Medikal_Aralık_2018

43
Ekspresyon artışı, ya yapısal genin amplifikasyonu (yani çok
sayıda kopyasının oluşması) ya da güçlü bir promotorun arkasına
yerleşmesi sonucu oluşabilir. Normalden farklı işleve sahip
bir protein ise yapısal gendeki bir nokta mutasyonu, delesyon
veya translokasyonlar sonucunda oluşabilir. Onkogenlerdeki
mutasyonların bir diğer özelliği de baskın olmalarıdır: yalnızca bir
alelde mutasyon olması fenotipin ortaya çıkması için yeterlidir.
Tümör baskılayıcı genler
Tümör baskılayıcı genlerse, hücre büyümesi ve çoğalmasıyla
ilgili yolakları denetleyen, baskılayan ve hatta gerektiğinde
durduran proteinleri kodlar. Bunlar arasında protein ve lipit
fosfatazlar, retinoblastoma proteini gibi hücre döngüsünü
düzenleyici proteinler, p53 gibi apoptozu indükleyici proteinler
ve CDL’ları baskılayan proteinler sayılabilir. Tümör baskılayıcı
genlerdeki mutasyonlar işlev kaybettirici mutasyonlardır:
proteinin yapılmamasına veya işlevini yapamamasına sebep
olurlar. Ayrıca bu mutasyonlar çekinik özelliktedir: fenotipin
ortaya çıkabilmesi için her iki alelde de mutasyon olması gerekir.
Bu durumun bir istisnası dominant negatif p53 mutantlarıdır.
p53 tetramer oluşturarak DNA’ya bağlanan bir proteindir ve
bazen tek bir alelden kodlanan mutant, tetramerdeki diğer alt
birimler normal olsa bile DNA’ya bağlanmayı bozabilir.
Kalıtsal özellik gösteren kanserlerde tümör baskılayıcı gen
mutasyonları görülür. Bir aleldeki kalıtsal defektin hastalığa
yatkınlık oluşturduğu kabul edilir çünkü ancak diğer aleldeki
spontan bir mutasyon heterozigotlugun kaybına sebep olarak
fenotipi ortaya çıkartacaktır.
Kanser hücrelerinin bazı eşsiz “unique” özellikleri şu
şekildedir:
• Klonal orijin. Çoğu kanser hücresi tek bir anormal hücreden
doğar. Bazı kanserler birden fazla sayıda malign klonlardan
doğar. Bu klonlar ya bir saha hasarı “field defect” sonucu
(dokunun birden fazla sayıda hücresi karsinojene maruz
kalmasıyla) ya da bazı genlerdeki kalıtımsal defektler sonucu
oluşurlar.
• İmmortalite. Çoğu normal hücrenin bölünme sayısı sınırlıdır.
Kanser hücreleri ise sınırsız sayıda bölünürler (çoğalırlar) ve
bitmez tükenmez miktarda hücre oluştururlar. İmmortalitenin
mekanizmalarından biri kromozom uçları olan telomerlerdir.
Hücre diferansiye olurken, çoğu normal hücre tipinde telomerler
gittikçe kısalır. Fakat, kanser hücrelerinde ve stem hücrelerde
telomerler telomeraz enziminin etkisiyle yenilenirler. Bu
enzim normal olarak hücreler diferansiye olurken bir taraftan
programlı bir şekilde gittikçe azalır. Tamamıyla diferansiye
olmuş bir hücre istirahat “senescent” durumuna girer ve
sonunda çoğalma kapasitesini yitirdiğinden ölür. Oysa, birçok
kanser tipinde telomeraz etkinliğini sürdürür veya aktive edilir.
Sonuçta, telomerlerin uzunluğu sabit kalır ve hücre sınırsız
sayıda çoğalır (immortal kalır).
• Genetik instabilite. Bu durum, DNA tamirindeki ve DNA
“mismatche”lerini tanımadaki defektlerden dolayıdır ve kanser
hücrelerinin heterojen olmasına yol açar. Kanser hücreleri
proliferasyon kontrol mekanizmalarına gittikçe daha az
yanıt veren klonlar oluştururlar. Bu klonların ayrıca yabancı
ortamlarda yaşama yeteneği de gittikçe artar ve böylece
metastaz yaparlar.
Increasing of expression may occur either as a structural
gene amplification (being multiple copies) or as a
consequence of the rearrangement of a strong promoter. A
protein with a different function than normal may occur as a
result of a point mutation, deletion, or translocations in the
structural loop. Another feature of mutations in oncogenes is
the predominance: mutation in only one allele is sufficient for
the phenotype to appear.
Tumor suppressor genes
Tumor suppressor genes encode proteins that control,
repress, and even stop as necessary, the pathways involved
in cell growth and proliferation. These include protein and
lipid phosphatases, cell cycle regulatory proteins such as the
retinoblastoma protein, apoptosis inducing proteins such as
p53, and proteins that suppress CDLs. Mutations in tumor
suppressor genes are dysfunctional mutations: they cause
the protein to fail to function or function. In addition, these
mutations are fragile: mutations must occur in both alleles
in order for the phenotype to appear. One exception to this is
dominant negative p53 mutants. A protein that binds to DNA
by forming a p53 tetramer, and sometimes a mutant that is
encoded in a single allele, can disrupt binding to DNA even if
the other subunits in the tetramer are normal.
Tumor suppressor gene mutations are seen in hereditary
cancers. An inherited defect in an area is considered to
be predisposed to the disease, but only in the other, a
spontaneous mutation will lead to the phenotype as a result
of the loss of heterozygosity.
Some unique “unique” features of cancer cells are:
• Clonal origin. Most cancer cells come from a single
abnormal cell. Some cancers come from multiple malignant
clones. These clones either result in a field defect “field
defect” (by touching multiple cell carcinogens) or as a result
of hereditary defects in some genes.
• Immortality. Most normal cells have a limited number
of divisions. Cancer cells form cells in an unlimited
number of divisions (multiplies) and endless amounts.
One of the mechanisms of immortalization is telomeres
with chromosomal ends. While cell differentiation occurs,
telomeres become increasingly shorter in most normal cell
types. However, in cancer cells and stem cells telomeres are
regenerated by the action of telomerase enzyme. Normally,
this enzyme is gradually decreasing programmatically
from one side while the cells are differentiating. A totally
differentiated cell enters the resting “senescent” state and
eventually dies from the proliferation capacity. However,
many types of cancer maintain or activate telomerase
activity. As a result, the length of the telomeres remains
constant and the cell multiplies in an infinite number
(immortal).
• Genetic instability. This is due to defects in DNA repair
and DNA “mismatches” that are known to cause cancer cells
to become heterogeneous. Cancer cells form clones that are
less responsive to proliferation control mechanisms.
These clones are also increasingly able to survive in foreign
environments and thus metastasize.
Aralık 2018