PDF Download - Laborwelt

Zielgen-Anreicherung Paperwelt
p53 als Trigger der
Chromothripsis bei Krebs
Rausch T, Jones DT, Zapatka M, Stütz AM, Zichner T, Weischenfeldt J, Jäger N, Remke M, Shih D,
Northcott PA, Pfaff E, Tica J, Wang Q, Massimi L, Witt H, Bender S, Pleier S, Cin H, Hawkins C, Beck C,
von Deimling A, Hans V, Brors B, Eils R, Scheurlen W, Blake J, Benes V, Kulozik AE, Witt O, Martin D,
Zhang C, Porat R, Merino DM, Wasserman J, Jabado N, Fontebasso A, Bullinger L, Rücker FG, Döhner
K, Döhner H, Koster J, Molenaar JJ, Versteeg R, Kool M, Tabori U, Malkin D, Korshunov A, Taylor
MD, Lichter P, Pfister SM, Korbel JO. (2012): Genome Sequencing of Pediatric Medulloblastoma
Links Catastrophic DNA Rearrangements with TP53 Mutations. Cell, doi: 10.1016/j.cell.2011.12.013
Erst seit Kurzem ist bekannt, dass Krebs durch explosionsartig in einem einzigen Schritt auftretende
chromosomale Umlagerungen entstehen kann. Was allerdings hinter dem Chromothripsis genannten
Phänomen steckt, lag bislang im Dunkeln. Korbel und Kollegen haben bei der Sequenzanalyse
des Genoms von Patienten mit Sonic Hedgehog-Medulloblastom nun erstmals zeigen können, dass
eine Mutation im Tumorsuppressorprotein p53 stark mit der Chromothripsis korreliert. In dieser
Tumorart tritt der neue Krebsmechanismus bei 30% der Patienten auf. Nun soll untersucht werden,
ob und in welchen Tumorarten der neuentdeckte Mechanismus eine Rolle spielt.
LABORWELT:
Was sind Ihre wichtigsten Ergebnisse
Korbel:
Vor rund einem Jahr beschrieb die Arbeitsgruppe
um Peter Campbell im britischen
Cambridge einen neuartigen Mechanismus
der Krebsentstehung namens „Chromothripsis“.
Dabei kommt es zu einer geradezu explosionsartigen
Umlagerung großer Teile des Erbguts
einer zuvor gesunden Zelle – Ergebnis ist die
Entwicklung von Krebs. Nach Erscheinen der
Studie von Campbell blieb jedoch unklar, welche
zellulären Mechanismen Chromothripsis bewirken,
oder ob es genetische Prädispositionen
für sie gibt. Unsere Forschung hat in diesem
Zusammenhang zu sehr interessanten, neuen
Erkenntnissen geführt. Bei kindlichen Hirntumoren
fanden wir, dass eine Mutation im Gen
für das Protein p53 Chromothripsis auslöst. p53
wird auch „Wächter des Genoms“ genannt,
denn das Protein sorgt normalerweise dafür,
dass gesunde Zellen bei Erbgutschäden die
Zellteilung einstellen – Krebs kann nicht mehr
entstehen. Wir vermuten, dass p53-Mutationen
diesen Schutzmechanismus ausschalten, so
dass es zur Chromothripsis und Krebsentstehung
kommen kann. Allerdings ist auch denkbar,
dass p53-Mutationen die explosionsartigen
Umlagerungen direkt auslösen.
LABORWELT:
Was war der Ausgangspunkt Ihrer Forschung
Korbel:
Vor einigen Jahren stellte ein Kollege von uns –
Andreas Kulozik, leitender Arzt an der Heidelberger
Universitäts-Kinderklinik – bei einem kleinen
Mädchen, dass an einem Sonic Hedgehog- (SHH)
Medullo blastom erkrankt war, eine erbliche
Veränderung im p53-Gen fest. Im Rahmen des
Internationalen Krebsgenom-Konsortiums
(ICGC, www.icgc.org) ist meine Arbeitsgruppe an
der molekularen Aufklärung der Entstehung von
Medulloblastomen beteiligt. Als wir, gemeinsam
mit Wissenschaftlern um Peter Lichter und Stefan
Pfister vom Deutschen Krebsforschungszentrum,
begannen, am EMBL die weltweit ersten
vollständigen Genomsequenzen von kindlichen
Tumoren zu erzeugen, erschien uns der Fall des
Heidelberger Mädchens als ein vielversprechender
Ansatzpunkt. Bei der Analyse ihres Genoms
trauten wir zuerst unseren Augen nicht: Wir
sahen Muster im Genom, die auf explosionsartige
Umlagerungen hindeuteten, wie sie
vorher noch nicht in Hirntumoren beschrieben
worden waren. Schnell wurde uns klar, dass wir
neue Einblicke in die Krebsentstehung durch
Chromothripsis gewonnen hatten.
LABORWELT:
Wie sind Sie experimentell vorgegangen
Korbel:
Im Anschluss an die Analyse des Erbguts des
Mädchens unterzogen wir Tumorproben von
98 Medulloblastomen einer Erbgutanalyse. In
13 der 98 Proben entdeckten wir das für Chromothripsis
typische Chromosomen-Chaos. In
allen 13 Tumoren fand sich ein verändertes p53
Gen, während wir bei Patienten mit normalem
p53 nicht explosionsartige Veränderungen
festgestellt haben.
LABORWELT:
Wo liegen die biologische Relevanz Ihrer
Ergebnisse oder mögliche Anwendungen
Korbel:
Wir prüfen derzeit, ob wir künftig bei allen
Patienten mit SHH-Medulloblastomen nach
erblichen p53-Mutationen suchen sollen. Liegt
Dr. Jan Korbel
Dr. Jan Korbel ist als Gruppenleiter innerhalb
der Abteilung Genome Biology des
EMBL in Heidelberg tätig. Der Spezialist für
genomische Strukturvariationen promovierte
2005 – nach Studium der Biotechnologie
an der TU Berlin – an der HU Berlin
und am EMBL in Heidelberg. Als Post-Doc
forschte Korbel in Dr. Mark Gersteins Labor
an der Yale University in New Haven. 2008
kehrte er zurück ans EMBL. Der Genomicsund
Bioinformatikexperte arbeitet in internationalen
Großprojekten mit, wie dem
1000 Genomes-Projekt oder dem Internationalen
Cancer Genome Consortium.
eine solche Mutation vor, so haben die Betroffenen
ein erheblich erhöhtes Krebsrisiko – ohne
davon zu wissen. Entdecken wir einen erblichen
p53-Defekt, so können wir engmaschige
Früherkennungsuntersuchungen empfehlen,
um mögliche Tumoren in einem besser behandelbaren
Stadium zu entdecken und so die
Heilungschancen signifikant zu verbessern.
Ein weiterer Grund spricht dafür, bei Patienten
mit SHH-Medulloblastomen nach erblichen
p53-Mutationen zu fahnden: Liegt eine solche
Mutation vor, so ist besondere Vorsicht bei der
Wahl der Behandlungsmethoden geboten, denn
Strahlentherapie und auch einige Zyto statika
wirken, indem sie das Erbgut schädigen. Bei
Menschen mit vererbtem p53-Defekt ist die
DNA-Reparatur jedoch in allen Körperzellen
beeinträchtigt, so dass therapiebedingte DNA-
Schädigungen leicht zu weiteren Tumoren
führen könnten.
LABORWELT:
Wie gehen Ihre Arbeiten jetzt weiter
Korbel:
Wir werden auch in anderen Krebsarten nach
Merkmalen von Chromothripsis suchen, mit
dem Ziel, weitere genetische Faktoren zu erkennen,
die bei diesem Phänomen eine Rolle spielen.
Chromothripsis führt zu ausgesprochen aggressiven
Tumoren, deshalb halten wir es für sehr
wichtig, den molekularen Mechanismus vollständig
aufzuklären. Wir erhoffen, dadurch den
Weg für bessere diagnostische Verfahren oder
neue Krebstherapieformen frei zu machen.
26 | 13. Jahrgang | Nr. 1/2012 LABORWELT