aparecem secundariamente devido à liberação