başkent üniversitesi tıp fakültesi çocuk sağlığı ve hastalıkları ...
başkent üniversitesi tıp fakültesi çocuk sağlığı ve hastalıkları ...
başkent üniversitesi tıp fakültesi çocuk sağlığı ve hastalıkları ...
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
2.1.4.3. Hepsidin <strong>ve</strong> Demir Birikim Hastalıkları<br />
Diyet demirinin kontrolsuz bir şekilde emildiği <strong>ve</strong> dokularda patolojik demir yüklenmesinin<br />
görüldüğü diğer bir hastalık grubu herediter hemokromatozislerdir. Herediter hemokromatozis<br />
Tip 1’den HFE, Tip 2a’dan HJV (<strong>ve</strong>ya HFE2), tip 2b’den hepsidin molekülünü kodlayan<br />
HAMP <strong>ve</strong> tip 3’den TfR2 genlerindeki otozomal resesif, tip 4’den ise ferroportin genindeki<br />
otozomal dominant mutasyonlar sorumludur (7). Tip 4 hariç bunların hepsinde demir<br />
fazlalığına rağmen hepsidin eksikliği <strong>ve</strong>ya yokluğu, ferroportin mutasyonunda ise hepsidin<br />
direnci hemokromatozisin gelişimine neden olmaktadır. Ferroportin mutasyonu hariç hepsinde<br />
hastalığın ağırlık derecesi hepsidin düzeyinin ne kadar az olduğuna bağlıdır. En ağır tipleri<br />
olan Tip 2a <strong>ve</strong> Tip 2b jü<strong>ve</strong>nil hemokromatozisler olarak adlandırılır. Erişkin tipi<br />
hemokromatozise yol açanlar ise Tip 1 <strong>ve</strong> 3’dür. Hemokromatozisin patogenezinde ana rolü<br />
oynayan hepsidin, HFE mutasyonu olan fare modelinde araştırılmıştır. Transgenik düzeltme<br />
yapıldıktan <strong>ve</strong> böylece hepsidin sentezi başlatıldıktan sonra demirin parankimal hücrelerden<br />
makrofajlara doğru yeniden dağılımı sağlanmış <strong>ve</strong> göreceli olarak doku hasarının azaldığı<br />
gösterilmiştir (86). Bu da demir birikimiyle giden hastalık gruplarında ileriki dönemlerde<br />
geliştirilecek tedavilere ışık tutmaktadır.<br />
2.1.4.4. Hepsidin <strong>ve</strong> İnflamasyon (Kronik Hastalık) Anemisi<br />
İnlamasyonda normal demir depolarına karşın orta şiddette normokrom normositer anemi <strong>ve</strong><br />
serum demir düşüklüğü görülmektedir. Kemik iliği makrofajlarındaki demir deposu da normal<br />
olan bu hastalarda, akut faz reaksiyonu nedeniyle serum ferritin değeri normal <strong>ve</strong>ya artmış<br />
bulunmaktadır. İnflamasyondaki bu serum demir düşüklüğü aslında konakçının<br />
mikroorganizmalara karşı bir savunma mekanizmasıdır. Burada ana mekanizma, hepsidinin<br />
inflamatuar sitokinlerce (özellikle İL–6) uyarılması sonucunda hepsidin ilişkili ferroportin<br />
yıkımının artması, buna ikincil barsaktan demir emilimi <strong>ve</strong> makrofajlardan demir salınımının<br />
azalması <strong>ve</strong> demirden fakir eritropoezis olmasıdır. (3, 49, 51, 87). Transgenik farelerde aşırı<br />
hepsidin yapımı <strong>tıp</strong>kı inflamasyon anemisindeki gibi demirden fakir eritropoezise <strong>ve</strong><br />
hipoferremik anemiye neden olmaktadır (36). Bu durum aşırı hepsidin üretimi yapan karaciğer<br />
tümörlü insan <strong>ve</strong> farelerde de böyledir (88, 89). İnflamasyon anemisi olan hastalarda üriner<br />
hepsidin düzeylerinin serum ferritini ile parelel olarak arttığı görülmektedir (87). Yine bu<br />
hastalarda inflamatuvar sitokinlerin [İL–1, tümör nekrozis faktör (TNF)-α, İL–6 <strong>ve</strong> interferon<br />
(IFN)-γ] hepsidinden bağımsız olarak EPO’yu baskılayarak <strong>ve</strong>ya direkt kemik iliği üzerinden<br />
eritropoezisi etkileyebildiği gösterilmiştir (90, 91). Bunun yanında hepsidinin demir<br />
metabolizmasına negatif etkisi yanında in vitro olarak eritroid öncü hücrelerin çoğalmalarını <strong>ve</strong>
Change language