iii FEBRE REUMÁTICA

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GUILHERME L e cols. Etiopatogenia da febre reumática HISTÓRICO Em 1798, foi publicada por Baillie a observação de que havia correlação entre reumatismo e doença cardíaca, feita dez anos antes por Pitcairn. Observações subseqüentes indicaram que a febre reumática era uma doença que acometia crianças e adolescentes. Em ETIOPATOGENIA DA <strong>FEBRE</strong> <strong>REUMÁTICA</strong> LUIZA GUILHERME, KELLEN C. FAÉ, JORGE KALIL Laboratório de Imunologia — Instituto do Coração (InCor) — HC-FMUSP Endereço para correspondência: Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44 — 9 o andar — CEP 05403-900 — São Paulo — SP A febre reumática é desencadeada pela infecção de orofaringe pelo Streptococcus pyogenes em indivíduos geneticamente suscetíveis, não tratados. A suscetibilidade está associada a diversos alelos HLA de classe II. As reações auto-imunes que geram as lesões teciduais reumáticas ocorrem por mimetismo molecular entre S. pyogenes e proteínas teciduais. Na doença reumática cardíaca, as lesões valvulares são caracterizadas por intenso infiltrado inflamatório, rico em células mononucleares. Linfócitos T infiltrantes da lesão reconhecem simultaneamente segmentos da proteína M do estreptococo e proteínas do tecido cardíaco por mimetismo molecular. Tanto linfócitos T do sangue periférico como os infiltrantes das lesões, principalmente em indivíduos portadores dos antígenos HLA-DR7 e DR53, reconhecem o mesmo segmento da proteína M5 (resíduos de aminoácidos de 81-96). As células mononucleares que infiltram o tecido cardíaco dos pacientes com doença reumática cardíaca grave produzem principalmente citocinas inflamatórias do tipo Th1 (IFNγ e TNFα). Curiosamente, raras células mononucleares infiltrantes das válvulas produzem IL-4, citocina reguladora da resposta inflamatória. Considerando-se que as lesões valvulares reumáticas são lentas e progressivas, a baixa produção de IL-4, e, conseqüentemente, a manutenção da inflamação local, está correlacionada com a progressão das lesões valvulares na doença reumática cardíaca, enquanto no miocárdio, onde há grande número de células produtoras de IL-4, ocorre cura da miocardite após algumas semanas. Em conclusão, a patogênese da febre reumática/ doença reumática cardíaca é decorrente de uma rede complexa de interações imunes desencadeadas pelo agente infeccioso (S. pyogenes), as quais levam a lesões auto-imunes órgão-específicas, progressivas e permanentes mediadas por linfócitos T e citocinas inflamatórias. Palavras-chave: febre reumática, proteína M, mimetismo molecular, linfócitos T, citocinas. (Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2005;1:7-17) RSCESP (72594)-1502 1840, Jean Baptiste Bouillot descreveu que a febre reumática “lambe as articulações, mas morde o coração”. Em 1889, Cheadle observou que a doença era mais freqüente em membros de uma mesma família, sugerindo um padrão genético de suscetibilidade. No período de 1900 a 1940, vários pesquisadores sugeriram a participação de vírus ou bactérias no desencadeamento Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — N o 1 — Janeiro/Fevereiro de 2005 7
GUILHERME L e cols. Etiopatogenia da febre reumática da doença. Em 1930, Coburn associou a infecção por Streptococcus pyogenes como agente causal da febre reumática. (1) O AGENTE INFECCIOSO (Streptococcus pyogenes) Estudos realizados por Rebecca Lancefield permitiram a classificação do estreptococo beta-hemolítico como grupo A ou Streptococcus pyogenes, bem como a definição de sua composição celular, levantando questões a respeito de suas funções biológicas e das relações com seu hospedeiro, o ser humano. O estreptococo do grupo A contém, na camada externa da parede celular, as proteínas M, T e R e o ácido lipoteicóico (LTA), um polímero longo composto por fosfoglicerol e responsável pela ligação da bactéria à fibronectina presente na célula epitelial oral do hospedeiro, iniciando, assim, a colonização bacteriana (Fig. 1). As camadas média e interna são formadas por açúcares e conferem rigidez à parede, mantendo a morfologia bacteriana. A proteína M apresenta propriedade antifagocítica e é altamente antigênica. Sua estrutura é fibrilar em alfa hélice dupla que se projeta da parede celular, apresentando similaridade com proteínas fibrilares do tecido humano, como miosina cardíaca, tropomiosina, queratina, lamina e vimentina (Tab. 1). A proteína M contém aproximadamente 450 resíduos de aminoácidos dispostos em quatro regiões (A, B, C e D), que apresentam blocos de repetições (Fig. 1). A porção N-terminal é a mais polimórfica (regiões A e B) e diferenças nos 11 primeiros resíduos de aminoácidos permitem classificar os diferentes subtipos ou cepas do estreptococo do grupo A, que são aproximadamente 100 sorotipos. As regiões C e D são bastante conservadas e fazem parte da porção C-terminal que se insere à superfície da bactéria (Fig. 1). As regiões C de proteínas M de diferentes cepas apresentam aproximadamente 80% de homologia, sendo responsáveis pela fixação da bactéria na mucosa de orofaringe (2) . SUSCETIBILIDADE GENÉTICA Estudos conduzidos em gêmeos demonstraram uma taxa de concordância da doença de 18,7% em gêmeos monozigóticos e de 2,5% em gêmeos dizigóticos, reforçando a idéia da participação de fatores genéticos no desenvolvimento da doença bem como nas diferentes manifestações clínicas (3) . Com o progresso dos estudos epidemiológicos e posteriormente imunológicos, vários marcadores genéticos foram analisados, entre eles os grupos sanguíneos ABO e os antígenos HLA de classe I, porém esses marcadores não apresentaram associações significativas com a doença (4, 5) . Posteriormente, com a identificação dos antígenos HLA de classe II, na década de 80, buscaram-se associações com alelos dos genes HLA-DR e DQ localizados na região de classe II do complexo principal de histocompatibilidade (CPH), no cromossomo 6 em humanos (Tab. 2). Os primeiros relatos demonstraram que pacientes americanos negros com doença reumática cardíaca crônica apresentavam maior freqüência de HLA-DR2 e pacientes de origem caucasóide, HLA-DR4 e DR9 (6) . A associação com HLA-DR4 e doença reumática cardíaca em população americana de origem caucasóide foi posteriormente confirmada (7) e essa mesma associação foi descrita em população de origem árabe (8) e muçulmana da região da Kashmir (9) . Em negros da África do Sul, observou-se associação do alelo HLA-DR1 com a febre reumática (10) e estudos desenvolvidos na Índia demonstraram associação da doença com os alelos HLA-DR3 e DQ2 (11, 12) . No Brasil, foi descrita a associação dos alelos HLA-DR7 e DR53 com a febre reumática em mulatos claros e escuros (13) e posteriormente com um grupo de origem caucasóide (14) . A associação com o alelo HLA-DR7 foi também encontrada na Turquia (15) . Mais recentemente, por meio de métodos moleculares para definição alélica, também se observou associação significativa do haplótipo DRB1*0701/DQA1*0201 na população egípcia (16) e do haplótipo DRB1*07/DQB1*0302 e DQB1*0401-2 em população da Latívia (17) , sendo essas associações particularmente mais evidentes em pacientes com lesões valvulares múltiplas e regurgitação da valva mitral. Na população japonesa, a suscetibilidade à doença foi descrita com os alelos DQA1*0104 e DQB1*05031 (18) . Em população mestiça no México, a associação descrita foi com os alelos DRB1*1602, DQA1*0501 e DQB1*0301 (19) . Apesar da descrição de associações com distintos alelos HLA, os resultados demonstram que a associação com o alelo DR7 parece ser a mais consistente, independentemente da população estudada (Tab. 1). (13- 17, 21) O fato de diferentes alelos terem sido encontrados em associação com a febre reumática, em determinadas populações, pode resultar do envolvimento de diferentes cepas de estreptococo, da utilização de diferentes métodos para identificação dos alelos ou da falta de análise de grupos de pacientes com definição da manifestação clínica da doença homogênea. Recentemente, tem-se estudado o polimorfismo de genes de citocinas, que são moléculas envolvidas diretamente na regulação da resposta imune. TGF-ß2 (“transforming growth factor-ß2”), citocina envolvida na fibrose e na calcificação do tecido valvular (22) , foi avaliado em pacientes portadores de doença reumática 8 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol 15 — N o 1 — Janeiro/Fevereiro de 2005
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