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Forschung und Praxis Vorläufige Heilungsraten (SVR12) in den Phase-III-Studien mit Sofosbuvir Studie Patientengruppe Patienten- Medikamente Dauer vorläufige Heilung zahl (n) (Wochen) (SVR12) in % NEUTRINO erstmals behandelt, Genotyp 1 292 SOF + Peg +Riba 12 89 % erstmals behandelt, Genotyp 4 28 SOF + Peg +Riba 12 96 % erstmals behandelt, Genotyp 5/6 7 SOF + Peg +Riba 12 100 % FISSION erstmals behandelt, Genotyp 2 70 SOF + Ribavirin 12 97 % erstmals behandelt, Genotyp 3 183 SOF + Ribavirin 12 56 % FUSION vorbehandelt, Genotyp 2 36 SOF + Ribavirin 12 86 % vorbehandelt, Genotyp 3 64 SOF + Ribavirin 12 30 % vorbehandelt, Genotyp 2 32 SOF + Ribavirin 16 94 % vorbehandelt, Genotyp 3 63 SOF + Ribavirin 16 62 % POSITRON Interferon-Unverträglichkeit, Genotyp 2 109 SOF + Ribavirin 12 93 % Interferon-Unverträglichkeit, Genotyp 3 98 SOF + Ribavirin 12 61 % Vier verschiedene Zulassungsstudien für Sofosbuvir (SOF) wurden mittlerweile abgeschlossen, zum Teil mit Interferon (Genotypen 1, 4, 5 und 6) und zum Teil Interferon-frei (Genotypen 2 und 3): Je nach Genotyp und Therapievorgeschichte wurden unterschiedlich hohe Heilungsraten erzielt. Ob wohl etwas mehr Hautausschläge und Anstiege des Bilirubins auftraten, wurde die Verträglichkeit von Sime - previr insgesamt als gut eingestuft. Einen Monat nach dem EASL wurden auf der Digestive Disease Week in Florida, USA, weitere Daten aus einer Zu las sungsstudie vorgestellt: In der PROMISE-Studie wurden ehemalige Relapse-Patienten mit der Simeprevir- Drei fachtherapie be han delt. Auch hier waren 79 % der Patienten zwölf Wo - chen nach Therapieende noch virusnegativ und sind damit voraussichtlich geheilt (SVR12). Sofosbuvir Sofosbuvir ist ein Poly merasehemmer, der eine starke Wirk sam keit gegen alle Virus-Genotypen zeigt. Im letzten Heft haben wir bereits über die Zulas sungs - studien mit dieser Substanz berichtet. Der Hersteller Gilead hat die Zulassung bereits bei der europäischen Arznei - mittel behörde EMA be an tragt; diese kündigte an, den Antrag im beschleunigten Ver fahren zu prüfen. Genotyp 1, 4, 5 oder 6: Sofos bu vir, Peg-Interferon und Ribavirin Für die Genotypen 1, 4, 5 und 6 könnte Sofosbuvir 2014 als Drei fach the - rapie mit Peg-Interferon und Ri bavirin zugelassen werden; diese The ra pie dauert insgesamt zwölf Wo chen. In der Zu lassungsstudie wurden damit über 90 % vorläufige Heilungs ra ten (SVR12) er zielt. Bei Zirrhosepatienten waren die An sprechraten mit 80 % etwas niedriger. Sofosbuvir schien die Neben wir - kun gen von Peg-Interferon und Riba - virin nicht weiter zu verstärken. Die größte Patientengruppe in dieser Studie hatte den Genotyp 1 (292 Patienten). Hier waren 89 % zwölf Wo - chen nach Therapieende noch virus frei und sind damit wahrscheinlich geheilt. Eine kleinere Gruppe von 28 Patienten hatte den Ge no typ 4 und erreichte dieses Ziel in 96 % der Fälle. Nur sieben Pa tien ten hatten die seltenen Geno ty pen 5 oder 6, sodass diese Zahlen nicht unbedingt repräsentativ sind. Allerdings wurden alle sieben Patienten virusfrei (SVR12). Genotyp 2 oder 3: Sofosbuvir und Ribavirin (ohne Interferon) Für die Genotypen 2 und 3 könnte So - fosbuvir mit Ribavirin 2014 als In ter fe - ron-freie Therapie zugelassen wer den. Die Erfolgs chancen sind je nach Pa - tient sehr unterschiedlich (vgl. Tabelle). Gegen den Geno typ 2 wirkt diese The - rapie in den meis ten Fällen: 86 bis 97 % wurden ge heilt, wenn sie über zwölf Wochen So fos buvir und Riba vi - rin erhielten. Wenn Patien ten bereits eine Zirrhose hatten und/oder schon vor behandelt waren, lagen die Zahlen niediger. Beim Genotyp 3 wirkte die Kom bi na tion Sofosbuvir und Ribavirin dagegen schlechter. Mög li cher weise sollten diese Patienten insgesamt länger the rapiert werden. Die Therapiechancen waren noch niedriger, wenn die Genotyp-3- Patienten bereits eine Zirrhose hatten. Auch eine erfolglose Vortherapie senkte die Hei lungsaussichten. Nur ein Drittel (34 %) der Zirrhose pa - tien ten mit dem Genotyp 3, die zum ersten Mal therapiert wurden, wurden 22 • Lebenszeichen 2/13
Forschung und Praxis dauerhaft virusfrei. Allerdings lief es auch in einer Ver gleichs gruppe mit Peg-Inter fe ron und Ribavirin nicht besser (30 % SVR12). Bei vorbehandelten Genotyp-3-Patien - ten mit Zirrhose gab es große Un ter - schiede, je nachdem, ob man einen Mo nat länger therapierte oder nicht: Nur ein Fünftel dieser Patienten wurde dauerhaft virusfrei (SVR12), wenn sie über zwölf Wochen therapiert wurden. Verlängerte man die Therapie um einen Monat, gelang dies bei fast zwei Drittel der Patienten (61 %). Die Verlängerung auf 16 Wochen verdrei fachte hier also die Erfolgs chancen. Mittlerweile wird untersucht, wie sich eine Therapie verlängerung auf 24 Wo - chen auf die Heilungsraten auswirkt. Langfristig wird auch geprüft, ob eine zusätzliche antivirale Substanz (z. B. Ledipasvir oder GS-5816) die An - sprech raten weiter erhöhen kann. Sol - che Ansätze sind aber noch in früheren Studien phasen. Die Zukunft: Heilungschancen auch bei resistenten Viren Der EASL-Kongress beantwortete noch eine weitere brennende Frage: Was ist mit Patienten, die erfolglos mit Tela previr und Boceprevir behandelt wurden und ein resistentes Virus entwi ckelt ha ben? Haben diese trotzdem eine Chance mit künftigen Therapien? Seit die sem EASL-Kongress wissen wir: Ja, die Heilungschancen sind trotzdem hoch. In einer kleinen Studie wurden 41 Pa tienten behandelt, bei denen eine Therapie mit Tela pre vir oder Boce previr nicht funktioniert hatte. Die Patienten erhielten Sofos buvir und Dacla tas vir, zum Teil wurde noch Ribavirin hinzugegeben. Derzeit sieht es so aus, als seien alle diese Patienten dauerhaft virusfrei geworden. Zirrhosepatienten waren in diese Stu die noch nicht eingeschlossen; da her ist noch nicht bekannt, wie oft diese Betroffenen auf eine solche Therapie ansprechen. Fraglich ist auch, ob sich speziell diese Kombinationstherapie im klinischen Alltag durchsetzt. Dacla tas vir und Sofos buvir stammen von zwei ver - schiedenen Her stellern (Bristol Myers Squibb und Gilead), die nach unserem Wissen keine Fort füh rung der Koope - ra tion planen. Mögli cher wei se bleibt von dieser Studie nur der Lern ef fekt, dass sich auch resis tente Viren in Zu - kunft erfolgreich eliminieren lassen. Weitere Inter fe ron-freie Studien laufen bereits für Genotyp-1-Patienten, die eine erfolglose Tela pre vir- oder Boce - pre vir-Therapie hinter sich haben. Unter sucht wird z. B. die Kombi na tionstablette mit So fos buvir und Ledi pasvir. Wir erwarten zum amerikanischen AASLD-Le ber kon gress im No vem ber erste Ergeb nisse. Zusammenfassung 2014 wird eine Übergangs zeit: Es werden vermutlich die ers ten neuen antivi ralen Sub stan zen zu ge lassen, zu - meist noch als Drei fach the rapie mit Peg-In ter feron und Riba vi rin. Für die Ge no typen 2 und 3 könnte be - reits ab 2014 mit eine erste Interferonfreie The ra pie zur Verfügung stehen (Sofosbuvir und Riba virin). Mit unveränderter Geschwindigkeit wer den auch Interferon-freie Thera - pien für die anderen Genotypen weiter erforscht. Mehrere große Zu las sungs - stu dien mit Interferon-freien Thera - pien für den Genotyp 1 ha ben bereits be gonnen, Endergebnisse liegen aber noch nicht vor. Falls nicht unerwartete Kom pli ka tionen auf treten, erwarten wir zwischen 2015 und 2017 auch für den Genotyp 1 den Beginn des Inter - feron-freien Zeitalters. I. van Thiel Redaktion Beratung: PD Dr. med. B. Kronenberger Quellenauswahl: Lawitz E et al.: Simeprevir with Peg inter - feron/ribavirin for Treatment of Chronic HCV Genotype 1 Infection in Patients Who Relapsed After Previous Interferon-based Therapy: Results from PROMISE, a Phase III Trial. DDW May 18-21 2013 Orlando Florida. Sulkowski MS et al: Sustained virologic response with daclatasvir plus sofosbuvir ± ribavirin (RBV) in chronic HCV genotype (GT) 1-infected patients who previously failed telaprevir (TVR) or boceprevir (BOC). EASL 2013, Abstract #1417. Lawitz E et al.: Sofosbuvir + Peginter feron + ribavirin for 12 weeks achieves 90% SVR12 in genotype 1, 4, 5 or 6 infected patients: The Neutrino Study. EASL 2013, Abstract #1411. Ferenci P et al. Faldaprevir plus pegylated interferon alfa-2A and ribavirin in chronic HCV genotype-1 treatment-naïve patients: final results from STARTVerso1, a randomised double blind placebo-controlled phase III trial. EASL 2013, abstract #1416. Dieterich D et al.: STARTVerso 4: High rates of early virologic response in HCV genotype 1/HIV-co-infected patients treated with faldaprevir plus pegIFN and RBV. 20th Con - ference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Atlanta, GA March 3–6, 2013. www.natap.org/2013/CROI/croi_02.htm. Manns M et al.: Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for treatment of chronic HCV genotype 1 infection in treatment-naïve patients: results from QUEST-2 a phase III trial. EASL 2013, abstract #1413. Jacobson I et al.: Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for treatment of chro nic HCV genotype 1 infection in treatment-naïve patients: results from QUEST-1 a phase III trial. EASL2013, poster #1425. Dieterich D et al.: STARTVerso 4: High rates of early virologic response in HCV genotype 1/HIV-co-infected patients treated with faldaprevir plus pegIFN and RBV. 20th Con - ference on Retroviruses and Oppor tunistic Infections. Atlanta, GA March 3–6, 2013. Rockstroh JK: Summary from EASL 2013 for Hepatitis C – New DAAs on their way soon: what do the phase III studies tell us? www.natap.org Lebenszeichen 2/13 • 23
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