Ausgezeichnete Abschlussarbeiten 2009/2010 - Johannes ...

Inhalt der Dissertation
Seit mehr als vierzig Jahren ist Azathioprin im klinischen Einsatz, vor allem in der Behandlung
kindlicher Leukämien, bei Organtransplantationen und in der Therapie autoimmuner
und chronisch-entzündlicher Erkrankungen. Daniela Felix hat in ihrer Arbeit den molekularen
Wirkmechanismus dieses Immunsuppressivums untersucht, denn der war bislang
unbekannt.
„Es wurde angenommen, dass die Hemmung der Purin-Nukleotid-Biosynthese eine
wesentliche Rolle spielt“, sagt Felix. „Dies kann die beobachteten spezifischen und langsam
einsetzenden Effekte auf das Immunsystem jedoch nicht hinreichend erklären.“ In
ihrer Arbeit konnte sie zeigen, dass Azathioprin neben einer früheren Auslösung des
programmierten Zelltodes (Apoptose) der T-Zellen zu Veränderungen des Zytoskelett-
Aufbaus der Zelle führt. Durch diese Änderungen sind die Zellen nicht mehr in der Lage,
immunologische Synapsen auszubilden.
Zusätzlich analysierte Felix die Spezifität der Wirkung von Azathioprin auf verschiedene
GTPasen. GTPasen sind Guanin-Nukleotid bindende Proteine und fungieren als Schalter
in der Signalübertragung innerhalb der Zelle. „Es zeigte sich eine hohe Spezifität der
Hemmung zweier GTPasen, Rac1 und Rac2, durch Azathioprin“, berichtet Felix, „während
eine Hemmung der Aktivität anderer GTPasen nicht erfolgte. Außerdem zeigte sich
ein Anstieg der Vav-Spiegel, eines Guanosin-Austausch-Faktors.“
Zusammenfassend lasse sich sagen, dass Azathioprin die Guanosin-Austausch-Aktivität
von Vav für Rac-GTPasen in primären T-Zellen hemme, da es die Bindung von Vav an Rac
so modifiziere, dass der Austausch gegen GTP (aktive Form) erschwert ist. „Dies führt
dann zu einer Blockade der Rac-abhängigen Th1-Zytokin Produktion, der Lammelipodien-
Ausbildung und der T-Zell-APC-Konjugation“, erklärt Daniela Felix. Zukünftig könnte
so in der Hemmung des Vav-Rac-Signalweges in T-Lymphozyten das molekulare Ziel in
der Behandlung von autoimmunen und chronisch-entzündlichen Erkrankungen gesehen
werden.
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