500nm - TOBIAS-lib - Universität Tübingen

EINLEITUNG
1.4 Matrix Metalloproteinasen (MMPs)
Die Matrix Metalloproteinasen bilden eine Gruppe von über 20 zink- und
calciumabhängigen Endopeptidasen, die allesamt am hydrolytischen Abbau von
Bestandteilen der extrazellulären Matrix beteiligt sind. 47,137 MMPs spielen
sowohl bei physiologischen Gewebeerneuerungsprozessen, als auch bei
pathologischen Gewebeumbildungen im Rahmen von Tumorerkrankungen,
entzündlichen Erkrankungen und Atherosklerose eine entscheidende
Rolle. 19,185,200 Entsprechend ihrer Substratspezifität und Struktur können MMPs
in Kollagenasen (MMP-1,-8,-13 und -18), Gelatinasen (MMP-2 und -9), Strome-
lysine (MMP-3,-7,-10 und -11) und membranassoziierte MMPs (MT-MMP 1-4)
unterteilt werden. 204 Unter physiologischen Bedingungen ist die Aktivität der
Proteinasen auf verschiedenen Ebenen genauestens reguliert:
Auf Transkriptionsebene bei der EMMPRIN-abhängig regulierten de novo
Synthese inaktiver Zymogene, bei der posttranslationalen Aktivierung der
Zymogene und über Interaktionen freigesetzter MMPs mit bestimmten
Bestandteilen der extrazellulären Matrix und Gewebeinhibitoren der MMPs, den
TIMPs. 137,185 IL-1 und IL-6, sowie TNF-α und CD40 sind bedeutende
Stimulatoren der MMP-Transkription. 100,121,173
Nicht enzymatisch aktive Pro-MMPs werden nach ihrer Freisetzung von
anderen Proteasen wie Plasmin oder MT-MMPs durch Abspaltung der
Prodomäne aktiviert. 65 Die Aktivierung der Proenzyme erklärt sich über den
sogenannten „Cystein-switch“-Mechanismus, bei dem durch Abspaltung von
Zystein das zinkhaltige, aktive Zentrum des Enzyms demaskiert wird. 180
Aktivierte MMPs können durch Interaktionen mit TIMPs spezifisch inhibiert
werden. 78 Die Hemmung der MMPs durch TIMPs erfolgt im Verhältnis 1:1 durch
eine nicht-kovalente Bindung an das aktive Zentrum der MMPs, so dass die
enzymatische Degradation der extrazellulären Matrix blockiert ist. 23,133,164
Die Aufrechterhaltung eines Gleichgewichtes zwischen MMPs und deren
Inhibitoren ist essenziell für die Integrität der extrazellulären Matrix. 12 In
atherosklerotische Plaques eingewanderte Entzündungszellen und dort
freigesetzte Zytokine können zu einer in keinem Verhältnis zu deren Inhibitoren
stehenden Anreicherung von MMPs führen und so das Gleichgewicht
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