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EINLEITUNG verbundene MMP-Aktivierung vermindern, 193 14 indem die Enstehung hoch- glykosylierten EMMPRINs verhindert wird. 192 Der Grad der Glykosylierung ist ausschlaggebend für die Aktivierung der MMPs. Deglykosyliertes EMMPRIN induziert keinerlei MMP-Aktivität, sondern antagonisiert sogar die Wirkung natürlich glykosylierten EMMPRINs. 79,91 Die Oberflächenexpression von CD147 kann infolge einer Interaktion zwischen Prolin 211 der transmembranären CD147-Domäne mit CyP60 aufreguliert werden, weil diese zu einer effizienten Überführung des Proteins vom Golgi- Apparat zur Plasmamembran führt. 151 Die zytoplasmatische Domäne wird für die Chaperone-Funktion für Monocarboxylat-Transporter-1 (MCT-1) verantwort- lich gemacht. Abbildung 6 Aufbau von EMMPRIN: ED I und ED II – erste und zweite extrazelluläre Ig-Domäne; TD – transmembranäre Domäne; CD – zytoplasmatische Domäne. Mit den extrazellulären Domänen sind drei Oligosaccharide verbunden (Modifiziert nach Nabeshima 2006).
EINLEITUNG Von der Zellmembran freigesetzt werden kann EMMPRIN über proteolytische Abspaltung oder das Abschnüren EMMPRIN-tragender Mikrovesikel. 20,135 Diese Vesikel sind instabil und geben nach raschem Zerfall aktives, frei zirkulierendes EMMPRIN in voller Länge ab. 177 Die Funktionen von EMMPRIN sind vielfältig. So stimuliert EMMPRIN nicht nur die MMP-Expression, sondern ist darüber hinaus auch an Aktivierung und Interaktion von Immunzellen, 96 dem Eintritt von Viren in Wirtszellen, 152 der Entwicklung des Nervensystems, 50 sowie der Aufrechterhaltung der Blut-Hirn- Schranke beteiligt. 163,169 Eine besondere Bedeutung kommt der Interaktion mit extrazellulärem Cyclophilin A zu, für das EMMPRIN einen hochaffinen Rezeptor darstellt. 217 Wenngleich viele dieser Funktionen nicht auf die Aufregulierung von MMPs zurückzuführen sind, so bildet die Stimulation der MMP-Expression doch die Grundlage für den Einfluss von EMMPRIN auf Krankheitsbilder wie rheumatoide Arthritis 98,197 und beatmungsassoziierte Lungenschädigung, 58,83 aber vor allem auch auf die Progression der Atherosklerose, 104 sowie deren Folgen wie Myokardinfarkt 171 und Herzinsuffizienz. 112,179 Dabei ist entscheidend, dass EMMPRIN bei gleichzeitiger Aktivierung der MMP- Synthese keinerlei Wirkung auf die Inhibitoren TIMP-1 und -2 zeigt und so das Gleichgewicht in Richtung Proteolyse verschiebt. 30,93 EMMPRIN wird in makrophagenreicher koronarer Plaque vermehrt exprimiert und scheint bereits in frühen Phasen der direkten Zellmigration eine entscheidende Rolle zu spielen. Über autokrine und parakrine Stimulation der MMP-Freisetzung aus glatten Muskelzellen und Monozyten unterstützt EMMPRIN deren Einwanderung und den Einbau durch M-CSF zu Makrophagen differenzierter Monozyten in den subendothelialen Raum der atherosklerotisch veränderten Gefäßwand. 120 Außerdem konnte EMMPRIN auf glatten Gefäßmuskelzellen von Koronararterien nachgewiesen werden. Oxidativer Stress und in dessen Folge modifizierte Lipoproteine (oxLDL) können zu einer gesteigerten Freisetzung von EMMPRIN, sowie der MMP-1 und -2 aus glatten Koronargefäßmuskelzellen führen. 84 15
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