Die pathogenetische Bedeutung intraoraler Befunde

Die pathogenetische Bedeutung intraoraler Befunde
bei der Entstehungvon Kiefernekrosen unter
tumortherapeutischer Bisphosphonatgabe
Von der Medizinischen Fakultät
der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule Aachen
zur Erlangung des akademischen Grades
einer Doktorin der Zahnmedizin
genehmigte Dissertation
vorgelegt von
Eva-Verena Weise
aus
Aachen
Berichter: Herr Universitätsprofessor
Dr. med. Dr. med. dent. Dieter Riediger
Herr Universitätsprofessor
Dr. med.dent. Friedrich Lampert
Tag der mündlichen Prüfung: 3. Dezember 2009
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verfügbar.

Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis.............................................................................................................I
Abkürzungsverzeichnis ................................................................................................IV
Tabellenverzeichnis.......................................................................................................VI
Abbildungsverzeichnis................................................................................................ VII
1 Einleitung................................................................................................................. 1
1.1 Phosphonate in der Medizin........................................................................... 2
1.1.1 Geschichte und Anwendungsbereiche ...................................................... 2
1.1.2 Chemie der Bisphosphonate...................................................................... 3
1.1.3 Pharmakokinetik und Applikationsformen der Bisphosphonate............... 5
1.1.4 Unerwünschte Wirkungen der Bisphosphonate........................................ 6
1.1.5 Wirkungsweise der Bisphosphonate ......................................................... 6
1.1.6 Bisphosphonate in der onkologischen Begleittherapie ............................. 7
1.2 Knochen - Aufbau, Funktion und Pathologie............................................. 10
1.2.1 Struktureller Aufbau des Knochens ........................................................ 10
1.2.1.1 Osteoblasten ........................................................................................ 11
1.2.1.2 Osteozyten........................................................................................... 12
1.2.1.3 Osteoklasten ........................................................................................ 12
1.2.2 Knochenstoffwechsel .............................................................................. 14
1.2.2.1 Grundlagen des Knochenstoffwechsels .............................................. 14
1.2.2.2 Wirkung der Bisphosphonate auf den Knochenstoffwechsel ............. 16
1.2.3 Malignitäts-assoziierte Knochenpathologien.......................................... 18
1.2.3.1 Knochenmetastasen............................................................................. 18
1.2.3.2 Plasmozytom / Multiples Myelom...................................................... 22
1.2.3.3 Tumorassoziierte Hyperkalzämie ....................................................... 23
1.3 Entzündung.................................................................................................... 24
1.3.1 Definition ................................................................................................ 24
1.3.2 Osteomyelitiden der Kiefer..................................................................... 24
1.4 Nekrose........................................................................................................... 27
1.4.1 Definition ................................................................................................ 27
1.4.2 Osteoradionekrose................................................................................... 28
1.4.3 Bisphosphonat-assoziierte Osteonekrosen der Kiefer............................. 29
2 Ziel der Untersuchung .......................................................................................... 37
3 Material und Methode .......................................................................................... 38
I

II
3.1 Patientengut................................................................................................... 38
3.2 Methode.......................................................................................................... 39
4 Ergebnisse.............................................................................................................. 41
4.1 Gegenüberstellung der Patientenpopulationen.......................................... 42
4.1.1 Alter ........................................................................................................ 42
4.1.2 Geschlecht............................................................................................... 44
4.1.3 Onkologische Grunderkrankungen ......................................................... 45
4.1.4 Applizierte Bisphosphonate .................................................................... 46
4.1.5 Applizierte Bisphosphonat-Dosis ........................................................... 48
4.1.6 Zahnextraktionen während der Bisphosphonat-Therapie ....................... 49
4.1.7 Prävalenz von Zahnprothesendruckstellen.............................................. 51
4.1.8 Prothetischer Zahnersatz......................................................................... 52
4.1.9 Prävalenz von parodontalen Taschen...................................................... 55
4.1.10 Prävalenz von Zahnlockerungsgraden .................................................... 56
4.1.11 Prävalenz von Radices relictae ............................................................... 57
4.1.12 Prävalenz von Kieferexostosen............................................................... 58
4.2 Die Patienten mit BON ................................................................................. 59
4.2.1 Alter ........................................................................................................ 59
4.2.2 Geschlecht............................................................................................... 60
4.2.3 Onkologische Grunderkrankung............................................................. 60
4.2.4 Applizierte Bisphosphonate .................................................................... 61
4.2.5 Applizierte Bisphosphonat-Dosis ........................................................... 62
4.2.6 Nach Extraktion sowie spontan aufgetretene Kiefernekrosen ................ 63
4.2.7 Lokalisation der Kiefernekrosen............................................................. 63
5 Diskussion .............................................................................................................. 65
5.1 Diskussion der Methoden ............................................................................. 65
5.2 Diskussion der Ergebnisse............................................................................ 66
5.2.1 Alter ........................................................................................................ 66
5.2.2 Geschlecht............................................................................................... 67
5.2.3 Onkologische Grunderkrankung............................................................. 68
5.2.4 Applizierte Bisphosphonate .................................................................... 69
5.2.5 Applizierte Bisphosphonat-Dosis ........................................................... 70
5.2.6 Zahnextraktionen während der Bisphosphonat-Therapie ....................... 71
5.2.7 Prävalenz von Zahnprothesendruckstellen.............................................. 71
5.2.8 Prothetischer Zahnersatz......................................................................... 72

5.2.9 Prävalenz von parodontalen Taschen...................................................... 72
5.2.10 Prävalenz von Zahnlockerungsgraden .................................................... 73
5.2.11 Prävalenz von Radices relictae................................................................ 74
5.2.12 Prävalenz von Kieferexostosen............................................................... 74
5.2.13 Lokalisation der Bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrosen................ 75
5.2.14 Inzidenz der Bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrosen ...................... 76
5.3 Schlussfolgerungen........................................................................................ 77
6 Zusammenfassung................................................................................................. 79
Anhang ........................................................................................................................... 81
Literaturverzeichnis...................................................................................................... 86
III

IV
Abkürzungsverzeichnis
Abb. Abbildung
ADA American Dental Association
AIDS acquired immunodeficiency syndrome
AMP Adenosinmonophosphat
ATP Adenosintriphosphat
BMP bone morphogenetic protein
BIONJ bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw
BON bisphosphonate-associated osteonecrosis
BONJ bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw
BRONJ bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw
bzw. beziehungsweise
C Kohlenstoff
ca. circa
CATK cathepsin K
cm³ Kubikzentimeter
CSF-1 colony stimulating factor-1
GTP Guanosintriphosphat
Gy Gray
H Wasserstoff
HMG Co-A 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A
IgA Immunglobulin A
IgG Immunglobulin G
IL-6 Interleukin-6
KM Knochenmark
l Liter
m² Quadratmeter
µm Mikrometer
mmol Millimol
O Sauerstoff
OAF osteoclast activating factor
OK Oberkiefer
OPG Osteoprotegerin
ORI osteoclast resorption inhibitor
P Phosphat
PP Pyrophosphat
PTH Parathormon
R1 Rest 1
R2 Rest 2
RANK receptor activator of nuclear factor kappa B
RANKL receptor activator of nuclear faktor kappa B ligand
RNA ribonucleic acid
Rr Radix relicta, Wurzelrest
Tab. Tabelle
TGF transforming growth factor

TNF tumor necrosis factor
TRAP tartrate-resistent acid phosphatase
u.a. unter anderem
UK Unterkiefer
X Zahnextraktion
V

VI
Tabellenverzeichnis
Tab. 1: Pharmakologische Wirkstärke der verschiedenen Bisphosphonate................... 3
Tab. 2: Indikation, Applikationsform und chemische Struktur von Pamidronat,
Ibandronat und Zoledronat................................................................................. 7
Tab. 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit von Bondronat® bei Patienten mit
Mammakarzinom und Knochenmetastasen ....................................................... 8
Tab. 4: Ergebnisse zur relativen Wirksamkeit von Zometa® bei Patienten mit
Mammakarzinom oder multiplem Myelom ....................................................... 9
Tab. 5: Wirkung von 1,25-Dihydroxycholecalciferol, Parathormon und
Kalzitonin auf den Knochenstoffwechsel ........................................................ 11
Tab. 6: Publikationen über Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrosen von 2003
bis 2008............................................................................................................ 29
Tab. 7: Patientendaten der untersuchten Population .................................................... 41
Tab. 8: Häufigkeitstabelle und statistische Signifikanz: Patientenalter ....................... 43
Tab. 9: Häufigkeitstabelle und statistische Signifikanz: Geschlecht ........................... 44
Tab. 10: Häufigkeitstabelle und statistische Signifikanz: onkologische
Grunderkrankung ............................................................................................. 45
Tab. 11: Häufigkeitstabelle und statistische Signifikanz: appliziertes
Bisphosphonat.................................................................................................. 47
Tab. 12: Häufigkeitstabelle und statistische Signifikanz: applizierte
Bisphosphonat-Dosis ....................................................................................... 49
Tab. 13: Häufigkeitstabelle und statistische Signifikanz: Zahnextraktion unter
Bisphosphonat-Therapie .................................................................................. 50
Tab. 14: Häufigkeitstabelle und statistische Signifikanz:
Zahnprothesendruckstelle ................................................................................ 51
Tab. 15: Häufigkeitstabellen und statistische Signifikanz: prothetischer
Zahnersatz ........................................................................................................ 54
Tab. 16: Häufigkeitstabelle und statistische Signifikanz: parodontale Tasche.............. 55
Tab. 17: Häufigkeitstabelle und statistische Signifikanz: Zahnlockerungsgrad ............ 56
Tab. 18: Häufigkeitstabelle und statistische Signifikanz: Radices relictae.................... 57
Tab. 19: Häufigkeitstabelle und statistische Signifikanz: Kieferexostosen ................... 58
Tab. 20: Primärtumoren und induzierte Metastasenform- und Häufigkeit.................... 69

Abbildungsverzeichnis
Abb. 1: Pyrophosphat mit zentralem O-Atom ................................................................ 2
Abb. 2: Bisphosphonat mit zentralem C-Atom............................................................... 2
Abb. 3: Räumliche Struktur der Bisphosphonate und ihre Bindung an die
Knochenoberfläche ............................................................................................ 4
Abb. 4: Resorptionsrate der Bisphosphonate nach intravenöser bzw. oraler
Applikation......................................................................................................... 5
Abb. 5: Strukturformel Pamidronat ................................................................................ 7
Abb. 6: Strukturformel Ibandronat.................................................................................. 8
Abb. 7: Strukturformel Zoledronat ................................................................................. 9
Abb. 8: Schema der osteoklastischen Knochenlyse...................................................... 13
Abb. 9: Regulation des Knochenumbaus...................................................................... 13
Abb. 10: Einflussfaktoren auf Knochenauf- und Abbau................................................. 14
Abb. 11: Wirkungsmechanismen stickstoffhaltiger Bisphosphonate............................. 17
Abb. 12: Mechanismen der Tumorosteolyse .................................................................. 19
Abb. 13:Antimetastatischer Wirkmechanismus der Bisphosphonate ............................ 21
Abb. 14: Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose im Unterkiefer ............................... 30
Abb. 15: Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose infolge einer Zahnprothesendruckstelle
........................................................................................................ 31
Abb. 16: Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose im Unterkiefer (intrapoerativ) ....... 31
Abb. 17: Pathogenese-Modell “inside-out”.................................................................... 33
Abb. 18: Pathogenese-Modell “outside-in”.................................................................... 34
Abb. 19: Die drei Faktoren des individuellen Risikoprofils ........................................... 36
Abb. 20: Alter ................................................................................................................. 42
Abb. 21: Geschlecht........................................................................................................ 44
Abb. 22: Onkologische Grunderkrankungen .................................................................. 45
Abb. 23: Applizierte Bisphosphonate ............................................................................. 46
Abb. 24: Applikationsabfolge......................................................................................... 47
Abb. 25: Anzahl der verabreichten Einzelapplikationen ................................................ 48
Abb. 26: Zahnextraktionen während der Bisphosphonat-Therapie ................................ 49
Abb. 27: Prävalenz von Zahnprothesendruckstellen....................................................... 51
Abb. 28: Tegumental getragener Zahnersatz .................................................................. 52
Abb. 29: Parodontal getragener Zahnersatz.................................................................... 52
Abb. 30: Tegumental-parodontal getragener Zahnersatz................................................ 53
VII

VIII
Abb. 31: Prävalenz von parodontalen Taschen............................................................... 55
Abb. 32: Prävalenz von Zahnlockerungsgraden ............................................................. 56
Abb. 33: Prävalenz von Radices relictae ........................................................................ 57
Abb. 34: Prävalenz von Kieferexostosen........................................................................ 58
Abb. 35: Inzidenz der BON ............................................................................................ 59
Abb. 36: Die BON-Population: Alter ............................................................................. 58
Abb. 37: Die BON-Population: Geschlecht.................................................................... 59
Abb. 38: Die BON-Population: onkologische Grunderkrankung................................... 60
Abb. 39:Die BON-Population: applizierte Bisphosphonate........................................... 61
Abb. 40: Die BON-Population: applizierte Bisphosphonat-Dosis ................................. 62
Abb. 41: Die BON-Population: Nach Extraktion sowie spontan aufgetretene
Kiefernekrosen................................................................................................. 63
Abb. 42: Lokalisation der Kiefernekrosen...................................................................... 64
Abb. 43: Vergleich der Altersverteilungen in unterschiedlichen Patienten-
populationen..................................................................................................... 66
Abb. 44: Verteilung der ossären Metastasenformen beim Mammakarzinom ................ 68
Abb. 45: Mögliche Interaktion von Bisphosphonaten und Kieferexostosen .................. 75

Einleitung
Bisphosphonate sind Analoga natürlich vorkommender Pyrophosphate. Sie besitzen
eine ausgeprägte Kalziumaffinität. Hierdurch bedingt erfolgt ihre Anreicherung auf
Knochenoberflächen, wo sie eine Hemmung des Knochenabbaus hervorrufen (BODY ET
AL. 1996, FLEISCH 2000, HOFBAUER ET AL. 2007). Aufgrund dieser antiresorptiven
Eigenschaften werden Bisphosphonate in der Therapie von Knochenerkrankungen
eingesetzt, die mit einer erhöhten Aktivität der Knochen abbauenden Zellen, der
Osteoklasten, einhergehen (COMPSTON 1994, FLEISCH 1969, HOFBAUER ET AL. 1997).
Seit 2003 wird in der Literatur von Osteonekrosen der Kiefer berichtet, deren Auftreten
mit der Verabreichung dieser Medikamentengruppe in Zusammenhang gebracht wird.
Die zugrunde liegende Pathogenese ist derzeit noch ungeklärt. In der Mehrzahl der
aufgeführten Fälle geht der Nekrose ein zahnärztlicher oder intraoraler chirurgischer
Eingriff voraus (MARX 2003, MIGLIORATI 2003, MIGLIORATI ET AL. 2005, RUGGIERO
2004, VANNUCI ET AL. 2005). Jedoch wurden auch Fälle „spontan“ auftretender
Kiefernekrosen beschrieben (BAGAN ET AL. 2006, BOONYAPAKORN ET AL. 2008, HAY
UND BISHOP 2006, MARX 2005, MERIGO ET AL. 2005, MIGLIORATI ET AL. 2005,
RUGGIERO ET AL. 2004). Bisher publizierte Studien sind lediglich retrospektiver Natur.
Es liegen keine prospektiven Untersuchungen zur Prävalenz der Kiefernekrosen, den
Bedingungen der intravenösen Bisphosphonat-Applikation, deren Typ und
Applikationsschemata vor. Diese medikationsspezifischen Aspekte, vor allem aber die
pathogenetische Bedeutung intraoraler Befunde als Risikofaktoren bei der Entstehung
von Kiefernekrosen unter tumortherapeutischer Bisphosphonatgabe sollten im Rahmen
dieser Studie untersucht werden und bilden die zentrale Fragestellung der vorliegenden
Arbeit.
1

2
1.1 Phosphonate in der Medizin
1.1.1 Geschichte und Anwendungsbereiche
In den 1960er Jahren entdeckten H. Fleisch und seine Mitarbeiter im Rahmen ihrer
Untersuchungen zum Mechanismus der Verkalkung, dass biologische Flüssigkeiten
Hemmkörper der Verkalkung enthalten, die sich als anorganische Pyrophosphate
identifizieren ließen (FLEISCH ET AL. 1969). Diese Substanzgruppe wurde bereits seit
langem als Wasserenthärter genutzt, um die Kalziumkarbonatbildung zu hemmen und
wurde so zum Beispiel als Zusatz in Waschpulvern, Wasser- und Öllaugen zur
Verhinderung von Kalziumkarbonat-Ablagerungen eingesetzt. Da bekannt war, dass
Kristallisationshemmer auch die Kristallauflösung hemmen, ging man davon aus, dass
Pyrophosphate als Regulatoren des Knochenstoffwechsels zur Therapie von
Knochenkrankheiten eingesetzt werden könnten (FLEISCH ET AL. 1969). Die
Pyrophosphate unterlagen im Körper jedoch einer raschen enzymatischen Spaltung, so
dass der erwünschte Effekt in vivo nicht erzielt werden konnte. Man suchte folglich
nach Pyrophosphat-Analoga, die bei ähnlichen physikalisch-chemischen Eigenschaften
der enzymatischen Spaltung und dem metabolischen Abbau widerstehen sollten. Der
pharmakologische Austausch des zentralen Sauerstoffatoms des Pyrophosphats durch
ein Kohlenstoffatom ergab die metabolisch stabile P-C-P-Struktur, die Grundform der
Bisphosphonate.
Abb. 1: Pyrophosphat mit zentralem O-Atom
Abb. 2: Bisphosphonat mit zentralem C-Atom

Der positive Effekt der Bisphosphonate auf den Knochenstoffwechsel wurde 1969 von
Fleisch und Francis in Studien nachgewiesen (FLEISCH ET AL. 1969, FRANCIS ET AL.
1969). Seitdem hat die Therapie mit Bisphosphonaten Einzug in diverse medizinische
Disziplinen gefunden, von denen vorrangig die Osteologie, die Orthopädie und die
Onkologie zu nennen sind. Heute werden ca. 90% aller Osteopathien erfolgreich mit
Bisphosphonaten behandelt (BARTL ET AL. 2006). Abgesehen von ihrem Einsatz in der
Medizin werden Bisphosphonate – allen voran EHDP (Etidronat) - auch industriell,
unter anderem als Korrosionsschutz, Imprägniermittel und Kunstdünger genutzt. Ihr
Anwendungsbereich erstreckt sich auf zahlreiche Gebiete des alltäglichen Lebens.
Bisphosphonate sind in Kosmetika wie Zahnpasta, Seife und Haarshampoos, in
Klebstoffen und Waschmitteln enthalten und werden im Rahmen der Pasteurisierung
bzw. Sterilisierung von Nahrungsmitteln eingesetzt (BLOMEN 1995).
1.1.2 Chemie der Bisphosphonate
Bisphosphonate sind Analoga des natürlich vorkommenden Pyrophosphats, dessen
zentrales Sauerstoffatom durch ein Kohlenstoffatom ersetzt ist (s. Abb. 1, Abb.2). Diese
P-C-P Bindung bildet die Grundform aller Bisphosphonate. Die erhebliche Vielfalt der
Stoffgruppe und die unterschiedliche Wirkungsspezifität werden durch verschiedene
Substituenten an dem zentralen C-Atom erzielt. Durch diese Modifikationsmöglichkeit
wurden in den letzten Jahrzehnten immer effektivere Bisphosphonate synthetisiert. Die
antiresorptive Potenz ließ sich hierdurch auf das 20.000fache der Wirkstärke des erst
eingeführten Medikamentes Etidronat steigern (FLEISCH 2002, SMEETS ET AL. 2006).
Strukturelle Merkmale einer hohen antiresorptiven Aktivität sind eine terminale
Aminogruppe, das aus vier Kohlenstoffatomen bestehende Grundgerüst sowie zyklische
Gruppen insbesondere in Verbindung mit Stickstoffatomen in Form von Imidazol- oder
Pyrimidingruppen (FLEISCH 1969, HOFBAUER ET AL. 1997).
Tab. 1: Pharmakologische Wirkstärke der verschiedenen Bisphosphonate
Substanz Handelsname relative Potenz
Etidronat Didronel® 1
Clodronat Ostac®, Bonefos® 10
Pamidronat Aredia® 100
Aledronat Fosamax® 1.000
Risedronat Actonel® 5.000
Ibandronat Bondronat® 10.000
Zolendronat Zometa® 20.000
3

4
Den verschiedenen Substituenten ist eine spezifische Wirkung zuzusprechen. Während
der Ligand an R1 determinierend für die Bindung des Bisphosphonats an den Knochen
ist, werden die antiresorptive- und antiprofilerative Aktivität maßgeblich vom Ligand an
R2 beeinflusst (s. Abb.3., Tab 2)
Abb. 3: Räumliche Struktur der Bisphosphonate und ihre Bindung an die
Knochenoberfläche (nach BARTL ET AL. 2006)
Nach pharmakologischen Gesichtspunkten lassen sich die Bisphosphonate in zwei
Kategorien einteilen: die Bisphosphonate der ersten Generation, die stickstofffreien
Alkylbisphosphonate Etidronsäure, Tildronsäure und Clodronsäure, und in die
Bisphosphonate der zweiten Generation, die stickstoffhaltigen Aminobisphosphonate
Aledronsäure, Ibandronsäure, Pamidronsäure, Risedronsäure und Zoledronsäure
(BOONYAPAKORN ET AL. 2008).

1.1.3 Pharmakokinetik und Applikationsformen der Bisphosphonate
Die Applikation der Bisphosphonate erfolgt oral als Tablettengabe, oder intravenös im
Sinne einer Infusion oder Injektion. Aufgrund ihrer negativen Ladung werden
Bisphosphonate im Magen-Darm-Trakt nur schlecht resorbiert (AKTORIES ET AL. 2004,
LIN 1996). Die Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation beträgt lediglich zwischen 0,5
und 10% und unterliegt zudem einer großen individuellen Variabilität (COMSTON 1994,
HOFBAUER ET AL. 1997, MICHAEL ET AL. 1972).
Abb. 4: Resorptionsrate der Bisphosphonate nach intravenöser, bzw. oraler
Applikation (aus BERGNER ET AL. 2007)
Die orale Bisphosphonateinnahme wird zusätzlich durch strikte Vorgaben erschwert, da
gleichzeitige Nahrungsaufnahme, insbesondere die Kombination mit kalziumhaltigen
Nahrungsmitteln die Resorptionsrate um bis zu 90% senkt. Im Blut werden die
Bisphosphonate an Albumin gebunden systemisch verteilt. Die Plasmahalbwertzeit der
einzelnen Bisphosphonate korreliert dabei eng mit der jeweiligen Eiweißbindung und
beträgt zwischen zwanzig Minuten und drei Stunden (MERIGO ET AL. 2005). Die hohe
Kalziumphosphataffinität der Bisphosphonate bewirkt ihre aktive Bindung an die
Knochenoberfläche von Resorptionslakunen (FLEISCH 2000, LIN JH 1996). Hierbei
werden im Knochen ca. 20-50% der resorbierten Bisphosphonate mit einer
Halbwertszeit von bis zu zehn Jahren gespeichert (AKTORIES ET AL. 2004, MERIGO ET
AL. 2005). Die übrigen 50-80% werden unverändert über die Niere ausgeschieden
(BARTEL ET AL. 2006).
5

6
1.1.4 Unerwünschte Wirkungen der Bisphosphonate
Bei oraler Verabreichung können gastrointestinale Nebenwirkungen wie Diarrhöe,
Übelkeit und Magenschmerzen auftreten (DE GROEN ET AL. 1996, LUFKIN ET AL. 1994).
Nach unsachgemäßer Einnahme wurde von ulzerativen Ösophagitiden und Stomatiden
berichtet (DEMERIJAN ET AL. 1999, GONZALES-MOLES UND BAGAB-SEBASTIAN 2000).
Liegen Schluckbeschwerden, Refluxösophagitis oder entzündliche gastrointestinale
Erkrankungen vor, ist auf eine intravenöse Applikation auszuweichen. Diese kann
grippeähnliche Symptome, Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit und Kopfschmerzen
hervorrufen (HOFBAUER ET AL. 1997, MIGLIORATI ET AL. 2005, WELLINGTON UND GOA
2003, ZOJER ET AL. 1999). Bei zu rascher Infusion kann es infolge einer Bildung von
Kalzium-Bisphosphonat-Komplexen zu akutem Nierenversagen kommen (FLEISCH
1969, HOFBAUER ET AL. 1997). Wechselwirkungen zu anderen Medikamenten sind
selten und treten lediglich in Kombination mit Antazida und nicht-steroidalen
Antirheumatika auf. Von einer gleichzeitigen Gabe mit Aminoglykosiden ist wegen der
Gefahr einer klinisch relevanten Hypokalzämie abzusehen. Kontraindikationen zur
Bisphosphonatgabe stellen lediglich Schwangerschaft und Stillzeit dar (HOFBAUER ET
AL. 1997).
1.1.5 Wirkungsweise der Bisphosphonate
Die antiresorptive Wirkung der Bisphosphonate beruht auf einer Hemmung der
Knochen abbauenden Zellen, der Osteoklasten, und setzt an unterschiedlichen Punkten
der Osteoklastogenese sowie des Osteoklastenstoffwechsels an. Die Bisphosphonate
bewirken eine Inhibition der Osteoklastogenese, eine Herabsetzung des
Zellstoffwechsels und induzieren schließlich die Apoptose, den programmierten Zelltod
des Osteoklasten (AMIN ET AL. 1992, BENFORD ET AL. 2001, BODY ET AL. 1996, HUGHES
ET AL. 1989, HUGHES ET AL. 1995). Auf den genauen Wirkungsmechanismus der
osteoklastären Hemmung wird im Abschnitt „1.2.2.2. Wirkung der Bisphosphonate auf
den Knochenstoffwechsel“ eingegangen.

1.1.6 Bisphosphonate in der onkologischen Begleittherapie
Nachstehend ist eine Liste der in diesem Kontext relevanten Bisphosphonate, ihrer
Indikation und ihrer Applikationsform aufgeführt
Tab. 2: Indikation, Applikationsform und chemische Struktur von Pamidronat,
Ibandronat und Zoledronat (eigene Darstellung)
Substanz Handelsname Indikation Applikationsform R 1 Grundstruktur R 2
Pamidronat Aredia®
Ibandronat Bondronat®
Zoledronat Zometa®
tumorinduzierte Hyperkalzämie,
osteolytische Knochenmetastasen,
Plasmozytom, Morbus Paget
tumorinduzierte Hyperkalzämie,
intravenös -OH
Knochenmetastasen intravenös -OH
tumorinduzierte Hyperkalzämie,
Morbus Paget
osteolytische Knochenmetastasen,
Prävention von pathologischen
Frakturen und
Wirbelkompressionen
intravenös -OH
Pamidronat
(Pamidronsäure, Aredia®, Novartis International Pharma AG, Basel, Schweiz)
Jahr der Zulassung (EU): 1992 tumorinduzierte Hyperkalzämie
1997 Knochenfiliae, Multiples Myelom, Morbus Paget
Abb. 5: Strukturformel Pamidronat
Zur Behandlung von osteolytischen Knochenmetastasen und Osteolyse bei multiplem
Myelom wird eine Applikation von 90 mg Pamidronat als Einzelinfusion alle 4 Wochen
empfohlen. Ein Trockenvial entsprechend 90 mg sterilem, lyophilisiertem Pamidronat-
Dinatrium wird als Lösung mit 250ml (osteolytische Knochenmetastasen), oder 500ml
(Plasmozytom, Hyperkalzämie) einer 0,9% Kochsalzlösung oder 5% Glukoselösung
verdünnt appliziert. Eine maximale Infusionsgeschwindigkeit von zwei Stunden bei
7

8
osteolytischen Knochenmetastasen und vier Stunden bei der Indikation der Osteolyse
beim Plasmozytom darf dabei nicht überschritten werden.
(Ergebnisse zur Wirksamkeit: s. Zoledronat)
Ibandronat
(Ibandronsäure, Bondronat®, Hoffmann La Roche Pharma AG, Basel, Schweiz)
Jahr der Zulassung EU: 1996
Abb. 6: Strukturformel Ibandronat
Die empfohlene Dosis zur Behandlung von osteolytischen Knochenmetastasen und
Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Knochenmetastasen beträgt 6
mg i.v. in Abständen von 3 - 4 Wochen. Über die Zeitdauer von einer Stunde werden
6ml Konzentrat (entsprechend 6,75mg Ibandronsäure, Mononatriumsalz, 1 H2O) mit
500 ml isotonischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung verdünnt infundiert.
Die unten stehende Tabelle gibt die Wirksamkeit von Ibandronat bei
Knochenmetastasen anhand der Reduktion der skelettalen Ereignisse pro Patient wieder.
Tab. 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit von Bondronat® bei Patienten mit
Mammakarzinom und Knochenmetastasen (nach EMEA 2008 A)
skelettalen Ereignisse (SREs) Placebo n = 158 Bondronat 6 mg = 154 p- Wert
Anzahl der Ereignisse (pro Patient) 3,64 2,65 0,025
Relatives Risiko für SREs - 0,6 0,003

Zoledronat
(Zoledronsäure, Zometa®, Novartis International Pharma AG, Basel, Schweiz)
Jahr der Zulassung (EU): 2001
Abb. 7: Strukturformel Zoledronat
Die empfohlene Dosis zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit auf
das Skelett ausgedehnten Tumorerkrankungen beträgt 4 mg i.v. in Abständen von 3–4
Wochen. 4 mg Zoledronat, entsprechend 4,264 mg Zoledronsäuremonohydrat werden
mit 100 ml 0,9% Natriumchlorid- oder 5% Glukoselösung verdünnt und in einer 15minütigen
intravenösen Infusion verabreicht.
Tab. 4: Ergebnisse zur relativen Wirksamkeit von Zometa® bei Patienten mit
Mammakarzinom oder multiplem Myelom (nach EMEA 2008 B)
skelettalen Ereignisse (SREs) Zometa 4 mg n= 561 Aredia 90mg n= 555 p- Wert
Anteil der Patienten mit SREs (%) 48 52 0,198
Risikoreduktion für SREs (%) 16 - 0,03
9

10
1.2 Knochen – Aufbau, Funktion und Pathologie
1.2.1 Struktureller Aufbau des Knochens
Der Knochen ist das am höchsten differenzierte mesenchymale Gewebe. In Form des
Skeletts bestimmt er die Architektonik des Körpers und bildet den Mittelpunkt des
Bewegungssystems. Die Knochenstruktur kann durch Stoffwechselvorgänge den
jeweiligen statisch-dynamischen Anforderungen angepasst werden (ADLER 1998,
JEROSCH ET AL. 2002). Strukturell setzt sich der Knochen aus zwei Bauelementen, der
Kompakta und der Spongiosa zusammen. Die Kompakta stellt den am stärksten
belastbaren Teil des Knochens dar, sie determiniert die Außenform des Knochens und
schützt die im Inneren enthaltene Spongiosa und das Knochenmark. Osteone bilden den
Grundbaustein der Kompakta. In ihren zentralen Haverskanälen sind Osteoblasten,
Gefäße und Nerven angesiedelt, während in den konzentrisch angeordneten
Haverslamellen, den Schalen der Osteone, Osteozyten angeordnet sind (JEROSCH ET AL.
2002). Von der Gesamtmasse des Skeletts entfallen 80% auf die Kompakta. Nur etwa
20% werden von der Spongiosa ausgemacht, die im Gegenzug hierzu eine ca. 10fach
größere Oberfläche aufweist (ADLER 1998). Die Spongiosa setzt sich aus einem
Schwammwerk von Knochenplättchen und Trabekeln zusammen. Sie weist eine hohe
metabolische Aktivität auf und zeichnet sich durch eine große Anzahl an reaktivem
Zellmaterial aus. Auf mechanische und metabolische Stimuli reagiert sie schneller als
die Kompakta. Als äußerste Schicht ist dem Knochen die Knochenhaut, das Periost
aufgelagert, das den Knochen als bindegewebige Hülle allseitig einfasst. Ein dichtes
Netz von Blut- und Lymphgefäßen und überwiegend sensiblen Nervenfasern ist für die
Aufrechterhaltung der Knochenstruktur essentiell und verantwortlich für
Schmerzsensationen des Knochens, der selbst nicht über sensible Afferenzen verfügt.
Über die oben geschilderte Funktion des Knochens im Sinne eines Stützorgans hinaus,
nimmt der Knochen als Stoffwechselorgan eine zentrale Rolle in der Speicherung von
Kalzium und Phosphat ein. In einem abgestimmten Regulationssystem gewährleistet er
zusammen mit Epithelkörperchen, Niere und Magen-Darm-Trakt die lebensnotwendige
Konstanterhaltung des Serumkalziumspiegels (ADLER 1998). Nachfolgende Tabelle
führt die wichtigsten an dieser Regulation beteiligten Hormone und ihre Wirkungsweise
auf.

Tab. 5: Wirkung von 1,25-Dihydroxycholecalciferol, Parathormon und
Kalzitonin auf den Knochenstoffwechsel (nach JEROSCH ET AL. 2002)
Parameter 1,25-Dihydroxycholecalciferol Parathormon Kalzitonin
Knochenbildung (+) +
Knochenresorption + + -
Serumkalzium + + -
Serumphosphat + -
Die mineralisierte Knochensubstanz setzt sich zu 50% aus anorganischen Bestandteilen
wie Karbonapatit, Hydroxylapatit, Kalzium, Phosphat, Magnesium, Natrium, Kalium,
Fluorid und weiteren Spurenelementen, zu 25% aus Wasser und zu 25% aus organischer
Matrix zusammen (BARTL UND FRISCH 2001). Letztere, auch als Osteoid bezeichnet,
besteht zu 90% aus Kollagen Typ I (JEROSCH ET AL. 2002). Die restlichen 10% werden
durch nicht kollagene Proteine wie Osteokalzin, Osteonektin, Osteopontin,
Knochenproteoglykanen und Proteolipiden gestellt (BARTL UND FRISCH 2001, JEROSCH
ET AL. 2002). Nur 2% der organischen Knochenmasse werden von den Knochenzellen
ausgemacht (JEROSCH ET AL. 2002).
1.2.1.1 Osteoblasten
Die Knochen aufbauenden Zellen stammen von mesenchymalen Stammzellen ab. Bei
einer Größe von 20 µm weisen sie einen exzentrischen Zellkern auf, der der
Knochenoberfläche abgewandt angeordnet ist (JEROSCH ET AL. 2002). Sie liegen in einer
perlschnurartigen Anreihung auf der Knochenoberfläche, bzw. bilden epithelartig
angeordnete Schichten aus. Ihre Hauptaufgabe besteht in der Synthese des Osteoids, der
unmineralisierten Interzellularsubstanz des Knochens. Darüber hinaus sezernieren sie
das Enzym alkalische Phosphatase, das die Knochenmatrix auf die Mineralisierung
vorbereitet. Eine Regulation der Osteoblasten erfolgt durch Hormone und Zytokine, wie
Östrogen, Parathormon, IGFs, BMPs und Prostaglandine (JEROSCH ET AL. 2002). Eine
Aktivierung erfolgt durch Fluoride, Statine und das Parathormon. Leptin hemmt die
Osteoblastenfunktion. 50-70% der Osteoblasten sterben durch Apoptose ab, 30-50%
gehen in eine andere Zellform, die Osteozyten über (ADLER 1998, JILKA ET AL. 1998).
11

12
1.2.1.2 Osteozyten
Der Osteozyt stellt die zahlenmäßig bedeutendste Gruppe innerhalb der Knochenzellen
dar und geht aus dem Osteoblasten hervor (BARTL UND BARTL 2004). Er wird durch
gebildete Knochenmatrix „eingemauert“ und kommt so in Lakunen inmitten
mineralisierter Knochensubstanz zu liegen. Die einzelnen Zellen weisen eine Größe von
20-60 µm auf (JEROSCH ET AL. 2002). Über ihre Zellfortsätze bilden sie ein Osteozyten-
Synzytium aus, das eine Gesamtoberfläche von bis zu 1200 m² erreicht (BARTL UND
BARTL 2004). Dieses komplexe Kommunikationssystem befähigt die Osteozyten
entscheidende Funktionen innerhalb des Knochenstoffwechsels einzunehmen. Neben
der intrazellulären Kommunikation und der Mineralstoff-Homöostase sind die
Osteozyten an der Mechanotransduktion beteiligt (JEROSCH ET AL. 2002). Bei
Belastungssignalen durch mechanische Krafteinwirkung induzieren sie die Reifung von
Präosteoblasten zu Osteoid sezernierenden Osteoblasten und passen dadurch die
Knochenmorphologie den an den Knochen gestellten Anforderungen an. Eine
Regulation erfolgt auch hier durch zahlreiche Hormone, unter denen das Parathormon
und die Sexualhormone eine besondere Bedeutung einnehmen.
1.2.1.3 Osteoklasten
Die Osteoklasten stellen als knochenresorbierende Zellfraktion den funktionellen
Antagonisten des Osteoblasten dar. Sie gehen aus hämatopoetischen Stammzellen
hervor und setzen sich zu mehrkernigen Riesenzellen von bis zu 100 µm Größe und 100
Zellkernen zusammen (BOYLE ET AL. 2003, JEROSCH ET AL. 2002). Die Osteoklasten
liegen der Knochenoberfläche in durch osteoklastische Resorption entstandenen
Höhlen, den sogenannten Howship`schen Lakunen, auf. Tiefe und Ausdehnung der
Lakunen lassen Rückschlüsse auf die Aggressivität des Osteoklastenabbaus zu (BARTL
UND FRISCH 2001). Bei Aktivierung der Zelle wird eine externe Vakuole zwischen dem
„ruffled border“, der dem Knochen zugewandten, stark eingefalteten Zellmembran des
Osteoklasten, und der Knochenoberfläche gebildet, in die anschließend H-Ionen und
Proteasen sezerniert werden. Diese lytischen Enzyme wie TRAP und pro-CATK führen
dann zur Auflösung der Knochenstruktur, deren Abbauprodukte mittels Pinozytose in
die Zelle aufgenommen werden. Dort werden Aminosäuren verdaut und die
Apatitkristalle in Kalzium und Phosphat zerlegt und per Transzytose abtransportiert
(BOYLE ET AL. 2003).

Abb. 8: Schema der osteoklastischen Knochenlyse
Zwischen „ruffled border“ und Knochenoberfläche entsteht ein
abgeschlossenes Kompartiment, in das der Osteoklast lytische Enzyme
und H-Ionen sezerniert (nach BOYLE ET AL. 2003)
Auch die Osteoklasten unterliegen einem ausdifferentierten Regulationssystem. 25%
der Osteoklasten verfügen über Vitamin D Rezeptoren (LANGUB ET AL. 2000). Eine
Stimulierung der Zellaktivität sowie der Osteoklastogenese erfolgt durch 1,25(OH)2-
Cholecalciferol (JEROSCH ET AL. 2002). Aber auch die Interaktion zwischen den
einzelnen Knochenzelltypen stellt in sich ein Regulationssystem dar. So können die
Osteoblasten eine Rekrutierung von Osteoklastenvorläuferzellen bewirken, oder diese
unterdrücken. Der aktivierte Osteoklast wiederum stimuliert über einen als „coupling“
bezeichneten Vorgang im Gegenzug nahe gelegene Osteoblasten zur
Knochenneubildung (UGADAWA ET AL. 2000)
Abb. 9: Regulation des Knochenumbaus durch Hormone, Zytokine,
Medikamente und zelluläre Interaktion (nach BARTL UND FRISCH 2001)
13

14
1.2.2 Knochenstoffwechsel
1.2.2.1 Grundlagen des Knochenstoffwechsels
Osteoblasten, Osteozyten und Osteoklasten bilden in ihrem Zusammenspiel die
Grundlage eines ständigen Knochenauf- und Abbaus, des „remodelings“. Das gesamte
Skelett wird so in einem Lebenszyklus drei bis viermal vollständig neu aufgebaut
(BARTL UND BARTL 2006). Dies erlaubt neben dem Aspekt der Gesamterneuerung die
Aufrechterhaltung lebenswichtiger Funktionen, wie der Anpassung an sich ändernde
Belastungen und der Reparatur frakturierter Knochenbereiche. Bewerkstelligt wird der
Knochenumbau durch „bone remodelling units“, die sich pro Einheit aus einzelnen
Osteoklasten und einer größeren Anzahl von Osteoblasten zusammensetzen und in einer
Abfolge von Resorption, Umwandlung, Formation und Mineralisation für einen
geregelten Ablauf des Knochenumbaus sorgen (BARTL UND FRISCH 2001). Ausgehend
von der Relevanz der in direkter Abhängigkeit stehenden Aufrechterhaltung der
Knochenfunktionen wie der Stützfunktion und der Kalzium-Homöostase, unterliegt
dieses System einem intensiven Steuerungs- und Überwachungsmechanismus (s. Abb.
10). So erfolgt die Regulierung des Knochenumbaus maßgeblich über transkriptionale
Genregulation, über den Grad mechanischer Belastung und über die systemischen
Hormone. Calcitonin, sowie die Sexualhormone Östrogen und Testosteron hemmen die
Knochenresorption. Calcitriol, Parathormon, Thyroxin und Glukokortikoide üben einen
fördernden Einfluss auf die Knochenresorption aus (ADLER 1998, BARTL UND BARTL
2006).
Abb. 10: Verschiedene Einflussfaktoren auf Knochenauf- und Abbau (nach
HARADA UND RODAN, 2003)

Neben der systemischen Wirkung der genannten Hormone spielen lokale Zytokine, wie
Prostaglandine, Interleukine und Tumornekrosefaktoren eine wichtige Rolle in der
Regulation des Knochenstoffwechsels. Eine zentrale Bedeutung nimmt das
RANKL/RANK/OPG System ein, das im Rahmen der Osteoklastogenese eine
entscheidende Bedeutung hat. RANKL, ein der TNF-Familie angehöriges Zytokin, ist
zusammen mit dem Wachstumsfaktor CSF-1 maßgebend für die Osteoklastogenese und
induziert die Expression von für Osteoklasten codierenden Genen. Darüber hinaus
werden auch die Überlebenszeit des reifen Osteoklasten und seine Aktivierung positiv
beeinflusst (BURGESS ET AL. 1999, FULLER ET AL. 2002). Bei der Bindung von RANKL
an seinen Rezeptor RANK in der Osteoklastenmembran unterläuft der Osteoklast
strukturelle Veränderungen, die ihn auf die bevorstehende Knochenresorption
vorbereiten. Durch die Ausbildung von tight junctions zwischen basaler Membran und
Knochenoberfläche wird ein abgegrenztes Kompartiment geschaffen, in dem
anschließend die oben beschriebene Lyse ablaufen kann. RANKL wirkt demnach durch
seine Bindung an RANK proresorptiv. Sein Antagonist ist das Osteoprotegerin OPG,
das unter anderem von Osteoblasten in Folge anabolischer Stimuli wie Östrogen, TGF-ß
oder BMPs gebildet wird (SCHOPPET ET AL. 2002, UDAGAWA ET AL. 2000). Durch
Bindung an RANKL im Sinne eines Fängerrezeptors inhibiert OPG die Interaktion
zwischen RANKL und RANK. Auf diese Weise koordinieren RANKL und OPG den
Knochenumbau durch den unterschiedlichen Aktivierungsgrad des RANK Rezeptors in
der Osteoklastenmembran (BARTL UND BARTL 2006, BOYLE ET AL. 2003, KOSHLA 2001,
ZAIDI ET AL. 2003). In vitro und in vivo Studien belegen eine erhöhte Expression von
OPG in Zellen unter Einwirkung von Zoledronat (ZHOU ET AL. 2005). Über diese
Hemmung des Osteoklastenaktivierungsgrads entfaltet Zoledronat eine antiresorptive
Wirkung. Circa sechzig Proteine in der Osteoklastenzelle stehen im Zusammenhang mit
den oben genannten Regulationsmechanismen. Die Osteoklastogenese- und Aktivierung
wiederum wird - wie derzeit bekannt - von mindestens 24 verschiedenen Genen
reguliert (BOYLE ET AL. 2003). Ein derart komplexes Regulationssystem bietet
naturgemäß Angriffspunkte für Störungen und mögliche Fehlsteuerungen. Kommt es
hierdurch zu Veränderungen der physiologischen Regulation, resultieren sich klinisch
auf unterschiedliche Weise manifestierende Knochenpathologien.
Funktionseinschränkungen, Deformationen, Schmerzen, Frakturen und Störungen der
Kalzium-Homöostase können die Folge sein. 90% aller Osteopathien beruhen auf
Fehlsteuerungen der Osteoklastenaktivität, deren Regulation demnach den zentralen
15

16
Angriffspunkt in der Therapie der genannten Knochenpathologien bildet (BOYLE ET AL.
2003, RODAN UND MARTIN 2000).
1.2.2.2 Wirkung der Bisphosphonate auf den Knochenstoffwechsel
Aufgrund ihrer hohen Effizienz bei verhältnismäßig geringen Nebenwirkungen werden
Bisphosphonate heute als Goldstandard in der Therapie von Knochenkrankheiten
angesehen, die auf einer erhöhten Osteoklastenaktivität beruhen. Bedingt durch ihre
ausgeprägte Kalziumaffinität lagern sich die Bisphosphonate in einer hohen
Wirkstoffkonzentration an der Knochenoberfläche von Resorptionslakunen an (LIN LH
1996). Im Rahmen des Knochenabbaus werden sie von den Osteoklasten aufgenommen
und führen über eine Veränderung des Zellstoffwechsels zur Apoptose und damit zu
einer global verminderten Osteoklastenfunktion (WOOD ET AL. 2002). In Abhängigkeit
des applizierten Bisphosphonats werden dabei zwei mögliche Prinzipien der Apoptose-
Induktion unterschieden. Die stickstofffreien Alkylbisphosphonate bilden nicht
hydrolisierbare ATP Analoga aus, indem sie gemeinsam mit AMP durch die
Aminoacyl-RNA-Transferase in ATP eingebaut werden und wirken auf diese Weise
zytotoxisch (FRITH ET AL. 1997, ROGERS ET AL. 2000). Im Gegensatz hierzu werden die
stickstoffhaltigen Aminobisphosphonate nicht metabolisiert, sondern greifen in die
Signalverarbeitung des Osteoklasten ein. Sie hemmen die im Rahmen der
Cholesterolbiosynthese stattfindende Umsetzung von Dimethylallylpyrophosphat über
Geranyl-Pyrophosphat zu Farnesylpyrophosphat und interferieren mit der Prenylierung
kleiner G-Proteine (VAN BEEK ET AL. 1999). Die Funktionsfähigkeit dieser Eiweiße ist
essentiell für die Überwachung der Zellmorphologie, für Membranfunktionen, für die
Organisation des Zellskeletts, für Transportvorgänge und für die Steuerung der
Apoptose (ROGERS ET AL. 2000). Über die Hemmung der Prenylation stören die
Aminobisphosphonate somit zahlreiche physiologische zelluläre Prozesse des
Osteoklasten. In der Folge wird die Zelle inaktiviert und schließlich in die Apotose
geführt (GREEN 2002). Durch die Auflösung des „ruffled borders“ und den Zelltod löst
sich der Osteoklast von der Resorptionslakune ab. Der Knochen wird durch
Osteoblasten repariert und das abgelagerte Bisphosphonat in die neu gebildete Matrix
eingelagert und inaktiviert.

Abb. 11: Zelluläre und biochemische Wirkungsmechanismen stickstoffhaltiger
Bisphosphonate (aus JEROSCH ET AL. 2002)
Neben der Apoptose-Induktion bestehen weitere Ansatzpunkte der Bisphosphonat-
Wirkung. Über eine Hemmung der Makrophagen-Profileration und deren Rekrutierung
und Fusionierung zu Klasten erzielen die Bisphosphonate eine Verringerung der
Osteoklastenanzahl (BOONYAPAKORN ET AL. 2008). Aber auch bei gleichbleibender
Osteoklastenanzahl lässt sich eine antiresorptive Wirkung nachweisen (ROGERS ET AL.
2000). Über die Hemmung von Phosphatasen und sauren Hydrolasen, beziehungsweise
der Ausschüttung von lysosomalen Enzymen des Osteoklasten wird die hydrolytische
Spaltung der Knochenmatrix blockiert (ROGERS ET AL. 2000) Neben der direkten
Wirkung auf den Osteoklasten besteht ein indirekter Wirkungsansatz über den
Osteoblasten, in dem die Bisphosphonate die vermehrte Synthese von ORI (osteoclast
resorption inhibitor), einer der Osteoklastentätigkeit entgegenwirkenden Substanz
stimulieren sowie die Freisetzung von Faktoren wie zum Beispiel Interleukin–6
hemmen, die einen positiven Effekt auf das Osteoklastenwachstum ausüben (RESZKA
UND RODAN 2003). Entscheidend für die antiresorptive Wirkung der Bisphosphonate ist
die applizierte Gesamtmenge. Neben der beschriebenen Hemmung der
Knochenresorption wird den Bisphosphonaten ein antiangiogenetischer Effekt
zugesprochen (GREEN 2004, MILNER ET AL. 2004, VINCENZI ET AL. 2005, WOOD ET AL.
17

18
2002). Dieser beruht auf einer Endothelzell-Hemmung durch Downregulierung von
Integrinen sowie auf der Senkung angiogener Wachstumsfaktoren. Durch eine
Kombination mit Chemotherapeutika wird dieser Effekt weiter verstärkt (BARTL ET AL.
2006).
1.2.3 Malignitäts-assoziierte Knochenpathologien
Im Folgenden werden die im Kontext relevanten Knochenpathologien sowie der
therapeutische Angriffspunkt der Bisphosphonate aufgezeigt.
1.2.3.1 Knochenmetastasen
Die Definition beschreibt die Knochenmetastase als diskontinuierliche Ausbreitung von
Geschwulstzellen eines anderenorts wuchernden Primärtumors durch dessen
Absiedelung im Knochen, in dem infolge der Profileration ein sekundärer
Knochentumor entsteht (ADLER 1998). Nach den Filterorganen Lunge und Leber stellt
der Knochen das dritthäufigste Zielorgan für die Metastasierung eines primär
extraossären malignen Tumors dar (KAUFMANN 1999, RUBENS 1998). Karzinome mit
besonders starker Neigung zur ossären Metastasenbildung sind das Mammakarzinom,
das Prostatakarzinom, das Nieren, das Bronchial- und das Schilddrüsenkarzinom
(COLEMAN 1997). Sie verursachen mehr als 80% aller Knochenmetastasen (KURTH ET
AL. 2001). Bei der vertebralen Metastasierung, die besonders häufig in Kombination mit
den genannten Karzinomen einhergeht, erreichen die Tumorzellen retrograd über
präsakrale oder prävertebrale Venenplexus die Wirbelsäule (ADLER 1998). Die hohe
Durchblutungsrate und der Aufbau der Plexus mit dünnen Wänden, teils fehlender
Basalmembran und langsamer Blutströmung bietet ideale Vorraussetzungen für die
tumoröse Infiltration. Zirkulierende Tumorzellen gelangen zum Sinussystem des
Knochenmarks und verbleiben dort ohne erkannt zu werden im Status der „dormancy“
(KURTH ET AL. 2001). Werden diese Zellen - auch nach Jahren noch - aktiviert,
penetrieren sie Gefäße und umliegendes Gewebe, um sich in der Knochensubstanz
anzusiedeln (BARTL ET AL. 2006). Durch Zytokine vermittelt erfolgt die Produktion von
Gefäßen und Stroma und es bildet sich eine Mikrometastase aus, die sich weiter
ausbreitet und zu 93% eine echte Knochenmetastase mit osteolytischen
Umbauvorgängen hervorruft (BARTL ET AL. 2006). Die Entstehung der Metastase lässt
sich in die Stadien der

• Invasion
• Adhäsion
• Stroma-Induktion
• des Wachstums und der
• Skelettdestruktion
einteilen (BARTL UND BARTL 2006). Man unterscheidet osteolytische Metastasen, die
sich durch lokale Knochendestruktionen auszeichnen, von osteoblastischen, die bedingt
durch eine reaktive Osteosklerose eine Strukturverdichtung hervorrufen. Die betroffene
Knochenstruktur ist jedoch nicht fester, sondern unstrukturiert und somit häufig
pathologischen Frakturen unterworfen. Die meisten Metastasen manifestieren sich als
Mischtypen (ADLER 1998). Die Neigung zur jeweiligen Reaktion wird unter anderem
durch den Primärtumor mitbestimmt. So geht das Mammakarzinom mit einem
gemischten, jedoch überwiegend osteolytischen Metastasierungstypen einher, während
das Prostatakarzinom von einer osteoblastischen Reaktion gekennzeichnet ist. Den
osteolytischen Vorgängen am Knochen liegen zwei Wirkungsmechanismen zugrunde.
Zum einen stimulieren die Tumorzellen durch Bildung von Osteoklasten stimulierenden
Zytokinen wie Endothelin den osteoklastären Knochenabbau. Liegen äußerst aggressive
Metastasen vor, erfolgt die Knochenresorption auch direkt durch von der Tumorzelle
selbst gebildete lytische Enzyme. In ihrem expansiven Wachstum verdrängt die
Metastase so das Knochengewebe (BARTL UND FRISCH 2001).
Abb. 12: Mechanismen der Tumorosteolyse (nach BARTL UND FRISCH 2001)
Häufig wird die Knochenmetastase vor dem Primärtumor diagnostiziert. Das
histologische Strukturbild der Metastase lässt in einigen Fällen Rückschlüsse auf den
Primärtumor zu. Klinische Symptome der Knochenmetastasen äußern sich in
Knochenschmerzen, pathologischen Frakturen, Osteoporose und Hyperkalzämie. Als
19

20
Therapieansätze kommen unter anderem operative Eingriffe bei frakturgefährdeten
Knochen, Zytostase und lokale Radiatio in Betracht. Bisphosphonate nehmen in der
Therapie von Knochenmetastasen eine zentrale Rolle ein und führen zu einer deutlichen
Reduktion der beschriebenen Symptome. Bei Patienten mit ossär metastasierendem
Prostatakarzinom stand bisher der analgetische Nebeneffekt der Bisphosphonate im
Vordergrund, der auf einer verminderten Ausschüttung von Schmerz stimulierenden
Zytokinen beruht (BODY ET AL. 1996). Als osteoblastisch metastasierendem
Primärtumor ließ sich beim Prostatakarzinom erst durch eine Therapie mit Zoledronat
eine wirksame Reduktion von Skelettkomplikationen nachweisen. Studien belegen den
positiven Therapieeffekt von Zoledronat in dieser Patientengruppe. Das Auftreten einer
Skelettkomplikation, definiert als pathologische Fraktur, Spinalkompression,
Notwendigkeit einer Bestrahlung oder Operation des Knochens aufgrund von Schmerz,
ließ sich durch Zoledronat im Vergleich zu einem verabreichten Placeboprodukt von
44% auf 33% mindern (SAAD ET AL. 2002, SAAD ET AL. 2004). Das Risiko einer
weiteren Skelettkomplikation nahm um 29% im Vergleich zu Placebo ab (SAAD ET AL.
2004). Zoledronat ist das einzige Aminobisphosphonat, das sowohl bei osteolytischen
als auch bei osteoblastischen Metastasen Wirkung zeigt und ist daher auch in der
Therapie des ossär metastasierenden Mammakarzinoms von besonderer Bedeutung, da
bis zu 50 % der betroffenen Patientinnen Knochenmetastasen mit osteoblastischem
Charakter aufweisen. In dieser Tumorentität ließ sich eine um 20% reduzierte
Häufigkeit von skelettalen Komplikation durch Therapie mit Zoledronat im Vergleich
zu Pamidronat feststellen (MAJOR ET AL. 2003). Eine Reduktion um 40% wurde
gegenüber einem Placeboprodukt erzielt (KOHNO ET AL. 2005). Überlegen zeigte sich
Zoledronat gegenüber Pamidronat und Placeboprodukten in Studien auch hinsichtlich
der erzielten Schmerzreduktion (KOHNO ET AL. 2005, ROSEN ET AL. 2003). Die
Notwendigkeit einer Bestrahlung ossärer Metastasen sank unter Therapie mit
Zoledronat auf 19% im Vergleich zu 24% unter Therapie mit Pamidronat (ROSEN ET AL.
2003). Wie die nachfolgende Abbildung zeigt, setzen die Bisphosphonate therapeutisch
an zahlreichen Punkten der beschriebenen Stadien der Metastasenentwicklung an (s.
Abb.13)

Abb. 13: Antimetastatischer Wirkmechanismus der Bisphosphonate
(eigene Darstellung) Bisphosphonate greifen an verschiedenen Punkten
inhibierend in die Metastasenentwicklung ein.
Durch eine Modulation von Adhäsionsmolekülen wie Cadherin, Laminin, oder
Integrinen hemmen die Bisphosphonate die Tumorzelladhäsion (BOISSIER ET AL. 1997,
VAN DER PLUIJM ET AL. 1996). Darüber hinaus greifen sie unterbrechend in den
Regulationsmechanismus zwischen Tumorzellen und Osteoklasten ein. Im Rahmen der
Knochenresorption werden zahlreiche im Osteoid enthaltene Wachstumsfaktoren
freigesetzt, die die Tumorzellen zur weiteren Profileration anregen. Die Tumorzellen
wiederum sezernieren Osteoklasten stimulierende Faktoren, die den weiteren
Knochenabbau und damit die weitere Freisetzung von Wachstumsfaktoren fördern.
Diese positive, sich selbst verstärkende Rückkopplung, wird durch die Bisphosphonate
aufgehoben. Über die Aktivierung von Caspase 3 und Caspase 3-like Proteasen
induzieren die Bisphosphonate die Apoptose von Osteoklasten, aber auch von
Tumorzellen. Der positive Effekt der Bisphosphonate hinsichtlich der Prävention neuer
Knochenmetastasen und der Stagnation bereits bestehender Metastasen konnte in
Studien nachgewiesen werden (COLEMAN 2002). Der antiangiogenetische Effekt erzielt
durch die Verminderung der Gefäßeinsprossung innerhalb der Metastase eine weitere
antimetastatische Wirkung der Bisphosphonate (COLEMAN 2000, JATUNEN 2002,
SANTINI ET AL. 2002, WOOD ET AL. 2002). Eine antitumorale Aktivität der
Bisphosphonate wurde durch diverse in vitro Studien belegt (LEE ET AL. 2001,
RIEBELING ET AL. 2002, TASSONE ET AL. 2003)
21

22
1.2.3.2 Plasmozytom / Multiples Myelom
Das Plasmozytom zählt zu den Non- Hodgkin-Lymphomen und stellt nach den
Knochenmetastasen die zweithäufigste Ursache von tumorösem Knochenbefall dar
(JEROSCH ET AL. 2002). Die Inzidenz wird mit 3,2/100.000 bei Frauen und 4,7/100.000
bei Männern angegeben und ist der schwarzen Bevölkerung fast doppelt so hoch (RIES
1991). Die Ätiologie ist unbekannt. Dem Plasmozytom liegt eine maligne monoklonale
Profileration der Plasmazellen des Knochenmarks zugrunde. Die Tumorzellen bilden zu
55% IgG, zu 25% IgA Immumglobuline und in 20% nur deren Leichtketten kappa oder
lamda aus. Durch die Expression von RANK Liganden auf ihrer Zelloberfläche
induzieren die Myelomzellen die Aktivierung benachbarter Osteoklasten.
Charakteristisch ist ein Anstieg der osteoklastären Aktivität und Profileration (BODY ET
AL. 1996). Die abnorme Osteoklastenaktivität ruft die Ausbildung von Osteolysen
hervor, die mit Komplikationen in Form von Spontanfrakturen, Knochenschmerzen und
Hyperkalzämie einhergehen. Durch frühzeitige Diagnosestellung kann die Häufigkeit
von Knochenschmerzen limitiert werden (BARLOGIE 1995, BOCCADORO UND PILERI
1997). Vorrangig betroffen sind platte Knochen wie die Wirbelkörper, die Rippen, das
Sternum, das Becken, oder der Schädel. Die Verdrängung des blutbildenden Gewebes
durch die Myelomzellen hat eine Thrombopenie, Leukopenie und/oder Anämie zur
Folge. Während innerhalb der hämatopoetischen Reihen die Erythropoese als erste
beeinträchtigt ist, betrifft die Zytopenie im fortgeschrittenen Stadium auch die
myeloische Reihe. Die erhöhte Infektneigung der Patienten beruht neben der
Leukopenie und der Granulozytopenie auf einem Antikörpermangelsyndrom infolge der
Funktionsunfähigkeit gebildeter Antikörper.
Ziel einer kurativ und palliativ intendierten Therapie ist die Ausheilung der
osteolytischen Veränderungen. Bei Indikationen wie Hyperkalzämie,
Knochenschmerzen, Osteoporose, Osteolysen und erfolgter Radiatio ist über eine
Zytostase hinaus der Einsatz von Bisphosphonaten angezeigt. Die signifikante
Reduktion vertebraler sowie nonvertbraler Frakturen unter Bisphosphonattherapie
konnte in Studien nachgewiesen werden (BERENSON ET AL. 1996, BODY ET AL. 1996,
MCCLOSKEY ET AL. 1998). Neben der Osteoklastenhemmung stellen der
antiangiogenetische Effekt (FOURNIER ET AL. 2002) und die gesteigerte Apoptose von
Myelomzellen erwünschte Wirkungen der Bisphosphonatapplikation dar. In vitro
Studien belegen eine reduzierte Profileration, eine erhöhte Apoptoserate sowie eine
veränderte Expression von Adhäsionsmolekülen von Myelomzellen unter Einfluss von

Zoledronat (CORSO ET AL. 2005). Einsatz in der Plasmozytomtherapie finden Clodronat,
Pamidronat, Ibandronat und Zoledronat.
1.2.3.3 Tumorassoziierte Hyperkalzämie
Definitionsgemäß spricht man ab einer Gesamtplasmakalziumkonzentration von über
2,6 mmol/l von einer Hyperkalzämie (BARTL UND FRISCH 2001). Diese geht zu 50% aus
Neoplasien mit Knochenmetastasen hervor. 20% sind auf einen primären
Hyperparathyreoidismus zurückzuführen. Weitere 20% werden durch eine
paraneoplastische Osteoklastenaktivierung bedingt. Die Tumorzellen sezernieren ein
hormonähnliches Peptid, bzw. osteoklastenstimulierede Faktoren (OAF) wie IL-6 und
TGF, die eine erhöhte Osteoklastenaktivität zur Folge haben und über den gesteigerten
Knochenabbau zu einer erhöhten Konzentration des im Blut zirkulierenden Kalziums
führen. Die durch die Hyperkalzämie hervorgerufenen Schädigungen sind heterogen.
Sie können sich in Nierensteinen, Magenulci, einer Pankreatitis, Cholelithiasis oder
einer Pneumokalzinose manifestieren (JEROSCH ET AL. 2002). Im Knochen zeigen sich
vorerst diffuse Demineralisierungen, die im weiteren Verlauf lokale Osteolysen
ausbilden. Als klinische Symptome der Hyperkalzämie werden Übelkeit, Erbrechen,
Polyurie, Polydipsie, Adynamie und neuropsychische Störungen wie Müdigkeit,
Depression und Hyporeflexie aufgeführt (JEROSCH ET AL. 2002). In schweren Fällen
können lebensgefährliche hyperkalzämische Krisen auftreten, die bis zu Somnolenz und
Koma führen (BARTL ET AL. 2006). Der Hauptangriffspunkt der Therapie fokussiert sich
auf die Hemmung der pathologisch erhöhten osteoklastären Aktivität. Neben der Gabe
von Kalzitonin steht dabei die Applikation von Clodronat, Pamidronat, Ibandronat oder
Zoledronat im Vordergrund. Bereits nach einmaliger Infusion wird innerhalb weniger
Tage eine Normokalzämie erzielt, die je nach zugrunde liegender Erkrankung circa zwei
bis vier Wochen anhält und danach erneute Bisphosphonat-Infusionen erforderlich
macht (BARTL UND FRISCH 2001). In einer Vergleichsstudie wurde ein deutlicher
Wirkungsvorteil von Zoledronat gegenüber Pamidronat festgestellt (MAJOR ET AL.
2001). Auch Ibandronat zeigte eine gegenüber Pamidronat erhöhte klinische
Wirksamkeit (PECHERSTORFER ET AL. 2003). Ein additiver Effekt, der sich in einer
schnelleren Senkung des Kalziumspiegels manifestiert, entsteht durch zeitgleiche Gabe
von Kalzitonin. Der erhöhten Gefahr einer Hypokalzämie ist dabei Rechnung zu tragen.
23

24
Entzündung
1.2.4 Definition
Als Entzündung bezeichnet man den Abwehrmechanismus des Organismus gegen eine
mechanische, chemische oder physikalische Noxe, die endogenen oder exogenen
Ursprungs sein kann. Häufig wird die Entzündung durch exogene Entzündungsauslöser
wie Bakterien, Viren und Pilze ausgelöst. Im Rahmen von Autoimmunerkrankungen
kann jedoch auch körpereigenes Gewebe eine Entzündung hervorrufen. Ziel der
Immunreaktion ist die Eliminierung der fremden, bzw. Entzündungs-auslösenden
Antigene, die auf spezifischem und unspezifischem Weg erfolgt. Beim ersten
Antigenkontakt greift das unspezifische Immunsystem im Sinne des
Komplementsystems auf humoraler und im Sinne der Phagozyten auf zellulärer Ebene
ein. Diese erste Immunreaktion kommt initial zum Einsatz, ist aber nicht spezifisch auf
den jeweiligen Erreger ausgerichtet und demnach weniger effizient. Auf die
Antigenpräsentation auf der Zelloberfläche von Makrophagen des unspezifischen
Systems erfolgt eine Aktivierung der spezifischen Abwehr über Antikörper und
Lymphozyten. Klinisch ist der Entzündungsprozess durch die fünf Kardinalsymtome
Calor, Rubor, Tumor, Dolor und Functio laesa gekennzeichnet.
1.2.5 Osteomyelitiden der Kiefer
Definitionsgemäß ist die Osteomyelitis als Entzündung des Knochenmarks abzugrenzen
von der Ostitis, als der Entzündung der knöchernen Hartsubstanz (EHRENFELD UND
WINTER 2000). Streng genommen stellt die Mehrzahl der klinisch auftretenden
Knochenentzündungen somit eine Mischform beider Entzündungsgeschehen dar. Da es
jedoch der üblichen in der Literatur vertretenen Nomenklatur entspricht, ist auch im
Folgenden unter dem Begriff der Osteomyelitis eine Kombination im Sinne dieses
Mischtyps zu verstehen. Neben physikalischen oder mechanischen Reizen stellt das
Eindringen von pathologischen Keimen in den Knochen die häufigste Ursache einer
Knochenentzündung dar. Aufgrund ihrer anatomischen Gegebenheiten und der hohen
Bakteriendichte im Speichel bietet die Mundhöhle zahlreiche Prädispositionsfaktoren
für das Eindringen von Bakterien in den Knochen. Als Hartsubstanzgebilde
unterbrechen die Zähne die integumentale Kontinuität der inneren Körperoberfläche
und bieten so im Sinne von ausgedehnten kariösen Läsionen, insuffizienten Füllungen,
über die Wurzelkanäle, über Parodontalerkrankungen und Verletzungen, wie

Schleimhautverletzungen, Prothesendruckstellen, oder offene Frakturen eine potentielle
Eintrittspforte für die bakterielle Invasion. Darüber hinaus stellen sämtliche chirurgische
Eingriffe, die mit einer Freilegung von Knochen einhergehen, Zahnextraktionen,
Implantatinsertionen und andere Operationen weitere Risikofaktoren dar (EHRENFELD
UND WINTER 2000). Ob es infolge der bakteriellen Kontamination zur Ausbildung einer
klinisch manifesten Infektion kommt, hängt sowohl von der Pathogenität der Bakterien,
als auch von der Abwehrlage und Durchblutung des Gewebes ab. So kann bei
sklerotisierten, nekrotischen und schlecht durchbluteten Knochenarealen bereits eine
geringe Keimzahl zur Infektion ausreichen. Die höhere Inzidenz von Osteomyelitiden
im schlechter durchbluteten Unterkiefer ist auf diesen Effekt zurückzuführen. Weitere
Prädispositionsfaktoren für das Entstehen einer manifesten Osteomyelitis stellen eine
reduzierte Abwehrlage, Diabetes mellitus, Angiopathien, sowie chronischer Alkoholund
Nikotinabusus, maligne Erkrankungen und AIDS dar (KOORBUSCH 1992).
Prinzipiell läuft die Entzündungsreaktion wie in jedem Gewebe ab. Eine Besonderheit
liegt jedoch in der knöchernen, unnachgiebigen Begrenzung des entzündeten Gewebes.
Die Mediatoren induzierte lokale Durchblutungssteigerung mit Ausbildung eines
Ödems führt aufgrund dieses Umstandes zu einem intraossären Druckanstieg. Durch
hieraus bedingte Stase, Thrombose und Obliteration von Blutgefäßen kommt es zu einer
Unterbrechung der lokalen Durchblutung und in deren Folge zur Entstehung von
Nekrosen. Da die nekrotischen Knochenareale nicht mehr abgebaut werden können,
werden sie von Granulationsgewebe abgekapselt. Am Randbereich dieser gebildeten
Sequester erfolgt eine reaktive Knochenanlagerung, die radiologisch als den Sequester
einschließende Verschattung, die so genannte „Totenlade“ imponiert. Die Diagnose der
Osteomyelitis ist letztlich auch bei charakteristischer Röntgendiagnostik im Sinne von
„wolkigen Strukturen“ sich abwechselnder Zonen verstärkter und verminderter
Radioopazität nur klinisch und histopathologisch zu stellen. Klinisch wird die akute von
der chronischen Osteomyelitis unterschieden (EHRENFELD UND WINTER 2000). Die
primär akute bakterielle Knochenentzündung ist gekennzeichnet durch eine rasche
Entstehung und Ausbreitung. Sie äußert sich in einer ausgeprägten Beeinträchtigung des
Allgemeinbefindens einhergehend mit erhöhter Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit,
Leukozytose und Fieber (KÖRBER ET AL. 1994). Im Gegensatz hierzu
entwickelt sich die sekundär akute Osteomyelitis auf dem Boden eines chronischen
Entzündungsgeschehens. Auch die chronisch bakteriellen Knochenentzündungen
werden in eine primäre und eine sekundäre Form unterteilt. Letztere geht aus der akuten
Osteomyelitis hervor. Die primär chronische Knochenentzündung ist charakterisiert
25

26
durch langsame Progression mit sich ablösenden Intervallen symptomfreier und
symptomatischer Phasen. Vorübergehend kann sie sich völlig symptomlos zeigen. Im
weiteren Verlauf können jedoch Hyp-, Par, oder Dysästhesien im Versorgungsbereich
des Nervus alveolaris inferior, bzw. mentalis auftreten, die unter dem Begriff des
Vincent-Syndroms zusammengefasst werden. Des Weiteren können Zahnlockerungen
auftreten (KÖRBER ET AL. 1994). Im Falle der chronisch nicht eitrigen Entzündung
reagiert der Knochen mit subperiostaler Knochenneubildung. Die gebildete
Knochensubstanz wird von außen auf den Knochen aufgelagert und bildet so knöcherne
Auftreibungen, die sich im Röntgenbild als zwiebelschalartige Strukturen nachweisen
lassen (EHRENFELD UND WINTER 2000). Prinzipiell können akute und chronische Form
in einander übergehen.
Die Therapie der Osteomyelitis richtet sich nach der Form der vorliegenden
Knochenentzündung und setzt sich aus mehreren Komponenten zusammen. Eine
antibiotische Behandlung erfolgt möglichst spezifisch und ausschließlich bei bakteriell
bedingten Knochenentzündungen. Ist es bei vorliegender akuter Entzündung mit
erheblicher Symptomatik nicht möglich eine vorhergehende mikrobielle Untersuchung
durchzuführen, ist eine kalkulierte antibiotische Therapie im Sinne eines
Breitspektrumpenicillins mit einem Penicillinasehemmer, zum Beispiel die
Kombination von Amoxicillin und Clavulansäure, oder Clindamycin mit
Cephalosporinen indiziert. Diese Initialantibiose wird nach Erregertestung durch eine
gezielte Therapie ersetzt. Bei chronischen Erkrankungen mit sklerotischen Anteilen und
Sequesterbildung ist eine effektive Antibiose meist nicht möglich, da aufgrund der
verminderten Durchblutung des entsprechenden Gebietes keine ausreichende
Wirkstoffkonzentration erzielt werden kann. Bei chronisch rezidivierenden bakteriellen
Knochenentzündungen ist oft eine Langzeitantibiotikatherapie angezeigt, um eine
Ausheilung, bzw. Remission zu erreichen. Als Parameter zur Überprüfung des
Therapieansprechens kann die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit herangezogen
werden. Tritt durch die Antibiotikagabe nicht der erwünschte Therapieerfolg ein, erfolgt
eine chirurgische Intervention im Sinne der Knocheneröffnung mit Kürettage,
Sequestrotomie, Drainage und Spülung. Bei ausgedehnten, bzw. rezidivierenden
chronischen Formen wird eine Dekortikation durchgeführt. Die Kortikalis des
betroffenen Gewebeabschnitts wird breitflächig abgetragen mit dem Ziel durch den
Kontakt des umliegenden Weichgewebes mit dem eröffneten Markraum des Knochens
eine Gefäßeinsprossung und damit eine Verbesserung der Durchblutung zu induzieren.
Wird auch hierdurch nicht der erwünschte Erfolg verzeichnet, bleibt als ultima ratio die

Teil-, bzw. Kontinuitätsresektion des Kiefers. Alle entzündlich veränderten
Knochenabschnitte werden operativ entfernt und durch Knochentransplantate
rekonstruiert. Während bei kleinen Defekten autogene Spongiosatransplantate
eingesetzt werden können, muss bei umfangreichen Resektionen auf mikrochirurgisch
revaskularisierte Transplantate mit ernährendem Gefäßstiel zurückgegriffen werden,
deren Entnahme mit umfangreichen Zweit-Operationen verbunden ist. Zur
Gewährleistung einer ausreichenden Transplantatdurchblutung werden
Gefäßanastomosen zwischen Transplantat und Kieferknochen ausgebildet. Als
Mindestgröße für das Implantat gelten drei bis vier cm (EHRENFELD UND WINTER 2000).
Häufig werden Antibiose und Chirurgie kombiniert eingesetzt und durch eine hyperbare
Sauerstofftherapie unterstützt. Das Ziel dieses Therapieansatzes besteht in einer
verbesserten Gewebe-Oxygenisierung und einer damit einhergehenden erhöhten
Aktivität der Körperabwehrzellen aufgrund der vermehrten Sauerstoffsättigung des
Blutes. Von einer Cortisonapplikation ist wegen der Beeinträchtigung der lokalen
Infektabwehr abzusehen (EHRENFELD UND WINTER 2000). Neben der Behandlung der
Knochenentzündung selbst, wird im chronischen Stadium der Entzündung die
auslösende Eintrittspforte eliminiert.
1.3 Nekrose
1.3.1 Definition
Die Nekrose ist definiert als intravital auftretende morphologische Veränderung einer
Zelle oder eines Gewebes infolge ihres oder dessen Absterbens (BÜHLING ET AL. 2004).
Abzugrenzen ist die Nekrose von der Apoptose, dem programmierten Zelltod, der in
physiologischen Umbauprozessen stattfindet. Im Gegensatz hierzu ist das Entstehen der
Nekrose stets auf das Einwirken endogener oder exogener Noxen zurückzuführen. Im
Falle der sich aus einer Osteomyelitis entwickelnden Kiefernekrose, kommt es im Zuge
der intraossären Entzündungsreaktion zu einer infiltratbedingten Druckerhöhung im
Knochen. Diese führt über die Verminderung, oder den Abbruch der Durchblutung zu
einem nekrotischen Absterben von Teilen des Kieferknochens (Sequestrierung)
(EHRENFELD UND WINTER 2000).
27

28
1.3.2 Osteoradionekrose
Die Bestrahlung im Kopf- Halsbereich, in diesem Gebiet meist in einer
Applikationsdosis zwischen 40 bis 70 Gy, geht mit einer erheblichen Veränderung der
betroffenen Gewebe einher (KÖRBER ET AL. 1994). Es tritt eine Versprödung der
Zahnhartsubstanzen auf und durch Xerostomie wird die Entstehung von Karies und
Parodontalerkrankungen begünstigt. Im Knochen resultiert ein Untergang von
Osteozyten und Osteoblasten und eine durch Gefäßthrombosierungen bedingte
Verminderung der Durchblutung. Es bilden sich umschriebene Nekrosen aus. Das
Knochengewebe weist eine stark reduzierte Reaktionsfähigkeit und Abwehrlage auf.
Bereits eine geringe bakterielle Kontamination führt auf dem Boden einer
Osteoradionekrose zum klinischen Bild der infizierten Osteoradionekrose. Es treten
intraoral freiliegende Knochenareale und Fistelungen auf. Da in Abhängigkeit der
applizierten Gesamtstrahlendosis das Risiko einer Osteoradionekrose ansteigt, ist der
Prävention einer Infektion besondere Gewichtung beizumessen. Das Risiko einer
Infektion wird durch die Eliminierung von möglichen Eintrittspforten für Bakterien der
Mundhöhle in den Knochen und durch Beseitigung aller potentieller Entzündungsherde
reduziert. Kariöse oder stark zerstörte Zähne, Wurzelreste und Zähne mit profunden
Parodontopathien werden vor Beginn der Bestrahlung extrahiert. Tegumental getragener
Zahnerzatz wird auf das Risiko von Druckstellen hin untersucht. Müssen während der
Bestrahlung dennoch Zähne entfernt werden, oder andere operative Eingriffe erfolgen,
sind besondere Vorkehrungen zu treffen. Neben einer perioperativen Antibiose, werden
vor dem Eingriff antiseptische Maßnahmen ergriffen. Es erfolgt ein epiperiostaler
Verschluss und die Empfehlung einer enteralen Sondenernährung für drei Tage
(KÖRBER ET AL. 1994).

1.3.3 Bisphosphonat-assoziierte Osteonekrosen der Kiefer
2003 berichtet Marx erstmals über das Auftreten von Kieferosteonekrosen in
Zusammenhang mit einer Bisphosphonat-Medikation (MARX 2003). Seitdem treten in
der Literatur zahlreiche Berichte über Osteonekrosen der Kiefer bei Patienten unter
vorrangig intravenöser Applikation von Bisphosphonaten auf.
Tab. 6: Publikationen über Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrosen von 2003
bis 2008 (nach BOONYAPAKORN ET AL. 2008)
Autor Jahr der Veröffentlichung Anzahl der Patienten mit Nekrose
Carter et al. 2003 3
Marx 2003 36
Migliorati 2003 5
Wang 2003 3
Lugassy et al. 2004 3
Ruggiero et al. 2004 63
Schwartz 2004 15
Bagan et al. 2005 10
Bamias 2005 17
Carter 2005 5
Durie 2005 75
Gibbs 2005 8
Guarneri 2005 3
Hellstein et al. 2005 20
Hoefert et Eufinger 2005 7
Junod 2005 2
Marx 2005 119
Melo et Obeid 2005 11
Migliorati 2005 18
Purcell et Boyd 2005 13
Sanna 2005 10
Schirmer 2005 6
Throndson et al. 2005 2
Vannucchi et al. 2005 1
Abu-Id 2006 73
Badros 2006 22
Bagan 2006 20
Bornstein 2006 1
Chiandussi 2006 11
Dannermann 2006 14
Dimitrakopoulos 2006 11
Dimopoulos 2006 15
Farrugia 2006 23
Hansen 2006 8
Merigo 2006 29
Pastor-Zuazaga 2006 3
Thakkar 2006 17
Zarychanski 2006 12
Mortensen 2007 7
Anzahl insgesamt 721
29

30
Durie gibt einen mittleren Zeitpunkt zwischen erstmaliger Verabreichung und dem
Auftreten von Nekrosen bei Zoledronat von 18 Monaten und bei Pamidronat von 6
Jahren an (DURIE 2005). 2004 führen Ruggerio und Mitarbeiter neben 56 Patienten, die
unter Aredia® und Zometa® Nekrosen entwickelten, 6 Patienten unter dem oral
verabreichten Aledronat Fosamax® und einen Patienten unter Risedronat (Actonel®)
Applikation auf, die die bislang nur intravenös verabreichten Bisphosphonaten
zugeschriebene Nebenwirkung zeigten (RUGGERIO ET AL. 2004). Sitters und Caldwell
beschreiben 2005 den Fall einer 58 jährigen Patientin mit Mamma Ca, die nach vier
Jahren oraler Gabe von Alendronat eine Osteonekrose des Unterkiefers entwickelte
(SITTERS UND CALDWELL 2005). Zahlreiche Studien weisen auf einen Zusammenhang
zwischen dem Auftreten von Kieferosteonekrosen und voraus gegangenen
Zahnextraktionen hin. So traten bei Marx 2003 von 36 untersuchten Patienten 77% der
Nekrosen nach Zahnextraktion auf (MARX 2003). Bei Estilo und Mitarbeitern verhielt es
sich mit 70% nach voraus gegangener Extraktion ähnlich, und auch Ruggerio und
Migiorati beschreiben 2004 und 2005 vergleichbare Werte (ESTILO ET AL. 2004,
RUGGERIO ET AL. 2004, MIGLIORATI ET AL. 2005). Laut Ficarra beträgt die mittlere
Zeitspanne zwischen der Extraktion und dem Zeitpunkt der Entstehung der
Kiefernekrose 7 Monate (3 bis 12 Monate) (FICARRA ET AL. 2005). Jedoch wurden in
der Literatur auch Fälle spontan auftretender Kiefernekrosen beschieben (BAGAN ET AL.
2006, BOONYAPAKORN ET AL. 2008, HAY UND BISHOP 2006, MARX ET AL. 2005, MERIGO
ET AL. 2005, MIGLIORATI 2005, RUGGIERO ET AL. 2004). Als klinische Symptomatik
können die Osteonekrosen durch Zahnschmerzen, Halitositas, Abszesse mit
Fistelbildung, Entzündung des Zahnfleisches, Taubheits- und Schweregefühl im Kiefer,
oder Schwierigkeiten beim Essen und Sprechen, Kiefersperre sowie Parästhesien der
Unterlippe imponieren (FELSENBERG ET AL. 2006).
Abb. 14: Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose im Unterkiefer
67 Jahre alter Patient mit metastasierendem Mammakarzinom
Zustand nach wiederholter Dekortikation

Abb. 15: Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose infolge einer Zahnprothesendruckstelle
Abb. 16: Kiefernekrose im Unterkiefer (intrapoerativ)
Aufgrund klinischer Ähnlichkeiten stellen Hellstein und Marek 2005 einen
Zusammenhang zwischen den Bisphosphonat-assoziierten Osteonekrosen der Kiefer
und der so genannten „phossy jaw“, bzw. „phosphorus necrosis“ her, einem ähnlichen
Krankheitsbild, das im 19ten und Anfang des 20ten Jahrhunderts bei
Streichholzfabrikarbeitern mit erhöhter Exposition zu weißem Phosphor beobachtet
wurde (ADAMS UND SARNAT 1940, BERTHOLD UND DIEL 2005, DEARDEN 1899,
DEARDEN 1901, HELLSTEIN UND MAREK 2004, KENNON UND HALLAM 1944, MILES
1972). Der Vergleich wurde jedoch noch im selben Jahr von Schwarz widerlegt, da für
die Toxizität des weißen Phosphors Oxidationsvorgänge der Phosphordämpfe mit dem
Luftsauerstoff ausschlaggebend sind, die aufgrund der ausgesprochenen Stabilität der P-
C-P Verbindung bei Bisphosphonaten als äußerst unwahrscheinlich angesehen werden
können (SCHWARZ 2005).
31

32
Die genaue Pathogenese der Bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrosen ist bisher nicht
geklärt. Es bestehen jedoch Hinweise auf ein multifaktorielles Geschehen. Die Mukosa,
die den Kieferknochen umgibt, ist vergleichsweise dünn und oft Traumata durch
Mastikation, Prothesen, oder iatrogene Einflüsse ausgesetzt (THRONDSON ET AL. 2005).
Zudem eröffnen die Zähne diverse potentielle Eintrittspforten für eine bakterielle
Kontamination des Knochens. Auch Mikrofrakturen im stark belasteten Kieferknochen
werden diskutiert. Die Besonderheit des Kieferknochens ist in seiner häufigen
Exposition zum bakterienreichen Mundhöhlenmilieu zu sehen. Als weitere
prädispositionierende Faktoren für die Entstehung von Kiefernekrosen sind die
antiangiogenetische Potenz der Bisphosphonate und ihr hemmender Einfluss auf den
physiologischen Knochenumbau zu sehen, die die Entstehung einer Infektion nach
bakterieller Kontamination weiterhin begünstigen (GREEN 2004, MILNER ET AL. 2004,
THRONDSON ET AL. 2005, VINCENZI ET AL. 2005, WOOD ET AL. 2002). Aus den aktuell in
der Literatur diskutierten Pathogenese-Mechanismen lassen sich im Wesentlichen die
folgenden zwei Modelle ableiten.
Pathogenese-Modell „inside-out“:
Die Alveolen des Kieferknochens unterliegen einem vergleichsweise stark ausgeprägten
Knochenmetabolismus. Hierdurch bedingt soll es in diesem Bereich zu einer erhöhten
Akkumulation von Bisphosphonaten kommen. Durch die Hemmung der Osteoklasten
und folglich der „bone remodeling units“ (s. 1.2.2.1 Grundlagen des
Knochenstoffwechsels) greifen die Bisphosphonate inhibierend in das physiologisch
ablaufende „remodeling“ ein. Konsekutiv führt dies zu einer verminderten
Reparaturkapazität des betroffenen Knochens. Die Reparatur von Mikroläsionen des
Knochens, die gerade im Kieferbereich durch die permantente funktionelle Belastung
durch Mastikation entstehen, kann nicht mehr regelrecht erfolgen. Durch die
Anreicherungen solcher Mikrofrakturen resultiert eine mechanisch geschwächte
Knochenstruktur (Li ET AL. 2001, MASHIBA ET AL. 2000, MASHIBA 2001). Der Knochen
liegt oberflächennah in einer für ihn hoch pathogenen Umgebung. Besteht nun eine
direkte Verbindung zwischen bakterienreichem Mundhöhlenmilieu und Knochen, etwa
durch die oben beschriebenen Faktoren wie beispielsweise Zahnprothesendruckstellen,
Zahnextraktionen oder Parodontalerkrankungen, resultiert hieraus eine bakterielle
Infektion des Kieferknochens. Die antiangiogenetische Potenz der Bisphosphonate und

das eingeschränkte „bone remodeling“ bedingen eine herabgesetzte Wundheilung und
begünstigen somit das Entstehen einer Kiefernekrose.
Abb. 17: Pathogenese-Modell “inside-out”, eigener Entwurf und Darstellung
Pathogenese-Modell “outside-in”:
Während das oben beschriebene Pathogenese-Modell von einer primären Entzündung
des Knochens ausgeht, die sich erst sekundär im Mukosadefekt über dem freiliegenden
Knochen manifestiert (“inside-out”) geht das zweite Pathogenese-Modell vom genau
entgegengesetzten Verlauf aus. Die toxische Wirkung, die Bisphosphonate auf
Epithelzellen des Intestinaltraktes ausüben, ist bekannt (TWISS ET AL. 1994, TWISS ET
AL. 1999) und äußert sich klinisch in den entsprechenden gastrointestinalen
Nebenwirkungen. Auch ulzerative Ösophagitiden und Stomatiden wurden beobachtet
(DE GROEN ET AL. 1996, DEMERIJAN 1999, GONZALES-MOLES UND BAGAN-SEBASTIAN
2000). In einer neueren Studie wurde nachgewiesen, dass Pamidronat in
Konzentrationen, die unter intravenöser Bisphosphonat-Applikation im Kieferknochen
zu erwarten sind, die Profileration und Wundheilung von oralen Mukosazellen inhibiert
(LANDESBERG ET AL. 2008). Kommt es zu Wunden der oralen Mukosa, wie etwa durch
Traumata, oder iatrogene Eingriffe ausgelöst, wird eine erhöhte Bisphosphonat-
Konzentration aus dem darunterliegenden Kieferknochen freigesetzt. Bedingt durch den
33

34
Mukosa-toxischen Effekt wird die physiologische epitheliale Wundheilung verhindert.
Durch den persistierenden Defekt in der Mundschleimhaut liegt der Kieferknochen
ungeschützt in der für ihn hochpathogenen Umgebung. Verstärkt durch die
herabgesetzte Durchblutung und das verminderte „bone remodeling“ wird die sekundäre
Entstehung einer Kiefernekrose favorisiert. Diese Theorie würde erklären, warum die
operative Therapie der Kiefernekrosen mittels Resektion meist eine Verschlechterung
des Zustandes zur Folge hat. Durch den Eingriff am Knochen wird erneut eine
verstärkte Freisetzung von Bisphosphonaten ausgelöst, die über den oben genannten
Effekt im Sinne eines circulus vitiosus eine Verschärfung der Situation hervorruft.
Andererseits würde dieses Pathogenese-Modell aber auch einen neuen Therapieansatz
eröffnen, da in vitro Studien eine Reversibilität der Epithel-toxischen Bisphosphonat-
Wirkung belegen (REID 2007). Durch Zugabe eines Folgeenzyms der durch die
Bisphosphonate unterbrochenen Enzymkaskade, die die toxische Wirkung bedingt
(gleiches Zielenzym wie auch im Rahmen der osteoklastären Hemmung) könnte
eventuell eine Heilungsbeschleunigung der epithelialen Läsionen erzielt werden.
Abb. 18: Pathogenese-Modell “outside-in”, eigener Entwurf und Darstellung
Die ausgesprochene Therapieresistenz der Bisphosphonat-assoziierten
Kieferosteonekrosen verlangt wie die Osteoradionekrose nach einem präventiven
Therapieschwerpunkt. Dies entspricht der Therapieempfehlung des Zometa®

Herstellers Novartis®, der „im Sinne einer sicheren Anwendung von Zometa®“ wie vor
der Radiatio eine Zahnsanierung zu Beginn der Therapie postuliert (NOVARTIS PHARMA
AG, SCHWEIZ). Die Patienten sollen über das potentielle Risiko einer Kiefernekrose
unter der durchgeführten Bisphosphonat-Therapie und deren Symptomatik aufgeklärt
werden. Potentielle Herde entzündlicher Prozesse müssen eliminiert und vorhandener
tegumental getragener Zahnersatz auf das Risiko von Druckstellen hin überprüft
werden. Neben einer Intensivierung der Mundhygiene ist die Einbindung der Patienten
in ein regelmäßiges zahnärztliches Recallsystem von besonderer Bedeutung. Die
Effektivität eines solchen präventiven Vorgehens wurde in einer Studie von
Dimopoulos belegt. Bei Patienten, die an einem Präventivprogramm zur Vermeidung
von Kiefernekrosen unter Zoledronat-Therapie teilnahmen, wurden deutlich weniger
Fälle von Kiefernekrosen beobachtet, als in der Kontrollgruppe, die keine
Präventivmaßnahmen erhalten hatte (DIMOPOULOS ET AL. 2009). Zahnextraktionen und
jegliche chirurgische Eingriffe, die mit einer Freilegung von Knochen einhergehen sind
zu vermeiden, so dass nach Möglichkeit der konservativen gegenüber der operativen
Therapie der Vorzug zu geben ist (ASSAEL 2006, CHENG ET AL. 2005, MELO UND OBEID
2005). Sollte während der Therapie dennoch eine Zahnextraktion indiziert sein, ist auf
eine minimale Schädigung und Freilegung des Knochens zu achten. Es sind die auch für
die Radiatio geltenden Kautelen zu erfüllen. Neben einer möglichst atraumatischen
Operationstechnik wird eine systemische antibiotische Prophylaxe bis zum Abschluss
der primären Wundheilung empfohlen. Zudem sollte eine plastische Deckung der
Wundareale, gegebenenfalls mit Hilfe eines epiperiostal präparierten Lappens erfolgen
(GRÖTZ UND KREUSCH 2006). Die Effektivität einer Unterbrechung der
Bisphosphonatgabe bis zur Ausheilung der Extraktionswunde ist aufgrund der langen
Halbwertszeit der Bisphosphonate im Knochen als eher fraglich zu bewerten und konnte
bisher in Untersuchungen nicht belegt werden. In einer neueren Studie wurde die
Effektivität eines alternativen, atraumatischen Extraktionsverfahrens mittels elastischer
orthodontischer Bänder untersucht. Bei einer mittleren Extraktionsdauer von circa 6
Wochen konnte die Freilegung von Knochen vermieden werden. Nach dieser
Extraktionstechnik wurden auch im weiteren Therapieverlauf keine Fälle von
Kiefernekrosen beobachtet (REGEV ET AL. 2008).
Zur Risiko-Nutzen-Abwägung im individuellen Patientenfall und für die Einbindung in
ein adäquates zahnärztliches Behandlungs- und Recallsystem stellt sich die Einteilung
der Patienten in Risikoprofile als besonders wichtig dar. Nach bisherigem Wissensstand
wird dieses Risikoprofil maßgeblich von drei Komponenten determiniert. Der
35

36
systemische Faktor setzt sich aus der tumorösen Vorerkrankung des Patienten, aus
Begleiterkrankungen sowie Begleitmedikationen- und Therapien zusammen. Einen
weiteren Risikofaktor stellt die Bisphosphonat-Medikation selbst dar. Die
Applikationsform (i.v. vs. oral), die Gesamtdosis und das verabreichte Präparat
scheinen dabei mit einem unterschiedlich hohen Risiko für Kiefernekrosen verbunden
zu sein. Der dritte Faktor besteht aus den lokalen intraoralen Befunden. So werden
iatrogene Eingriffe, Traumata durch Prothesendruckstellen, Parodontitiden und
mangelhafte Mundhygiene mit einem erhöhten Risiko für Kiefernekrosen in
Zusammenhang gebracht (ADA 2006, AAOMS 2007).
Abb. 19: Die drei Faktoren des individuellen Risikoprofils:
Das individuelle Risikoprofil des Patienten wird maßgeblich durch
drei Risikofaktoren bestimmt, eigener Entwurf und Darstellung
In der Literatur finden sich zahlreiche Bezeichnungen für das Krankheitsbild der
Bisphosphonat-assoziierten Osteonekrosen der Kiefer, wie u.a. „bisphosphonate-related
osteonecrosis of the jaw (BRONJ)”, „bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw
(BIONJ)”, oder „bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw (BONJ)”. Im
Sinne einer einheitlichen, international gültigen Begriffsfindung, hat die American
Dental Association (ADA) im Juli 2008 die Bezeichnung „bisphosphonate-associated
osteonecrosis (BON)“ als standardisierten Terminus vorgeschlagen. Dieser Empfehlung
folgt auch die vorliegende Arbeit und hält sich im Weiteren an den erarbeiteten
Terminus der ADA.

2 Ziel der Untersuchung
Bei noch unklarer Pathogenese der Bisphosphonat-assoziierten Osteonekrosen der
Kiefer wird ein multifaktorieller Ursachenkomplex diskutiert. Dabei scheinen drei
Faktoren maßgeblichen Einfluss auf das Risikoprofil eines Patienten zu nehmen. Neben
dem verabreichten Bisphosphonat-Präparat, der Applikationsform und der verabreichten
Gesamtdosis, ist die Begleittherapie mit Chemotherapeutika, Strahlentherapie, oder
Cortison-Langzeittherapie bereits Gegenstand zahlreicher Studien. Anhand laufender
und zukünftiger Untersuchungen sollen zusätzliche Daten hinsichtlich der Inzidenz der
Nekrosen sowie der Relevanz dieser beiden Kofaktoren gewonnen werden. Der
Zahnstatus bildet den dritten, lokalen Faktor. So wird die pathogenetische Bedeutung
intraoraler Befunde wie iatrogener Eingriffe, Traumata durch Prothesendruckstellen,
oder Parodontitiden diskutiert. Der Beitrag dieser Befunde zum individuellen
Risikoprofil des Patienten ist bisher nicht ausreichend geklärt. Ziel der vorliegenden
Untersuchung ist es, die Relevanz dieses lokalen Risikofaktors bei der Entstehung von
Kiefernekrosen unter tumortherapeutischer Bisphosphonatgabe zu beurteilen.
37

38
3 Material und Methode
3.1 Patientengut
Es liegt eine prospektive Intra-Kohortenstudie vor. Grundlage bildet die Untersuchung
und Datenauswertung von Patienten, die zwischen Februar 2006 und März 2008 aus
tumortherapeutischer Indikation intravenös applizierte Aminobisphosphonate erhielten.
Gegenstand der Untersuchung waren Patienten
• der hämatologisch-onkologischen Praxis
Dr. med. Christoph Maintz, Matthias Groschek,
Mauerfeldchen 72, 52146 Würselen,
• der Praxis für Innere Medizin, Hämatologie und internistische Onkologie
Reiner Weinberg, Dr. med. Dirk Tummes, Dr. med. Dorothee Guggenberger,
Weberstrasse 8, 52064 Aachen,
• der Praxis für Innere Medizin, Hämatologie u. Onkologie Dr. med. Leo Habets,
Friedrich-Ebert-Allee 100, 52066 Aachen
sowie Patienten, die auf der Station für ambulante Chemotherapie des
Universitätsklinikums Aachen eine regelmäßige Bisphosphonatmedikation erhielten.
Hierbei handelte es sich um Patienten der Universitätsklinika für
• Urologie,
Komm. Direktorin Univ.-Prof. Dr. med. Dorothea Rohrmann,
emer. Univ. -Prof. Dr. med. Gerhard Jakse,
• Gynäkologie und Geburtshilfe,
Komm. Direktor Univ.-Prof. Dr. med. Joseph Neulen,
emer. Univ.-Prof. Dr. med. Werner H. Rath
• Kardiologie, Pneumologie, Angiologie, Medizinische Klinik I,
Direktor Univ.-Prof. Dr. med. Malte Kelm,
• Nephrologie und Klinische Immunologie, Medizinische Klinik II,
Direktor Univ.-Prof. Dr. med. J. Floege,
• Gastroenterologie und Stoffwechselkrankheiten, Medizinische Klinik III,
Direktor Univ.-Prof. Dr. med. Christian Trautwein,
• Strahlentherapie,
Direktor Univ.-Prof. Dr. med. Michael J. Eble
• Brustzentrums UKA, Senologie,
ärztlicher Leiter Dr. med. Uwe Heindrichs.

3.2 Methode
Die Daten der vorliegenden Kohortenstudie gehen auf die Ergebnisse einer
Patientenuntersuchung und Aktenauswertung im Zeitraum von Februar 2006 bis März
2008 zurück. In dieser Zeit wurden in den oben genannten Kliniken und ambulanten
Einrichtungen Patienten, die aus tumortherapeutischer Indikation Aminobisphosphonate
erhielten, untersucht. Die Medikation der betroffenen Patienten sieht ein vier-
wöchentliches Therapieschema vor. In diesem Intervall wird das zu verabreichende
Bisphosphonat in Form einer intravenösen Infusion appliziert. Im Rahmen dieser
Termine wurde bei jedem Patienten eine intraorale Untersuchung mit Erhebung des
Zahnstatus im Sinne einer 01-Befundung durchgeführt (01-Befund: s. Anhang). Hierbei
wurden fehlende Zähne, Kariesbefall, Zahnfüllungen, Parodontalbefunde, die Art des
jeweils vorhandenen Zahnersatzes sowie Zahnprothesendruckstellen,
Zahnlockerungsgrade und Zahnwurzelreste (Radices relictae) dokumentiert. Ergaben
sich im Rahmen der Untersuchung Hinweise auf pathologische Knochenbefunde,
wurden in der Abteilung für Zahn-, Mund-, Kiefer- und plastische Gesichtschirurgie des
Universitätsklinikums der RWTH Aachen zusätzlich eine Röntgendiagnostik mit
Anfertigung eines Orthopantomogramms sowie eine Fotodokumentation durchgeführt.
Alle Patienten wurden darüber hinaus detailliert über die potentielle Gefahr einer
Osteonekrose der Kiefer als mögliche Folgeerscheinung von zahnärztlichen
Therapiemaßnahmen unter Bisphosphonat-Therapie aufgeklärt. Auf die mögliche
Symptomatik und die Bedeutung einer intensivierten Mundhygiene und eines
regelmäßig stattfindenden Recalls wurde hingewiesen.
Bei der Aufarbeitung der Daten erfolgte die Einteilung des Zahnersatzes nach einer
Klassifizierung in tegumental getragenen Zahnersatz, parodontal getragenen Zahnersatz
sowie gemischt tegumental–parodontal getragenen Zahnersatz (Definitionserklärung s.
Anhang). Um statistisch auswertbare Gruppengrößen hinsichtlich der
Zahnlockerungsgrade und parodontalen Taschenbefunde zu erhalten, wurden alle Zähne
mit Lockerungsgraden ab Grad II berücksichtigt und unter der Rubrik von ein bis drei
beziehungsweise mehr als drei betroffenen Zähnen zusammengefasst. Bei den
parodontalen Taschenbefunden wurden alle Zähne mit Taschentiefen von mehr als drei
Millimeter aufgenommen. Auch hier erfolgte die Einteilung in ein bis drei sowie mehr
als drei betroffene Zähne. Besondere Bedeutung kam der anamnestischen Evaluation
von Zahnextraktionen zu, die seit Beginn der Bisphosphonat-Therapie durchgeführt
worden waren. Im Laufe der Untersuchung fiel eine außergewöhnlich hohe Prävalenz
39

40
von Kieferexostosen auf, deren Auftreten ergänzend in die Datenerhebung
aufgenommen wurde. Bei der Aktendurchsicht wurden Parameter wie Alter und
Geschlecht des Patienten erfasst. Die Grunderkrankung, die zur Indikation der
Bisphosphonat-Therapie führte, einschließlich des vorliegenden Tumorstadiums nach
der TNM-Klassifikation der WHO, des Datums der Primärdiagnose und das der
eventuellen Metastasendiagnose, wurden festgehalten. Ebenfalls dokumentiert wurden
das verabreichte Bisphosphonat (Pamidronat, Ibandronat oder Zoledronat), die
entsprechende Dosierung sowie die zugrunde liegende Applikationsdauer und -
Schemata. Bei einigen Patienten erfolgte im Therapieverlauf ein Wechsel des
verabreichten Bisphosphonates, so dass in zeitlich unterschiedlicher Abfolge alle drei
Präparate verabreicht wurden. Auch hier wurde die Gesamtzahl der Applikationen der
einzelnen Präparate sowie deren genaue zeitliche Abfolge erfasst. Aufgrund der hohen
Anwendungsrate und der in der Literatur beschriebenen ausgeprägten
pharmakologischen Potenz wurde Zoledronat eine Sonderstellung beigemessen. So
erfolgte die Einteilung der verabreichten Bisphosphonate nach dem Aspekt, ob
Zoledronat Bestandteil der Medikation gewesen war und ob es in der Abfolge der
applizierten Präparate zu Beginn, oder im Laufe der Therapie nach anderen
Bisphosphonaten verabreicht wurde.
Im Rahmen der Codierung für die statistische Analyse wurde die applizierte
Gesamtdosis in verabreichten Einzelapplikationen angegeben, die unabhängig von der
medikamentenspezifischen Dosierung (Pamidronat = 90mg, Ibandronat = 6mg,
Zoledronat = 4mg) eine universelle Einteilung erlaubte und zugleich über die genannte
Dosierung wieder die Umrechnung in die entsprechende Gesamtdosis in Milligramm
ermöglichte.
Grundlage der Untersuchung bildete der im Anhang dargestellte Auswertungsbogen,
der die geprüften Parameter einschließlich ihrer Subklassifikationen darlegt.
Die statistische Analyse erfolgte in Zusammenarbeit mit dem Institut für Medizinische
Statistik der RWTH Aachen. Es wurde eine explorative Datenanalyse vorgenommen.
Mit SAS, Version 9.1, wurde anhand von unverbundenem t-Test und exaktem Test von
Fisher geprüft, ob ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem Auftreten
von Kiefernekrosen und den untersuchten Parametern besteht. Als statistisches
Signifikanzniveau wurde ein p-Wert von p = 0,05 angenommen. Die deskriptive
Auswertung des Datensatzes wurde mit dem Microsoft Excel Programm 2007
ausgeführt.

4 Ergebnisse
Untersucht wurden insgesamt 169 Patienten. 71,6% dieser Patienten waren weiblich,
28,4% männlich. Bei einem Altersminimum von 37 Jahren und einem Altersmaximum
von 88 Jahren lag der Median bei 64 Jahren. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre.
Der Indikation für die Therapie mit Aminobisphosphonaten lag in 56,8% ein Mamma
Karzinom, in 23,1% ein Plasmozytom und in 5,9% ein Prostatakarzinom zugrunde.
Weitere 14,2% der Fälle setzten sich aus verschiedenen anderen Karzinomen
zusammen, die aufgrund der kleinen Fallzahlen im Rahmen der statistischen
Auswertung in der Gruppe der „sonstigen Karzinome“ zusammengefasst wurden.
Aufgrund ihrer tumorösen Grunderkrankung erhielten 30,77% der Patienten Ibandronat,
26% Pamidronat und 28,99% Zoledronat. Eine Therapie mit wechselnden
Bisphosphonaten ohne Zoledronat wurde in 2,37% der Fälle appliziert. Bei den
restlichen 11,83 % war Zoledronat Bestandteil der Bisphosphonattherapie.
Tab. 7: Patientendaten der untersuchten Population
Patientendaten
Geschlecht
n %
Gesamt 169 100
Frauen 121 71,6
Alter
Männer 48 28,4
Median = 64 Jahre (Spanne: 37 - 88)
Grunderkrankung
Mammakarzinom 96 56,8
Prostatakarzinom 10 5,9
Plasmozytom 39 23,1
sonstige Tumorerkrankungen
Bisphosphonate
24 14,2
Pamidronat 44 26
Ibandronat 52 30,8
Zoledronat 49 29
Wechselnde BP mit Zoledronat 20 11,8
Wechselnde BP ohne Zoledronat 4 2,4
41

42
4.1 Gegenüberstellung der Patientenpopulationen
Die folgenden Grafiken geben den Vergleich der Patientengruppen mit und ohne BON
hinsichtlich der untersuchten Parameter wieder. Die Verteilung der Patienten ohne BON
ist hellblau, die der Patienten mit BON rot gekennzeichnet. Die sich anschließenden
Tabellen zeigen die Häufigkeitsverteilungen der untersuchten Parameter für beide
Populationen sowie das Ergebnis des statistischen Signifikanztests in Form des p-Werts
an.
4.1.1 Alter
Anteil in %
50,0%
45,0%
40,0%
35,0%
30,0%
25,0%
20,0%
15,0%
10,0%
5,0%
0,0%
13,0%
3,2%
0,0% 0,0%
Alter
21,4%
46,7%
32,5%
40,0%
20,8%
13,3%
9,1%
0,0%
30 - 39 Jahre 40 - 49 Jahre 50 - 59 Jahre 60 - 69 Jahre 70 - 79 Jahre 80 - 89 Jahre
Abb. 20: Verteilung der Altersklassen
Altersklasse
Patienten ohne BON Patienten mit BON
Die Patienten ohne BON waren zwischen 30 und 89 Jahre alt. Mit 32,5% waren die
meisten Patienten der Altersklasse von 60 bis 69 Jahren zuzuordnen. Jeweils 20%
gehörten dem Alterssegment von 50 bis 59 Jahren, beziehungsweise von 70 bis 79
Jahren an. Auch die Altersklassen von 40 bis 49 Jahren und von 80 bis 89 Jahren waren
mit ca. 10% ähnlich stark vertreten. 3,2% der Patienten ohne BON waren zwischen 30
und 39 Jahren alt. Die Patienten, bei denen eine Osteonekrose der Kiefer vorlag, waren
ausschließlich auf die Altersklassen zwischen 50 und 79 Jahren verteilt. Die deutliche
Mehrzahl war mit 46,7% zwischen 50 und 59 Jahren alt, beziehungsweise mit 40% im

Alterssegment zwischen 60 und 69 Jahren anzutreffen. 13,3% der Patienten mit BON
gehörten der Altersklasse von 70 bis 79 Jahren an.
Tab. 8: Häufigkeitstabelle und statistische Signifikanz: Patientenalter
BON n = 169 Median Mittelwert Minimum Maximum T – Test
Alter Patienten
mit BON
154 65 63,825 37 88
Alter Patienten
ohne BON
15 62 62,133 51 76 0,5736
Die Altersverteilung erstreckt sich innerhalb der Gruppe der Patienten, die keine
Nekrose aufweisen, von 37 bis 88 Jahren. Der Mittelwert liegt bei 63.8 Jahren, der
Median bei 65. Das Alter der Patienten mit BON liegt mit einer Spanne zwischen 51
und 76 Jahren bei einem Mittelwert von 62.1 Jahren und einem Median von 62 Jahren.
Der durchgeführte T-Test zeigt keine statistische Signifikanz bezüglich des
Patientenalters und dem Vorliegen von Nekrosen auf. Ein statistischer Zusammenhang
zwischen dem Alter der Patienten und dem Auftreten von Nekrosen im Kieferbereich
liegt demnach nicht vor.
43

44
4.1.2 Geschlecht
Anteil in %
80,0%
70,0%
60,0%
50,0%
40,0%
30,0%
20,0%
10,0%
0,0%
Abb. 21: Geschlecht
72,7%
60,0%
Geschlecht
27,3%
weiblich männlich
Geschlecht
Patienten ohne BON Patienten mit BON
Innerhalb der Gesamtpopulation der untersuchten Patienten waren 71,6% weiblich und
28,4% männlich. Da die Mehrzahl der untersuchten Patienten keine Kiefernekrosen
aufwies, zeigt das Diagramm in dieser Patientengruppe eine ähnliche Verteilung von
72,7% zu 27,3% auf. Auch in der Gruppe der Patienten mit BON überwiegt bei einem
sich relativierenden Verhältnis von 60% zu 40% ebenfalls der Anteil an Frauen.
Tab. 9: Häufigkeitstabelle und statistische Signifikanz: Geschlecht
BON Geschlecht Summe Exakter Test
weiblich männlich n = 169 von Fisher
Patienten ohne n 112 42 154
BON % 92,56 87,5
Patienten mit n 9 6 15
BON % 7,44 12,5
Summe 121 48 169 p = 0,3682
Der ermittelte p-Wert liegt mit einem Wert von 0,3682 über dem Signifikanzniveau von
P = 0,05 so dass kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem Geschlecht
und dem Auftreten von Nekrosen angenommen werden kann.
40,0%

4.1.3 Onkologische Grunderkrankungen
Anteil in %
70,0%
60,0%
50,0%
40,0%
30,0%
20,0%
10,0%
0,0%
22,1%
33,3%
Onkologische Grunderkrankung
60,0%
56,5%
6,5%
0,0%
14,9%
6,7%
Plasmozytom Mamma Karzinom Prostata Karzinom sonstige Karzinome
onkologische Grunderkrankung
Abb. 22: Onkologische Grunderkrankungen
Patienten ohne BON Patienten mit BON
Die häufigsten onkologischen Grunderkrankungen, die eine Therapie mit intravenös
verabreichten Bisphosphonaten zur Folge hatten, waren das Mammakarzinom, das
Plasmozytom und das Prostatakarzinom. Einige Karzinome traten lediglich vereinzelt
auf und wurden im Sinne einer statistischen Auswertung in der Gruppe der „sonstigen
Karzinome“ zusammengefasst. In beiden Patientenpopulationen lag der Bisphosphonat-
Applikation in der Mehrzahl das Mammakarzinom gefolgt vom Plasmozytom zugrunde
(56,5% und 22,1% sowie 60% und 33,3%). Bei diesen beiden Grunderkrankungen
waren die Patienten mit BON vermehrt vertreten. Der Anteil der Patienten, die keine
Kieferosteonekrosen aufwiesen, war hingegen beim Prostatakarzinom und in der Rubrik
der „sonstigen Karzinome“ höher.
Tab. 10: Häufigkeitstabelle und statistische Signifikanz: onkol. Grunderkrankung
BON Erkrankung Summe Exakter Test
Mamma Prostata Sonstige n = 169 von Fisher
Karzinom Karzinom Karzinome
Patienten n 87 10 23 154
ohne BON % 90,63 100 95,83
Patienten n 9 0 1 15
mit BON % 9,38 0 4,17
Summe 96 10 24 169 p = 0,6007
45

46
Der exakte Test nach Fisher zeigte mit dem ermittelten p-Wert von p = 0,6007 bei dem
angenommenen Signifikanzniveau von p = 0,05 keinen statistisch nachweisbaren
Zusammenhang zwischen der onkologischen Grunderkrankung des Patienten und dem
Auftreten von Kiefernekrosen auf.
4.1.4 Applizierte Bisphosphonate
Anteil in %
50,0%
45,0%
40,0%
35,0%
30,0%
25,0%
20,0%
15,0%
10,0%
5,0%
0,0%
27,3%
13,3%
Applizierte Bisphosphonate
31,8%
20,0%
27,3%
46,7%
7,8%
13,3%
Pamidronat Ibandronat Zoledronat Wechselnde BP -
Zoledronat zu
Beginn
Abb. 23: Applizierte Bisphosphonate
Applizierte BP
Patienten ohne BON Patienten mit BON
6,7%
3,2% 2,6%
0,0%
Wechselnde BP -
mit Zoledronat
Wechselnde BP -
ohne Zoledronat
Aus tumortherapeutischer Indikation erhielten die Patienten die Bisphosphonate
Pamidronat, Ibandronat und Zoledronat. Es lagen sowohl Dauermedikationen mit nur
einem Präparat, als auch Mischmedikationen vor, bei denen zeitlich versetzt zwei oder
drei der genannten Präparate verabreicht wurden. Das Diagramm zeigt, dass im
Vergleich beider Patientengruppen mit 19,4%-Punkten Differenz (46,7% vs. 27,3%) ein
deutlich größerer Anteil der von BON betroffenen Patienten mit Zoledronat therapiert
worden war. Zwar zeigten sich Nekrosen auch bei Patienten die ausschließlich
Pamidronat und Ibandronat erhalten hatten, jedoch traten im Therapieverlauf mit
Zoledronat mit 46,7%, zuzüglich der 20%, bei denen Zoledronat im Wechsel mit
anderen Präparaten verabreicht worden war, die meisten Nekrosen auf. Auch bei den
wechselnden Bisphosphonaten kamen Kiefernekrosen nur in Kombination mit
Zoledronat vor. Der Anteil an Patienten mit BON war hierbei bei der Therapieabfolge
mit Zoledronat als erst-appliziertem Medikament etwa doppelt so hoch wie in der

Rubrik, in der vorab Pamidronat verabreicht wurde (13,3% versus 6,7%). Bei zeitlich
versetzter Therapie mit Pamidronat und Ibandronat ohne Zoledronat traten keine Fälle
von Nekrosen auf. Das folgende Diagramm gibt zusätzlich Informationen über die
genaue Abfolge der verabreichten Bisphosphonate. Es ist ersichtlich, dass in allen
Fällen mit Auftreten von BON Zoledronat und Ibandronat Bestandteil der Medikation
waren. Bei alleiniger Kombination von Pamidronat und Zoledronat traten in der
untersuchten Population keine Kiefernekrosen auf. Insgesamt fallen 13,3% der
Patienten mit BON auf eine Therapie, bei der alle drei Präparate appliziert wurden
(Zoledronat - Pamidronat - Ibandronat = 6,7%, Pamidronat – Zoledronat - Ibandronat =
6,7%).
Anteil in %
50,0%
45,0%
40,0%
35,0%
30,0%
25,0%
20,0%
15,0%
10,0%
5,0%
0,0%
27,3%
13,3%
31,8%
20,0%
Abb. 24: Applikationsabfolge
Applizierte Bisphosphonate
27,3%
46,7%
Pamidronat Ibandronat Zoledronat Wechselnde
BP (Z - A)
6,7% 6,7%
3,2%
4,5%
0,0% 0,0%
Wechselnde
BP (Z - B)
Applizierte BP
Wechselnde
BP (Z - A -
B)
Patienten ohne BON Patienten mit BON
6,7%
3,2%
0,0% 0,0%
Wechselnde
BP (A - Z)
Wechselnde
BP (A - Z -
B)
Tab. 11: Häufigkeitstabelle und statistische Signifikanz: appliziertes
Bisphosphonat
2,6%
0,0%
Wechselnde
BP ohne Z
BON Bisphosphonat Summe
Exakter
Test
P I Z Z/P Z/I Z/P/I P/Z P/Z/I P/I n = 169 von Fisher
Patienten
ohne
BON
n 42 49 42
% 95,45 94,23 85,71
5
100
7
87,5
0
0
5
100
0 4
0 100
154
Patienten n 2 3 7 0 1 1 0 1 0 15
mit BON % 4,55 5,77 14,29 0 12,5 100 0 100 0
Summe
44 52 49 5 8 1 5 1 4 169 p = 0,0452
47

48
Der exakte Test von Fisher war signifikant, da der ermittelte p-Wert unter dem
Signifikanzniveau von p = 0,05 lag. Es besteht demnach ein statistisch signifikanter
Zusammenhang zwischen dem Auftreten der Nekrose und dem verabreichten
Bisphosphonat.
4.1.5 Applizierte Bisphosphonat-Dosis
Anteil in %
25,0%
20,0%
15,0%
10,0%
5,0%
0,0%
12,3%
13,0%
6,7% 6,7%
Applizierte Bisphosphonat-Dosis
10,4%
13,3%
9,7%
6,7%
13,0%
0,0%
8,4%
14,3%
13,3%
20,0%
7,1%
13,3%
11,7%
20,0%
1-3 ED 4-6 ED 7-9 ED 10-12 ED 13-18 ED 19-24 ED 25-36 ED 37-48 ED > 48 ED
Applizierte BP (Einzelapplikationen)
Patienten ohne BON Patienten mit BON
Abb. 25: Anzahl der verabreichten Einzelapplikationen
Die Grafik zeigt die Verteilung der applizierten Bisphosphonat-Gesamtdosis in Form
der verabreichten Einzelapplikationen auf. Innerhalb des Kollektivs der Patienten ohne
BON ist eine nahezu homogene, Dosis unabhängige Verteilung zu erkennen. Im
Gegensatz hierzu zeigt die Gruppe der Patienten mit BON eine dosisabhängige
Verteilung auf. So sind mit steigender Anzahl verabreichter Einzelapplikationen
vermehrt Patienten mit BON vertreten.

Tab. 12: Häufigkeitstabelle und statistische Signifikanz: appliziertete
Bisphosphonat-Dosis
Verabreichte Bisphosphonat-Dosis
Exakter
BON
(Einzelapplikationen) Summe Test
n = von
1~3 4~6 7~9 10~12 13~18 19~24 25~36 37~48 >48 169 Fisher
Patienten
n
ohne
%
BON
19 20 16
95 95,2 88,9
15
93,75
20
100
13
86,67
22
88
11 18
84,62 85,7
154
Patienten n
mit BON %
1 1 2
5 4,76 11,1
1
6,25
0
0
2
13,33
3
12
2 3
15,38 14,3
15
Summe 20 21 18 16 20 15 25 13 21 169 p = 0,698
Anhand des exakten Tests nach Fisher war kein statistischer Zusammenhang zwischen
der verabreichten Bisphosphonat-Dosis und dem Auftreten von Kiefernekrosen
nachzuweisen. Der p-Wert lag mit 0,698 über dem Wert von p = 0,05 unter dem eine
statistische Signifikanz angenommen werden kann.
4.1.6 Zahnextraktionen während der Bisphosphonat-Therapie
Anteil in %
90,0%
80,0%
70,0%
60,0%
50,0%
40,0%
30,0%
20,0%
10,0%
0,0%
85,1%
Zahnextraktionen während der Bisphosphonattherapie
53,3%
5,2%
26,7%
3,2%
20,0%
6,5%
0,0%
keine Extraktion Extraktion im OK Extraktion im UK Extraktion im OK
Zahnextraktionen
und UK
Patienten ohne BON Patienten mit BON
Abb. 26: Zahnextraktionen während der Bisphosphonat-Therapie
Während der Bisphosphonat-Therapie wurden bei einigen der untersuchten Patienten
Zahnextraktionen durchgeführt. Während bei den Patienten, die keine Kiefernekrosen
aufwiesen, mit 85,1% in der Mehrzahl keine Extraktion erfolgt war, zeigt das
49

50
Diagramm, dass bei nahezu der Hälfte der Patienten (46,7%), bei denen eine Nekrose
festgestellt wurde, zuvor Zähne unter Bisphosphonat-Therapie extrahiert worden waren.
Bei 53,3% der Patienten mit BON war keine vorausgegangene Extraktion erfolgt.
Tab. 13: Häufigkeitstabelle und statistische Signifikanz: Zahnextraktion unter
Bisphosphonat-Therapie (x = Zahnextraktion)
BON Extraktion unter Bisphosphonat-Therapie Summe Exakter Test
X im X im
von Fisher
keine X OK UK X in OK+UK n = 169
Patienten ohne n
BON %
131
94,24
8
66,67
5
62,5
10
100
154
Patienten mit n 8 4 3 0 15
BON % 5,76 33,33 37,5 0
Summe 139 12 8 10 169 p = 0,0013
Der errechnete p-Wert lag mit einem Wert von 0,0013 unterhalb des Signifikanzniveaus
von p = 0,05. Es besteht ein statistisch nachweisbarer Zusammenhang zwischen dem
Auftreten von Nekrosen und während der Bisphosphonat-Therapie durchgeführten
Zahnextraktionen.

4.1.7 Prävalenz von Zahnprothesendruckstellen
Anteil in %
100,0%
90,0%
80,0%
70,0%
60,0%
50,0%
40,0%
30,0%
20,0%
10,0%
0,0%
92,2%
Prävalenz von Zahnprothesendruckstellen
100,0%
2,6% 3,2%
0,0% 0,0% 1,9% 0,0%
keine Druckstelle Druckstelle im OK Druckstelle im UK Druckstelle im OK
Prothesendruckstelle
und UK
Patienten ohne BON Patienten mit BON
Abb. 27: Prävalenz von Zahnprothesendruckstellen
Die obige Grafik gibt das Vorliegen von Prothesendruckstellen wieder. Bei keinem der
Patienten mit BON wurde in der Befundung eine Druckstelle festgestellt, oder als
mögliche Ursache anamnestisch eruiert. Auch bei 92,2% der Patienten ohne BON war
keine Prothesendruckstelle zu diagnostizieren. Die übrigen 7,8% wiesen Druckstellen
zumeist im Unterkiefer (3,2%), im Oberkiefer (2,5%), oder in beiden Kiefern (1,9%)
auf.
Tab. 14: Häufigkeitstabelle
druckstelle
und statistische Signifikanz: Zahnprothesen-
BON Druckstelle Summe Exakter Test
keine im OK im UK in OK+UK n = 169
von Fisher
Patienten ohne
BON
n
%
142
90,45
4
100
5
100
3
100
154
Patienten mit n 15 0 0 0 15
BON % 9,55 0 0 0
Summe
157 4 5 3 169 p = 1,0000
51

52
Entsprechend dem p-Wert von p = 1,0000 ließ sich kein statistischer Bezug zwischen
dem Vorhandensein von Druckstellen und der Entstehung von Kiefernekrosen
herstellen.
4.1.8 Prothetischer Zahnersatz
Anteil in %
90,0%
80,0%
70,0%
60,0%
50,0%
40,0%
30,0%
20,0%
10,0%
0,0%
77,9%
86,7%
kein tegumental
getragener ZE
7,8%
6,7%
tegumental
getragener ZE im
OK
Abb. 28: Tegumental getragener Zahnersatz
Anteil in %
90,0%
80,0%
70,0%
60,0%
50,0%
40,0%
30,0%
20,0%
10,0%
0,0%
88,3%
80,0%
kein parodontal
getragener ZE
Tegumental getragener Zahnersatz
1,9%
0,0%
tegumental
getragener ZE im
UK
tegumental getragener ZE
Patienten ohne BON Patienten mit BON
2,6%
parodontal
getragener ZE im
OK
Abb. 29: Parodontal getragener Zahnersatz
Parodontal getragener Zahnersatz
0,0%
Parodontal getragener ZE
13,3%
6,5%
parodontal
getragener ZE im
UK
Patienten ohne BON Patienten mit BON
12,3%
6,7%
tegumental
getragener ZE im
OK und UK
2,6%
6,7%
parodontal
getragener ZE im
OK und UK

Anteil in %
90,0%
80,0%
70,0%
60,0%
50,0%
40,0%
30,0%
20,0%
10,0%
0,0%
86,7%
82,5%
kein parodontal -
tegumental
getragener ZE
Parodontal - tegumental getragener Zahnersatz
1,9%
6,7%
parodontal -
tegumental
getragener ZE im
OK
7,1%
0,0%
parodontal -
tegumental
getragener ZE im
UK
Parodontal-tegumental getragener ZE
Patienten ohne BON Patienten mit BON
Abb. 30: Tegumental-parodontal getragener Zahnersatz
8,4%
6,7%
parodontal -
tegumental
getragener ZE im
OK und UK
Von den untersuchten Patienten trugen lediglich 22,1% der nicht von BON betroffenen
Patienten tegumentalen, 11,7% parodontalen sowie 17,5% gemischt tegumental –
parodontal getragenen Zahnersatz. Die Patienten mit BON zeigten mit 13,3%, 20% und
13,3% vergleichbare Werte auf. Im relativen Vergleich überwog im Kollektiv der
Patienten mit BON der parodontal getragene Zahnersatz, während bei den Patienten
ohne BON vermehrt der tegumentale, bzw. der gemischt tegumental-parodontal
getragene Zahnersatz vorlag.
53

54
Tab. 15: Häufigkeitstabellen und statistische Signifikanz: prothetischer
Zahnersatz
BON tegumental getragener Zahnersatz Summe Exakter Test
kein t. ZE im OK im UK in OK+UK n = 169 von Fisher
Patienten ohne n 120 12 3 19 154
BON % 90,23 92,31 100 95
Patienten mit n 13 1 0 1
BON % 9,77 7,69 0 5
Summe 133 13 3 20 169 p = 0,9103
BON parodontal getragener Zahnersatz Summe Exakter Test
kein t. ZE im OK im UK in OK+UK n = 169 von Fisher
Patienten ohne n 136 4 10 4 154
BON % 91,89 100 83,33 80
Patienten mit n 12 0 2 1
BON % 8,11 0 16,67 20
Summe 148 4 12 5 169 p = 0,3319
BON Parod.-teg. getragener Zahnersatz Summe Exakter Test
kein p.-t.
von Fisher
ZE im OK im UK in OK+UK n = 169
Patienten n 127 3 11 13 154
ohne BON % 90,71 75 100 92,86
Patienten mit n 13 1 0 1
BON % 9,29 25 0 7,14
Summe 140 4 11 14 169 p = 0,4632
Der p-Wert aller drei untersuchten Parameter war höher, als das Signifikanzniveau von
p = 0,05. Es war kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem Auftreten
von Nekrosen und der Art des eingegliederten Zahnersatzes nachzuweisen.
15
15
15

4.1.9 Prävalenz von parodontalen Taschen
Anteil in %
80,0%
70,0%
60,0%
50,0%
40,0%
30,0%
20,0%
10,0%
0,0%
73,4%
Prävalenz von parodontalen Taschen
60,0%
4,5%
13,3%
keine Taschen 1-3 Zähne mit
Taschentiefe ab 3mm
parodontale Taschen
Patienten ohne BON Patienten mit BON
Abb. 31: Prävalenz von parodontalen Taschen
22,1%
26,7%
> 3 Zähne mit Taschentiefe
ab 3mm
Wie in Abbildung 31 zu erkennen, wurden bei 73,4% der Patienten ohne BON keine
parodontalen Taschenbefunde diagnostiziert. 4,5% wiesen 1-3 Zähne mit Taschen ab 3
mm auf, mehr als drei Zähne waren bei 22,1% betroffen. Im Vergleich hierzu wiesen
die Patienten mit BON häufiger parodontale Taschen auf. 13,3% hatten Taschen an
einem bis drei Zähnen, bei 22,1% waren mehr als drei Zähne betroffen. Bei 60% lag
kein parodontaler Taschenbefund vor.
Tab. 16: Häufigkeitstabelle und statistische Signifikanz: parodontale Tasche
BON parodontale Tasche Summe Exakter Test
keine Taschen 1-3 Zähne > 3 Zähne n = 169 von Fisher
Patienten ohne n 113 7 34 154
BON % 92,62 77,78 89,47
Patienten mit n 9 2 4 15
BON % 7,38 22,22 10,53
Summe 122 9 38 169 p = 0,1710
Der errechnete p-Wert lag über dem statistischen Signifikanzniveau von p = 0,05. Ein
statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen der Prävalenz von Zahnfleischtaschen
und dem Auftreten von Nekrosen konnte nicht nachgewiesen werden.
55

56
4.1.10 Prävalenz von Zahnlockerungsgraden
Anteil in %
100,0%
90,0%
80,0%
70,0%
60,0%
50,0%
40,0%
30,0%
20,0%
10,0%
0,0%
88,3%
Prävalenz von Zahnlockerungsgraden
100,0%
9,1%
kein Lockerungsgrad 1-3 Zähne mit
Lockerungsgrad ab II
Zahnlockerungsgrad
Patienten ohne BON Patienten mit BON
Abb. 32: Prävalenz von Zahnlockerungsgraden
0,0%
2,6%
0,0%
3 Zähne mit
Lockerungsgrad ab II
Die Grafik gibt die Prävalenz von Zahnlockerungsgraden in beiden Patientengruppen
wieder. 11,7% der nicht von BON betroffenen Patienten wiesen Lockerungsgrade ab
Grad II bei drei und mehr Zähnen an. Bei den restlichen 88,3% sowie bei 100% der
Patenten mit BON wurden im Rahmen der Befundung keine Zahnlockerungsgrade
festgestellt.
Tab. 17: Häufigkeitstabelle und statistische Signifikanz Zahnlockerungsgrad
BON Zahnlockerungsgrad Summe Exakter Test
kein LG 1-3 Zähne > 3 Zähne n = 169 von Fisher
Patienten ohne n 136 14 4 154
BON % 90,07 100 100
Patienten mit n 15 0 0 15
BON % 9,93 0 0
Summe 151 14 4 169 p = 0,5659
Der ermittelte p-Wert lag über dem statistischen Signifikanzniveau. Ein Zusammenhang
zwischen vorliegendem Lockerungsgrad und dem Auftreten von Nekrosen war
statistisch nicht nachweisbar.

4.1.11 Prävalenz von Radices relictae
Anteil in %
100,0%
90,0%
80,0%
70,0%
60,0%
50,0%
40,0%
30,0%
20,0%
10,0%
0,0%
100,0%
95,5%
keine Radices
relictae
Abb. 33: Prävalenz von Radices relictae
Prävalenz von Radices relictae
1,9% 0,0% 1,3% 0,0% 1,3% 0,0%
Radices relictae im
OK
Radices relictae
Radices relictae im
UK
Patienten ohne BON Patienten mit BON
Radices relictae im
OK und UK
Im Rahmen der Untersuchungen wurden bei den Patienten ohne BON in 4,5% der Fälle
Zahnwurzelreste befundet, die, wie die Grafik zeigt, in etwa zu gleichen Teilen in
Oberkiefer, im Unterkiefer und in beiden Kiefern verteilt waren. Innerhalb des
Kollektivs der Patienten mit BON wies niemand Radices relictae auf.
Tab. 18: Häufigkeitstabelle und statistische Signifikanz: Radices relictae
BON Radices relictae Summe Exakter Test
keine Rr im Rr im Rr in OK +
von Fisher
Rr OK UK UK n = 169
Patienten n 147 3 2 2 154
ohne BON % 90.74 100.00 100.00 100.00
Patienten mit n 15 0 0 0 15
BON % 09.26 0.00 0.00 0.00
Summe 162 3 2 2 169 p = 1,0000
Der ermittelte p-Wert lag mit einem Wert von 1,0000 über dem Signifikanzniveau von
p = 0,05. Zwischen der Prävalenz von Wurzelresten und dem Auftreten von Nekrosen
wurde kein statistisch signifikanter Zusammenhang nachgewiesen.
57

58
4.1.12 Prävalenz von Kieferexostosen
Anteil in %
100,0%
90,0%
80,0%
70,0%
60,0%
50,0%
40,0%
30,0%
20,0%
10,0%
0,0%
95,5%
86,7%
Abb. 34: Prävalenz von Kieferexostosen
Prävalenz von Kieferexostosen
0,0%
6,7%
4,5%
6,7%
keine Exostose Exostose UK bukkal Exostose UK lingual
Kieferexostosen
Patienten ohne BON Patienten mit BON
Bei den Patienten mit BON traten Kieferexostosen mit 6,7% zu gleichen Teilen im
Unterkiefer bukkal und lingual auf. Es waren insgesamt bei 13,4% der Patienten mit
BON Exostosen vorhanden. Die deutliche Mehrzahl der Patienten ohne BON wies
keine Exostosen auf. Bei 4,5% dieser Patienten wurden Exostosen im lingualen
Unterkieferbereich festgestellt.
Tab. 19: Häufigkeitstabelle und statistische Signifikanz: Kieferexostosen
BON Kieferexostose Summe Exakter Test
UK UK
von Fisher
keine Exostose bukkal lingual n = 169
Patienten n 147 0 7 154
ohne BON % 91,88 0 87,5
Patienten mit n 13 1 1 15
BON % 8,13 100 12,5
Summe 160 1 8 169 p = 0,6007
Der exakte Test nach Fisher zeigte bei einem p-Wert von 0,6007 keinen statistisch
nachweisbaren Zusammenhang zwischen Kieferexostosen und dem Auftreten von
Nekrosen auf.

4.2 Die Patienten mit BON
Von den insgesamt 169 untersuchten Patienten waren 15 Patienten, entsprechend 8,9%
des Gesamtkollektivs, von Bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrosen betroffen.
Patienten ohne
BON; 91,1%
Abb. 35: Inzidenz der Kiefernekrosen
4.2.1 Alter
60 - 69 Jahre
n = 6
40%
Inzidenz der Kiefernekrosen
Patienten mit
BON; 8,9%
Patienten mit BON Patienten ohne BON
70 - 79 Jahre
n = 2
13%
Abb. 36:Die BON-Population: Alter
Altersverteilung
50 - 59 Jahre 60 - 69 Jahre 70 - 79 Jahre
50 - 59 Jahre
n = 7
47%
Das Diagramm gibt die Altersverteilung der Patienten mit BON wieder. Es sind
ausschließlich Patienten im Alter von über 50 Jahren, jedoch unter 80 Jahren
anzutreffen. Mit 46,7% zwischen 50 und 59 Jahren und 40% zwischen 60 und 69
Jahren, waren diese Altersklassen zahlenmäßig am häufigsten vertreten. Die restlichen
13,3% fielen in den Bereich der 70-79 Jährigen.
59

60
4.2.2 Geschlecht
männlich
n = 6
40%
Abb. 37:Die BON-Population: Geschlecht
Geschlecht
weiblich männlich
weiblich
n = 9
60%
Die obige Grafik zeigt das Verhältnis von Frauen und Männern innerhalb der Patienten
mit Bisphosphonat-assoziierter Kiefernekrose auf. Mit einem Verhältnis von 60% zu
40% war die Mehrheit der von einer Kiefernekrose betroffenen Patienten weiblich.
4.2.3 Onkologische Grunderkrankung
onkologische Grunderkrankung
Nierenzell
Karzinom
n = 1
7%
Mamma Karzinom
n = 9
60%
Plasmozytom Mamma Karzinom Nierenzell Karzinom
Abb. 38: Die BON-Population: onkologische Grunderkrankung
Plasmozytom
n = 5
33%
Den tumorösen Vorekrankungen, die zur Indikation der Bisphosphonat-Therapie
führten, lag in 60% der Fälle ein metastasierendes Mamma Karzinom zugrunde. Die
zweithäufigste Indikation war mit 33,3% das Plasmozytom. In 6,7% wurde das
Bisphosphonat im Rahmen der Therapie eines Nierenzell Karzinoms verabreicht.

4.2.4 Applizierte Bisphosphonate
Wechselnde BP -
Zoledronat zu
Beginn
n = 2
13%
Zoledronat
n = 7
47%
Applizierte Bisphosphonate
Wechselnde BP -
Zoledronat
enthalten
n = 1
7%
Pamidronat
n = 2
13%
Ibandronat
n = 3
20%
Pamidronat Ibandronat Zoledronat Wechselnde BP - Zoledronat zu Beginn Wechselnde BP - Zoledronat enthalten
Abb. 39:Die BON-Population: applizierte Bisphosphonate
Im Rahmen der Therapie mit Bisphosphonaten kamen Monotherapien mit nur einem der
drei genannten Medikamente vor, es kam im Laufe der Behandlung aber auch zu
Medikamentenwechseln, so dass einige Patienten nacheinander zwei oder drei
unterschiedliche Präparate erhielten. Wie das Diagramm zeigt, waren 46,7% der
Patienten mit BON ausschließlich mit Zoledronat behandelt worden Weitere 20% hatten
Zoledronat zu Beginn (13,3%), oder im Laufe (6,7%) einer Bisphosphonattherapie mit
wechselnden Präparaten verabreicht bekommen. 13,3% wurden nur mit Pamidronat,
20% ausschließlich mit Ibandronat therapiert.
61

62
4.2.5 Applizierte Bisphosphonat-Dosis
37-48 ED
n = 2
13%
>48 ED
n = 3
20%
Applizierte Bisphosphonat-Dosis
25-36 ED
n = 3
20%
1-3 ED
n = 1
7%
4-6 ED
n = 1
7%
19-24 ED
n = 2
13%
1-3 ED 4-6 ED 7-9 ED 10-12 ED
19-24 ED 25-36 ED 37-48 ED >48 ED
Abb. 40:Die BON-Population: applizierte Bisphosphonat-Dosis
7-9 ED
n = 2
13%
10-12 ED
n = 1
7%
Innerhalb Patienten mit BON fanden sich sowohl Patienten, die erst eine bis drei
Applikationen des verabreichten Bisphosphonats erhalten hatten, als auch solche, die
seit über vier Jahren mit Bisphosphonaten therapiert wurden. Das Diagramm zeigt, dass
mit zunehmender Anzahl verabreichter Einzelapplikationen auch der Anteil der von
BON betroffenen Patienten anstieg. So war innerhalb des ersten Jahres der Medikation
(10-12 Einzelapplikationen) eine Verteilung zwischen 6,7% und 13,3% auf die
einzelnen Untergruppen zu verzeichnen, danach stieg der Anteil von 13,3% und 20% an
den einzelnen Rubriken an. Mit 66,6% hatte die Mehrheit der Patienten mit BON länger
als eineinhalb Jahre Bisphosphonate erhalten.

4.2.6 Nach Extraktion sowie spontan aufgetretene Kiefernekrosen
nach Extraktion
n = 7
47%
Nekrosen nach Extraktion und spontan
spontan nach Extraktion
spontan
n = 8
53%
Abb. 41: Die BON-Population: nach Extraktion sowie spontan aufgetretene
Kiefernekrosen
Das Diagramm gibt das Verhältnis von spontan aufgetretenen Nekrosen zu Nekrosen in
Folge von Extraktionen wieder. Nahezu die Hälfte (46,7%) der Nekrosen trat nach
vorausgehender Zahnextraktion auf. Den übrigen 53,3% waren Patienten zuzuordnen,
bei denen seit Beginn der Bisphosphonattherapie keine iatrogene Maßnahme mit dem
Auftreten von BON in Verbindung gebracht werden konnte.
4.2.7 Lokalisation der Bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrosen
UK
n = 7
47%
OK und UK
n = 3
20%
Lokalisation der Kiefernekrosen
OK UK OK und UK
OK
n = 5
33%
Abb. 42:Lokalisation der Bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrosen
63

64
Die Grafik stellt die Lokalisation der Bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrosen dar.
Mit 46,7% war nahezu die Hälfte der aufgetretenen Nekrosen im Unterkiefer lokalisiert.
33,3% der Patienten wiesen Kiefernekrosen im Oberkiefer auf. In 20% der Fälle waren
beide Kiefer von Nekrosen betroffen. Insgesamt waren die Kiefernekrosen mit 13,4%-
Punkten Differenz (46,7% vs. 33,3%) häufiger im Unterkiefer lokalisiert.

5 Diskussion
Die Arzneistoffklasse der Bisphosphonate wird seit circa 30 Jahren in der Therapie von
Knochen- und Kalziumstoffwechselkrankheiten eingesetzt. Seitdem wurde das
pharmakologische Potential der Bisphosphonate stetig gesteigert. So verzeichnet das
Aminobisphosphonat Zoledronat eine um den Faktor 20.000 erhöhte Wirksamkeit
gegenüber dem Anfang der 90er Jahre erst-zugelassenen Bisphosphonat Etidronat
(SMEETS ET AL. 2006). Bisphosphonate der neuesten Generation wie Pamidronat,
Ibandronat und Zoledronat finden intravenös appliziert vorrangig Anwendung in der
Therapie ossär metastasierender onkologischer Erkrankungen sowie in der Therapie des
Plasmozytoms. Seit 2003 wird in der Literatur von Kiefernekrosen unter
Bisphosphonat-Therapie nach Zahnextraktionen, insbesondere in Zusammenhang mit
den oben genannten Aminobisphosphonaten berichtet (DURIE 2005, MARX 2003,
RUGGIERO 2004). Auch bei bisher noch unklarer Pathogenese wird vermutet, dass das
Risiko eines Patienten eine Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose zu entwickeln von
drei Faktoren determiniert wird. Neben dem systemischen Faktor, der die
Grunderkrankung und Begleittherapien des Patienten berücksichtigt und der
verabreichten Bisphosphonat-Applikation, wird auch ein lokaler Faktor im Sinne
intraoraler Befunde und operativer Eingriffe angenommen. So zeigt die Mehrzahl der
Publikationen einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Kiefernekrosen und
voraus gegangenen Zahnextraktionen auf (ESTILO ET AL. 2004, FICARRA ET AL. 2005,
MIGLIORATI ET AL. 2005, RUGGERIO ET AL. 2004). Welche Relevanz diesen lokalen
Befunden als Kofaktoren bei der Pathogenese von Kiefernekrosen unter intravenöser
Bisphosphonattherapie zukommt, sollte im Rahmen dieser Arbeit untersucht werden.
5.1 Diskussion der Methoden
Dieser Studie liegt eine explorative Datenanalyse zugrunde. Ziel war es, bestehende
Hypothesen über die Relevanz intraoraler Befunde bei der Pathogenese von
Kiefernekrosen unter intravenöser Bisphosphonatapplikation zu überprüfen und durch
neue Erkenntnisse den Grundstein für weiterführende Untersuchungen zu legen. Die
gewonnen Ergebnisse beschränken sich auf die Auswertung der im Rahmen dieser
prospektiven Studie untersuchten Population von 169 Patienten und liefern aufgrund der
Fallzahl von 15 Patienten, die Zeichen einer Bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrose
65

66
aufwiesen nur eine eingeschränkte Aussage. Sie sollten daher mit den Ergebnissen
zukünftiger Studien abgeglichen werden.
5.2 Diskussion der Ergebnisse
5.2.1 Alter
Anteil in %
50%
45%
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
19%
13%
5%
5%
3%
0% 0% 0% 0% 1% 0% 0%
Vergleich der Altersverteilungen
24%
21%
32%
28%
27%
20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 >=80
Altersklassen
Altersverteilung Mammakarzinom (n=9197) Altersverteilung Plasmozytom (n=1283)
13%
47%
40%
17%
31%
21%
13%
Altersverteilung Patienten ohne Nekrose (n=154) Altersverteilung Patienten mit Nekrose (n=15)
Abb. 43: Vergleich der Altersverteilungen in unterschiedlichen Patienten-
populationen (nach: ENGEL 2007, HOYME 2008, eigene Datenerhebung)
Die obige Grafik stellt die Altersverteilung der untersuchten Population sowie die des
Mammakarzinoms und des Plasmozytoms als in der Studie meist vertretene
onkologische Grunderkrankungen vergleichend dar. 56,8% der untersuchten Patienten
waren an einem Mammakarzinom erkrankt. Weitere 23,1% der Patienten wiesen ein
Plasmozytom als Grunderkrankung auf. Mit 79,9% setzte sich demnach die Mehrheit
des gesamten Patientenkollektivs aus Patienten mit diesen beiden onkologischen
Vorerkrankungen zusammen. Entsprechend dieser prozentualen Anteile zeigt die obige
Grafik eine nahezu übereinstimmende Altersverteilung der Patienten ohne BON (91,1%
der Studienpopulation) und der Patienten mit Mammakarzinom auf. Bei beiden
Populationen ist der Altersgipfel in der 6ten Lebensdekade angesiedelt. Die
Altersgruppen der 50 bis 59- beziehungsweise der 70 bis 79-Jährigen sind ebenfalls in
beiden Gruppen ähnlich stark vertreten (21% vs. 24%, 21% vs. 17). Das Plasmozytom
7%
22%
9%
0%

zeigt bis zur Altersklasse der 60 bis 69-Jährigen eine ähnliche Verteilung auf. Jedoch
sind hier die 7te und die 8te Lebensdekade verstärkt vertreten. Insgesamt entspricht die
Altersverteilung der untersuchten Population der für die vorliegenden onkologischen
Grunderkrankungen geläufigen Altersverteilung (ENGEL 2007, HOYME 2008). Die
Gruppe der Patienten mit BON verteilt sich nahezu ausschließlich auf die 5te und 6te
Lebensdekade. Mit einer Spanne zwischen 51 und 76 Jahren und einem Median von 62
Jahren entspricht diese Altersverteilung den in der Literatur beschriebenen Angaben:
Migliorati beschreibt ein mittleres Alter von 62 Jahren und eine Alterspanne von 37 bis
74 Jahren (MIGLIORATI 2005), Pires gibt bei einer Altersspanne von 43 bis 84 Jahren
einen Median von 63 Jahren an (PIRES ET. AL. 2005). Auch die Altersverteilung der
Patienten mit BON lässt sich demnach auf die malignen Erkrankungen, die der
Bisphosphonat-Therapie zugrunde liegen, zurückführen.
5.2.2 Geschlecht
In der vorliegenden Studie waren 60% aller Patienten, die eine Bisphosphonatassoziierte
Kiefernekrose aufwiesen weiblichen Geschlechtes. Dieses Ergebnis deckt
sich mit den Daten vorausgegangener Studien. Bei Ficarra waren sechs von neun
betroffenen Patienten weiblich (FICARRA ET. AL. 2005). Auch bei Migliorati und Pires
überwog mit einem Verhältnis von 75% zu 25% bzw. 71% zu 29% der Anteil an Frauen
(MIGLIORATI ET AL. 2005, PIRES ET. AL. 2005). Merigo beschreibt vier Fälle von
Kiefernekrosen - bei allen betroffenen Patienten handelt es sich um Frauen (MERIGO ET.
AL. 2005). Bezieht man diese Ergebnisse auf die vorliegende Population, ist dem
höheren Anteil Frauen an der Gesamtpopulation Rechnung zu tragen. Sowohl in der
Population der Patienten mit BON, als auch in der Population der Patienten ohne BON
waren vermehrt Frauen vertreten. Dieser hohe Prozentsatz an Frauen erklärt sich durch
den Anteil der Mammakarzinom-Patientinnen, die mit 56,8% die Mehrheit des
Gesamtkollektivs darstellen. Ein statistischer Zusammenhang zwischen dem Geschlecht
der Patienten und dem Auftreten von Kiefernekrosen liegt nicht vor. Vielmehr ist das
scheinbar erhöhte Risiko für Frauen eine Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose zu
entwickeln auf die Inzidenz der onkologischen Erkrankung zurückzuführen, die zur
Indikation einer intravenös applizierten Bisphosphonattherapie führt.
67

68
5.2.3 Onkologische Grunderkrankung
In der untersuchten Patientenpopulation war das Mammakarzinom mit 56,8% die
häufigste onkologische Vorerkrankung, gefolgt vom Plasmozytom mit 23,1%. Das
Prostatakarzinom war mit lediglich 5,9% an der Gesamtpopulation beteiligt. Die
restlichen 14,2% setzten sich aus verschiedenen Tumorerkrankungen zusammen.
Schätzungen des Robert-Koch-Instituts zufolge machten das Mammakarzinom 13,11%,
das Prostatakarzinom 13,42% sowie das Plasmozytom 2,94% am prozentualen Anteil
der Krebsneuerkrankungen in Deutschland im Jahr 2004 aus (BATZLER ET AL. 2008).
Die Inzidenz von Knochenmetastasen ist beim Mamma- wie auch beim
Prostatakarzinom mit identischen Werten angegeben (s. Tab. 20). Dementsprechend
wäre, der ossären Metastasierung als Indikationsstellung für die verabreichte
Bisphosphonattherapie folgend, ein ähnlicher Anteil an Patienten mit Mamma- und mit
Prostatakarzinom in der vorliegenden Studie zu erwarten. Stattdessen war das Prostata-
Karzinom weitaus seltener als das Plasmozytom vertretenen. Diese Verteilung erklärt
sich durch den unterschiedlichen ossären Metastasierungtyp beider Grunderkrankungen.
Während das Plasmozytom klassischerweise zur Ausbildung von osteolytischen
Knochenmetastasen führt und damit die Indikation für eine Bisphosphonattherapie
stellt, ist das Prostatakarzinom durch eine osteoblastische Knochenreaktion
gekennzeichnet.
Wie die nebenstehende Grafik zeigt,
überwiegt beim ossär metastasierten
Mammakarzinom zwar mit 54% die
osteolytische Form der
Knochenreaktion, doch weist diese
Tumorentität zu immerhin 46%
ebenfalls gemischte und
osteoblastische Reaktionen auf.
Abb. 44:Verteilung der ossären Metastasenformen beim Mammakarzinom (nach
QUATTROCCHI ET AL. 2007)
Das Plasmozytom und überwiegend osteolytisch metastasierende Karzinome wie das
Mammakarzinom stellen das klassische Einsatzgebiet der intravenösen
Bisphosphonatapplikation dar. Da diese Grunderkrankungen am häufigsten mit

Aminobisphosphonaten behandelt werden erklärt sich der hohe Anteil dieser beiden
Gruppen am Gesamtkollektiv. Auch in der Literatur werden ähnliche Verteilungen
beschrieben. So wurde in der Mehrzahl der beschriebenen Fälle von Bisphosphonat-
assoziierten Kiefernekrosen eine intravenöse Therapie mit Aminobisphosphonaten im
Zuge der Therapie eines Mammakarzinoms, oder eines Plasmozytoms appliziert (Bagan
et al. 2008, Ruggiero et al. 2004). Die unten stehende Tabelle gibt neben der Häufigkeit
die Art der jeweils durch den Primärtumor hervorgerufenen Knochenreaktion wieder.
Tab. 20: Primärtumoren und induzierte Metastasenform- und Häufigkeit
Tumor Inzidenz Knochenmetastasen
Osteolytische Metastasen Plasmozytom 70 – 95%
Mammakarzinom 65 – 75%
Osteoblastische Metastasen Prostatakarzinom 65 – 75%
Auf dem „International Bone and Mineral Research Workshop“ 2008 in Davos wurden
Studienergebnisse veröffentlicht, die belegen, dass Zoledronat als bisher einziges
Amino-Bisphosphonat eine direkte Wirkung auf Osteoblasten ausübt (ORRISS ET AL.
2009). Die klinische Wirksamkeit von Zoledronat auf osteoblastischen
Knochenmetastasen wurde, wie unter Kapitel „1.2.3.1 Knochenmetastasen“ aufgeführt,
in Studien nachgewiesen (BODY 2003, SAAD ET AL. 2004). Zoledronat vermag demnach
im Gegensatz zu Pamidronat und Ibandronat auch bei osteoblastisch metastasierenden
Primärtumoren wie dem Prostatakarzinom eine Reduktion von Skelettkomplikation
hervorzurufen, bei dem bisher der analgetische Nebeneffekt der Bisphosphonate im
Vordergrund stand (BODY ET AL. 1996). Mit der Zulassung für Zoledronat im Jahr 2001
und den oben beschriebenen Studienergebnissen hat sich die Indikation zur Therapie
des Prostatakarzinoms mit Aminobisphosphonaten erweitert, so dass in Zukunft eine
steigende Zahl von Patienten dieser Tumorentität in der Bisphosphonattherapie zu
erwarten ist.
5.2.4 Applizierte Bisphosphonate
Anhand des exakten Test von Fisher wurde ein statistisch signifikanter Zusammenhang
zwischen dem verabreichten Bisphosphonat und dem Auftreten von Kiefernekrosen
nachgewiesen. Nur 33% der Patienten, die unter intravenöser Bisphosphonattherapie
69

70
Kiefernekrosen aufwiesen, hatten eine Applikation von Pamidronat oder Ibandronat
erhalten. Unter Pamidronat als in dieser Studie wirkschwächstem Medikament waren
mit 13,3% die wenigsten Nekrosen zu verzeichnen. Ibandronat mit einer zu Pamidronat
um den Faktor 100 gesteigerten Wirkung wies 20% aller Nekrosefälle auf. Das
wirkstärkste Medikament Zoledronat machte bei alleiniger Therapie fast die Hälfte aller
Nekrosefälle aus (46,7%). Hinzuzurechnen sind die Fälle, bei denen Nekrosen im Laufe
einer Therapie mit wechselnden Bisphosphonaten (20%) auftraten. Hier war Zoledronat
ausnahmslos Bestandteil der Medikation. Auch in der Literatur wird zumeist von
Kiefernekrosen unter Zoledronat-Applikation berichtet (BAGAN ET AL. 2008, FICARRA
ET AL. 2005, MERIGO ET AL. 2005, WALTER 2005). Bisphosphonate binden aufgrund
ihrer hohen Kalziumphosphataffinität aktiv und stabil an die Knochenoberfläche von
Resorptionslakunen (FLEISCH 2000, LIN JH 1996) und sollen dort mit einer
Halbwertszeit von bis zu zehn Jahren gespeichert werden (AKTORIES ET AL. 2004,
MERIGO ET AL. 2005). Geht man von einem Sättigungseffekt der Bisphosphonate im
Knochen aus (SATO ET AL. 1991), so folgt daraus das besondere Interesse, ob Zoledronat
zu Beginn, oder zeitlich nach anderen Bisphosphonaten verabreicht wurde. Patienten
mit Zoledronat als erst-applizierten Bisphosphonat wären somit einem höheren Risiko
ausgesetzt Kiefernekrosen zu entwickeln, als solche, die anfangs mit Pamidronat oder
Ibandronat therapiert wurden und wären somit einem höheren Risikoprofil zuzuordnen.
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen eine entsprechende Tendenz auf, die
durch ergänzende Studien weiter untersucht werden sollte.
5.2.5 Applizierte Bisphosphonat-Dosis
In der untersuchten Population fanden sich Patienten, die nach nur einer bis drei
Bisphosphonat-Applikationen Kiefernekrosen entwickelten. Dieses Ergebnis
widerspricht der bisher geläufigen Annahme, die das Auftreten von Kiefernekrosen in
direkten Zusammenhang zur verabreichten Bisphosphonat-Gesamtdosis setzt. In einer
Studie von Bamias stieg die Inzidenz der Kiefernekrosen von 1,5 % bei einer
Therapiedauer von 4 bis 12 Monaten auf 7,7 % bei einer Dauer von 37 bis 48 Monaten
an. Bei weniger als 4 Monaten Bisphosphonat-Applikation wurden keine Fälle von
BON beobachtet (BAMIAS ET AL. 2005). Bei einer Medikation mit Zoledronat wird eine
Dauer von einigen Monaten, bei einer Therapie mit Pamidronat eine Applikationsdauer
von einigen Jahren als erhöhtes Risiko für das Auftreten von Kiefernekrosen
angenommen. Auch in der vorliegenden Studie nahm die Inzidenz der Nekrosen mit

steigender Anzahl der verabreichten Einzelapplikationen zu. Ab 25 bis 36
Einzelapplikationen, entsprechend zwei bis drei Jahren Bisphosphonattherapie, stieg das
Risiko für eine Kiefernekrose. Der in der Literatur vermutete Schwellenwert von
mindestens vier Bisphosphonat-Applikationen (BAMIAS ET AL. 2005) ließ sich statistisch
allerdings nicht belegen. Es gilt festzuhalten, dass im untersuchten Patientenkollektiv
eine Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose bereits nach weniger als drei
Applikationen von Zoledronat auftrat.
5.2.6 Zahnextraktionen während der Bisphosphonat-Therapie
Mit 46,7% ließ sich bei nahezu der Hälfte der Patienten, die eine Kiefernekrose
entwickelten in der Vorgeschichte eine Zahnextraktion unter Bisphosphonattherapie
nachweisen. In bisher veröffentlichten, meist retrospektiven Untersuchungen ist das
Auftreten von Kiefernekrosen noch häufiger mit vorausgegangenen Zahnextraktionen in
Zusammenhang zu bringen. So waren bei Pires in 64% der Fälle vor dem Entstehen der
Nekrose chirurgische Eingriffe vorgenommen worden (PIRES ET. AL. 2005). Bei Estilo
ging der Kiefernekrose in 70%, bei Marx in 77% und bei Ruggiero sogar in 86% eine
Zahnextraktion voraus (ESTILO ET. AL. 2004, MARX ET AL. 2005, RUGGIERO ET AL.
2004). Die Signifikanz der Zahnextraktion als Kofaktor bei der Entstehung von
Kiefernekrosen unter Bisphosphonat-Applikation wurde durch die statistische Analyse
belegt (p= 0,0013). Diese Ergebnisse unterstreichen die Relevanz präventiver
Maßnahmen. Durch die Aufnahme der Patienten in ein organisiertes prä- und
peritherapeutisches zahnärztliches Betreuungssystem (DIMOPOULOS ET AL. 2009) sollte
die Indikationsstellung zu Zahnextraktionen nach dem Beginn einer Therapie mit
Aminobisphosphonaten minimiert werden. Alternative, atraumatische Methoden einer
Zahnentfernung, beispielsweise mittels orthodontischer Bänder, wären eine
vielversprechende Behandlungsalternative in dieser Patientenentität (REGEV ET AL.
2008). Ihr Behandlungserfolg sollte durch weitere Studien verifiziert werden.
5.2.7 Prävalenz von Zahnprothesendruckstellen
Bei keinem der Patienten mit BON wurde zum Zeitpunkt der Untersuchung eine
Prothesendruckstelle festgestellt. Diese Befunde lassen sich im Gegensatz zu
vorausgegangen Zahnextraktionen oder chirurgischen Eingriffen jedoch schwer
nachverfolgen. Es konnten lediglich der Zustand zum Zeitpunkt der Befundung sowie
71

72
Patientenaussagen berücksichtigt werden. In der Literatur wird von Kiefernekrosen
infolge von Prothesendruckstellen berichtet (BAGAN ET AL. 2008, WALTER 2005).
Vergleichbare Ergebnisse liegen jedoch nicht vor. Vor diesen Hintergrund sollte die
Relevanz dieses Kofaktors daher trotz der Ergebnisse dieser Studie nicht unterschätzt
werden.
5.2.8 Prothetischer Zahnersatz
Mikrotraumata der Mukosa infolge mangelhaft sitzenden Zahnersatzes (THRONDSON ET
AL. 2005) werden als Kofaktor für das Entstehen von Bisphosphonat-assoziierten
Kiefernekrosen diskutiert. Es war folglich von Interesse, ob die Art des eingegliederten
Zahnersatzes tatsächlich Einfluss auf das individuelle Risikoprofil des einzelnen
Patienten nimmt. Patienten mit tegumental getragenem, oder gemischt parodontaltegumental
getragenem Zahnersatz wären aufgrund der erhöhten Gefahr von
Mukosatraumata einem größeren Risiko für Kiefernekrosen ausgesetzt, als Patienten
ohne, beziehungsweise mit parodontal getragenem Zahnersatz. Die ermittelten
Ergebnisse belegen einen derartigen Zusammenhang nicht. Während nach den
diskutierten Pathogenesemodellen der Kiefernekrosen parodontal getragener Zahnersatz
keinen Einfluss auf das Auftreten von Nekrosen ausüben dürfte, waren weder beim
tegumental getragenen, noch beim gemischt parodontal-tegumental getragenen
Zahnersatz höhere Werte als in der Kontrollgruppe zu verzeichnen. Zwar wurden in der
Literatur Kiefernekrosen infolge von Prothesendruckstellen beschrieben (BAGAN ET AL.
2008, WALTER 2005), jedoch kann die Art des eingegliederten Zahnersatzes den
Ergebnissen der vorliegenden Studie entsprechend nicht als prädisponierender Faktor
für das Auftreten von Bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrosen angesehen werden.
5.2.9 Prävalenz von parodontalen Taschen
Über das Parodont ist der Zahn in der Alveole des Kieferknochens verankert. Eine der
Funktionen des Zahnhalteapparates ist die Trennung zwischen Mundhöhlenmilieu und
Zahnwurzel. Die Gingiva dient dabei als mechanische Barriere gegen das Eindringen
von Bakterien aus der Mundhöhle in den Kieferknochen. Infolge einer Entzündung des
Zahnhalteapparates kommt es durch Destruktionsprozesse zum Kollagenverlust des
parodontalen Faserapparates und zur Auflockerung des Gewebes. Partiell löst sich der
Epithelansatz von der Zahnoberfläche und eröffnet die Möglichkeit einer bakteriellen

Kontamination des darunter liegenden Knochens. Zudem ist die Bakterien-
Konzentration in der parodontalen Tasche erhöht. Die mittels Parodontalsondierung
erfasste Taschentiefe erlaubt Rückschlüsse auf den Zustand des Parodonts, da mit
steigendem Entzündungsgrad auch die sondierte Taschentiefe zunimmt. Es sollte
untersucht werden, ob das Vorliegen von parodontalen Taschen mit einem erhöhten
Risiko für Kiefernekrosen verbunden ist. Der durchgeführte Test zeigte keine
statistische Signifikanz. Dennoch wiesen die von BON betroffenen Patienten häufiger
parodontale Taschenbefunde auf, als diejenigen, die keine Kiefernekrose unter
intravenöser Bisphosphonattherapie entwickelten. Bei mehr als drei betroffenen Zähnen
stieg die Anzahl der Patienten mit BON an. Diese Tendenz würde der pathogenetischen
Erklärung entsprechen, der zufolge der Verlust der tegumentalen Integrität sowie die
erhöhte bakterielle Besiedelung der parodontalen Tasche durch eine begünstigte
Infektion des Kieferknochens die Entstehung einer Kiefernekrose favorisiert. Ein
pathogenetischer Zusammenhang zwischen Parodontitiden und dem Auftreten von
Osteomyelitiden, oder der Osteoradionekrose lässt sich aus Studienergebnissen ableiten
(BEUMER ET AL. 1984, CALHOUN ET AL. 1988, KOORBUSCH ET AL. 1992) Bei Beumer
waren 19 der 83 beschrienenen Fälle von Osteoradionekrosen auf eine parodontale
Erkrankung zurückzuführen (BEUMER ET AL. 1984). Trotz des statistisch nicht
signifikanten Ergebnisses der vorliegenden Studie (p= 0,1710) sollte daher ein
Zusammenhang zwischen Parodontitiden und einem erhöhten Risiko für Kiefernekrosen
nicht ausgeschlossen werden. Die Bedeutung von Parodontitiden bei der Entstehung
von Kiefernekrosen unter intravenöser Bisphosphonat-Applikation sollte daher im
Rahmen weiterer Untersuchungen evaluiert werden.
5.2.10 Prävalenz von Zahnlockerungsgraden
Der Zahnlockerungsgrad beschreibt das Ausmaß der Zahnmobilität und trifft somit
ebenfalls eine Aussage über den Zustand des Parodonts. Im Gegensatz zum
Taschenbefund kann der Lockerungsgrad des Zahnes jedoch auch Folge einer
abgeklungenen Parodontitis, oder einer Fehlbelastung des Zahnes, beispielsweise durch
Bruxismus sein, und ist somit nicht zwangsläufig mit einem akuten
Entzündungsgeschehen vergesellschaftet, dass mit den oben genannten Folgen
einhergeht. In der untersuchten Population wurde bei keinem der Patienten mit
Kiefernekrose ein Lockerungsgrad befundet. Ein erhöhter Zahnlockerungsgrad ist den
Ergebnissen der vorliegenden Studie entsprechend nicht mit einem erhöhten Risiko für
73

74
das Entstehen von Kiefernekrosen unter tumortherapeutischer Bisphosphonatgabe
verbunden.
5.2.11 Prävalenz von Radices relictae
Verbliebene Wurzelreste stellen das Resultat einer langfristig unzureichenden
Mundhygiene dar. Im Rahmen dieser Studie sollte untersucht werden, ob
Zahnwurzelreste als Foci einer bakteriellen Beherdung mit einem erhöhten Risiko für
das Entstehen von Kiefernekrosen einhergehen. Die Mehrzahl der in der Literatur
aufgeführten Fälle von Osteomyelitiden ist dentogenen Ursprungs. Mangelnde
Mundhygiene und avitale Zähne werden als Risikofaktoren gewertet (ADA 2006,
AAOMS 2007, CALHOUN ET AL. 1988, EHRENFELD UND WINTER 2000, KOORBUSCH ET
AL. 1992). Eine pathogenetische Bedeutung von Wurzelresten bei der Entstehung von
Kiefernekrosen unter intravenöser Bisphosphonattherapie war daher primär als
wahrscheinlich anzusehen, wurde jedoch durch die Datenauswertung der vorliegenden
Population nicht bestätigt. Hiernach zufolge ist das Vorliegen von Wurzelresten nicht
als Risikofaktor für Kiefernekrosen zu werten. Dieses Ergebnis sollte durch weitere
Untersuchungen geprüft werden.
5.2.12 Prävalenz von Kieferexostosen
Im Laufe der vorliegenden Studie fiel ein gehäuftes Auftreten von Exostosen am
Unterkiefer auf. Diese Befunde wurden daraufhin mit in die Untersuchung
aufgenommen. Die Patienten mit BON zeigten dabei fast dreimal so häufig Exostosen
auf, wie die Patienten ohne BON. Dies entspricht den in der Literatur angegebenen
Werten. So wird die Prävalenz von Exostosen im Unterkiefer mit 5% angegeben
(JAINKITTIVONG UND LANGLAIS 2000). Die Patienten mit BON hingegen wiesen zu
13,4% Exostosen an der Mandibula auf. Zudem fanden sich diese Exostosen nicht nurwie
bei den Patienten ohne BON an der klassischen Prädilektionsstelle, nämlich der
lingualen Unterkieferseite in Prämolarenregion, sondern waren untypischerweise auch
bukkal lokalisiert. Intraorale Exostosen sind von einer äußerst dünnen Mukosaschicht
bedeckt die bereits durch mastikationsbedingte Traumata leicht verletzt werden kann.
Die hohe Prävalenz der Tori mandibulari legt vor diesem Hintergrund auch bei einem p-
Wert von p > 0,05 eine pathogenetische Relevanz von Exostosen bei der Entstehung
von Kiefernekrosen unter Bisphosphonat-Applikation nahe. Neben der Prävalenz wirft
die ungewöhnliche Lokalisation der Exostosen zudem die Frage auf, ob diese Befunde

lediglich als Auslöser bei der Entstehung von Kiefernekrosen involviert sein könnten,
oder ob sie eventuell auch als Resultat aus der Bisphosphonat-Applikation hervorgehen.
Bisphosphonate greifen in den Knochenstoffwechsel ein und rufen Veränderungen des
„remodelings“ und der Osteoklasen-Osteoblasten-Interaktion in bisher nicht vollständig
geklärtem Maße hervor. Eventuell könnten Exostosen als unregelmäßig geschichtete
Knochenstrukturen aus diesem veränderten Knochenstoffwechsel hervorgehen. Hieraus
Würde sich ein potenziertes Risiko ergeben, da die Entstehung von Exostosen als
Risikofaktor für das Auftreten von Nekrosen gleichzeitig durch die Bisphosphonat-
Therapie favorisiert würde. Dieser Mechanismus ist allerdings lediglich als
Gedankenmodell zu werten und bedarf der weiteren Abklärung.
Abb. 45: Mögliche Interaktion von Bisphosphonaten und Exostosen (Tori),
eigener Entwurf und Darstellung
5.2.13 Lokalisation der Bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrosen
In bisher veröffentlichten Studien wird der Unterkiefer als bevorzugte Lokalisation von
Bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrosen angegeben. So waren bei Pires 71% sowie
bei Merigo und Walter jeweils 75% der Nekrosen im Unterkiefer lokalisiert (MERIGO ET
AL. 2005, PIRES ET AL. 2005). Ficarra beschreibt 7 Nekrosen im Unter- und 2 Nekrosen
in beiden Kiefern (FICARRA ET AL. 2005). Und auch bei Estilo und Ruggiero war
häufiger der Unterkiefer von Nekrosen betroffen (ESTILO ET AL. 2005, RUGGIERO ET AL.
2004). In der vorliegenden Studie war der Oberkiefer in 33% der Fälle singulär von
einer Nekrose betroffen. Der Anteil an Patienten, die einen Befall beider Kiefer
aufwiesen war mit 20% relativ hoch. Die häufigere Lokalisation der Nekrosen im
Unterkiefer entspricht den Angaben bezüglich der Osteomyelitiden oder der
Osteoradionekrose und wird auf die schlechtere Durchblutung und die damit
verbundene herabgesetzte Heilungspotenz des Unterkiefers zurückgeführt (REUTHER ET
AL. 2003). Im Vergleich ist im Falle der Bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrosen der
Oberkiefer häufiger betroffen. Möglicherweise liegt dieses Phänomen in der
75

76
antiangiogenetischen Potenz der Bisphosphonate begründet, die die lokale
Durchblutung ohnehin herabsetzt und somit dieses Unterscheidungskriterium minimiert.
Unabhängig hiervon belegt eine Studie die vermehrte Anreicherung von
Bisphosphonaten in Knochen mit hohem trabekulären Anteil. Derartige Knochenbezirke
wie beispielsweise der Oberkiefer würden eine entsprechend größere Konzentration an
Bisphosphonaten aufweisen, als solche mit vermehrt kortikalen Anteilen, wie der
Unterkiefer (KING ET AL. 1997). Der im Vergleich zur Osteomyelitis oder zur
Osteonekrose häufigere Befall des Oberkiefers könnte auch in diesem Phänomen
begründet liegen. Ein weiterer Erklärungsansatz ist die pathogenetische Relevanz der
durch die Bisphosphonatkonzentration induzierten Mukosatoxizität. Schließt man sich
dem entsprechenden unter Kapitel 1.4.3 erläuterten Pathogeneseansatz an, wäre die
toxische Wirkung auf die Mukosa als Nekrose-prädisponierender Faktor in beiden
Kiefern gleich stark gegeben und die Durchblutung wäre lediglich von untergeordneter
Bedeutung.
5.2.14 Inzidenz der Bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrosen
In der untersuchten Population betrug die Inzidenz der Kiefernekrosen 8,9%. Dieser
Wert entspricht den Angaben in der Literatur, die je nach onkologischer
Indikationsstellung auf eine Inzidenz zwischen 2 und 10% hinweisen (BAMIAS ET AL.
2005, DIMOPOULOS ET AL. 2009, DURIE ET AL. 2005, MAVROKOKKI ET AL. 2007, ZERVAS
ET AL. 2006).

5.3 Schlussfolgerungen
Insgesamt stimmten die Basisdaten der in dieser Studie untersuchten Patienten, die
unter intravenöser Aminobisphosphonat-Therapie eine Kiefernekrose entwickelten, mit
den in der Vergleichsliteratur publizierten Ergebnissen überein. So waren die 5 bis 6
Lebensdekade, ein Plasmozytom oder ein ossär metastasierendes Mammakarzinom als
onkologische Erkrankung und eine Therapie mit Zoledronat mit einem erhöhten Risiko
einer Kiefernekrose verbunden. Das Ziel dieser Untersuchung lag auf der Beurteilung
intraoraler Befunde als Kofaktoren bei der Pathogenese Bisphosphonat-assoziierter
Kiefernekrosen. Hier bestätigte sich die pathogenetische Bedeutung von
Zahnextraktionen nach Beginn einer Bisphosphonat-Therapie. Bei den übrigen
intraoralen Befunden ließ sich anhand der durchgeführten statistischen Analysen kein
signifikanter Zusammenhang nachweisen. Dennoch ist ein pathogenetisches Mitwirken
bei einigen Befunden wie Prothesendruckstellen oder Parodontitiden als wahrscheinlich
anzusehen.
Insgesamt unterstreichen die Ergebnisse dieser Studie die Relevanz des lokalen Faktors
bei der Pathogenese der Bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrosen. Ein erhöhtes
Risiko geht hierbei von Befunden aus, die eine bakterielle Kontamination des
Kieferknochens durch Kontakt mit dem Mundhöhlenmilieu begünstigen. Als solche
sind jegliche iatrogene Eingriffe zu werten, die mit einer direkten Freilegung von
Knochen einhergehen, aber auch solche, die die Integrität der Mundschleimhaut als
Trennschicht zwischen Knochen und pathogener Mundhöhlenflora gefährden. Auch
Parodontitiden bergen aufgrund der veränderten Anatomie der parodontalen Tasche und
der erhöhten bakteriellen Konzentration das Risiko einer Kontamination des
Kieferknochens. Da es sich hierbei um eine prospektive Untersuchung handelt und eine
entsprechend limitierte Fallzahl von Patienten mit Bisphosphonat-assoziierten
Kiefernekrosen vorliegt, sollten die Ergebnisse dieser Studie durch zukünftige
Untersuchungen an größeren Kollektiven geprüft werden.
Bisphosphonate haben einen festen Platz in der Therapie zahlreicher Osteopathien
eingenommen. Aufgrund der demographischen Entwicklung dürfte ihr Einsatz
zukünftig weiter ansteigen. Der starke Absatz dieser Medikamentengruppe und die vor
diesem Hintergrund hohe Inzidenz der Kiefernekrosen von bis zu 10 % weist auf einen
großen Kreis potentiell gefährdeter Patienten hin. Im einzelnen Fall muss eine Risiko-
77

78
Nutzen-Abwägung über die Entscheidung für oder gegen eine Therapie erfolgen. Die
onkologische Vorerkrankung der Patienten lässt in vielen Fällen jedoch die Gefahr einer
Kiefernekrose vor der klinischen Wirksamkeit der Bisphosphonattherapie in den
Hintergrund treten. Ziel muss es daher sein, das individuelle Risiko des einzelnen
Patienten einzustufen und zu minimieren. Ein derartiges Profil setzt sich aus einer
systemischen, einer medikationsspezifischen und einer lokalen Komponente zusammen.
Letztlich - und wenn auch limitiert - steuerbar sind lediglich der medikationsspezifische
und der lokale Faktor. Studien haben die Effektivität einer zahnärztlichen Betreuung
von Patienten unter Bisphosphonattherapie belegt (DIMOPOULOS ET AL. 2009). Eine
prae- und peritherapeutische Betreuung der Patienten durch Einbindung in zahnärtliche
Vorsorge- und Recallsysteme ist daher von großer Wichtigkeit. Insbesondere bei
onkologischen Patienten sollte die Indikationsstellung für eine Zahnextraktion unter
Bisphosphonattherapie streng geprüft werden. Eine Sensibilisierung und Aufklärung der
Patienten, vor allem aber eine bessere Zusammenarbeit zwischen behandelnden
Onkologen und Zahnärzten ist in Zukunft dringend erforderlich.

6 Zusammenfassung
Die Medikamentengruppe der Bisphosphonate hat sich als fester Bestandteil in der
Therapie diverser Osteopathien etabliert. Seit einigen Jahren legen auch bei bisher
ungeklärter Pathogenese zahlreiche Fallberichte eine Assoziation zwischen dem
Auftreten von Kiefernekrosen und der verabreichten Bisphosphonat-Medikation nahe.
Als Risikofaktor werden neben der onkologischen Grunderkrankung des Patienten und
erfolgter Begleittherapien- und Medikationen die Bisphosphonat-Applikation selbst in
Abhängigkeit des Präparates, der Verabreichungsform und der Therapiedauer
diskutiert. Die pathogenetische Bedeutung intraoraler Befunde als lokalem Kofaktor bei
der Entstehung von Kiefernekrosen unter tumortherapeutischer Bisphosphonatgabe
wurde bisher nicht berücksichtigt und sollte im Rahmen dieser Arbeit untersucht
werden. Hierzu wurden in Form einer prospektiven Intra-Kohortenstudie im Zeitraum
von Februar 2006 bis März 2008 bei 169 Patienten, die aus tumortherapeutischer
Indikation Aminobisphosphonate erhielten, neben der Erfassung der genannten
Grundparameter wie onkologische Vorerkrankung und Bisphosphonattherapie eine
intraorale Untersuchung durchgeführt. Anhand einer 01-Befundung wurden fehlende
Zähne, Kariesbefall, Zahnfüllungen, Parodontalbefunde, die Art des jeweils
vorhandenen Zahnersatzes sowie Prothesendruckstellen und Wurzelreste dokumentiert.
Bei Verdacht auf pathologische Knochenbefunde wurde zusätzlich eine
Röntgendiagnostik in Form eines Orthopantomogramms angefertigt. Die statistische
Analyse des gewonnenen Datensatzes erfolgte in Zusammenarbeit mit dem Institut für
Medizinische Statistik der RWTH Aachen anhand von unverbundenen t-Test und
exaktem Test nach Fisher. Die bekannten Risikofaktoren bezogen auf die
Grunderkrankungen und die erfolgte Bisphosphonattherapie fanden auch in der
vorliegenden Studie Bestätigung. So waren Patienten mit einem Plasmozytom oder
Mammakarzinom als onkologischer Grunderkrankung am häufigsten von
Kiefernekrosen betroffen. Ein statistisch signifikantes Ergebnis belegte die
pathogenetische Relevanz des verabreichten Bisphosphonat-Präparates.
Vorausgegangenen Studien entsprechend war Zoledronat als wirkstärkstes
Bisphosphonat zugleich auch am häufigsten mit dem Auftreten von Kiefernekrosen
vergesellschaftet. Eine Korrelation zwischen verabreichter Dosis und Nekroserisiko
zeichnete sich in Übereinstimmung mit bisherigen Untersuchungen ebenfalls ab. Im
Gegensatz hierzu fand sich in dieser Population jedoch ein Patient, der nach weniger als
drei verabreichten Einzelapplikationen Zoledronat eine Kiefernekrose entwickelte.
79

80
Hinsichtlich der intraoralen Rsikofaktoren wurden alle potentiell pathogenetisch
relevanten Befunde mittels exakten Test nach Fisher auf ihre statistische Signifikanz
geprüft. Die statistische Analyse ergab lediglich für vorausgegangene Zahnextraktionen
ein statistisch signifikantes Ergebnis. Dennoch lassen weitere Befunde, wie parodontale
Taschen, Kieferexostosen und Prothesendruckstellen, Hinweise auf ein
pathogenetisches Mitwirken annehmen. Insgesamt lässt sich festhalten, dass diejenigen
Befunde mit einem erhöhten Risiko einer Kiefernekrose verbunden zu sein scheinen, die
über eine direkte Freilegung von Knochen oder über die Verletzung der integumentalen
Integrität der Mundschleimhaut mit der Gefahr einer bakteriellen Kontamination des
Kieferknochens einhergehen. Die Ergebnisse dieser Studie konnten die Beteiligung von
intraoralen Befunden als Kofaktoren bei der Pathogenese Bisphosphonat-assoziierter
Kiefernekrosen bestätigen. Sie untermauern die Notwendigkeit der Etablierung prae-
und peritherapeutischer zahnärztlicher Betreungsysteme und weisen auf die dringend
notwendige Intensivierung der Zusammenarbeit von Zahnärzten und Onkologen hin.

Anhang
81

82
1. Basisdaten
Patient
Patientenauswertungsbogen
Patientennummer: ________________________________
Klinik/Ambulante Einrichtung: ________________________________
Alter: ________________________________
Geschlecht: ________________________________
Onkologische Vorerkrankung
• Primärtumor: ________________________________
• Datum der
Primärdiagnose: ________________________________
• Datum der
Metastasendiagnose: ________________________________
• Metastasenlokalisation: ________________________________
• TNM-Stadium: ________________________________
• Grading: ________________________________
• Histologie: ________________________________
Therapie:
• Art des
operativen Eingriffs: ________________________________
• Datum des
operativen Eingriffs: ________________________________

• Radiatio
• Zeitraum
der Bestrahlung: ________________________________
• Gesamtdosis
in Gray (Gy): ________________________________
• bestrahltes Feld: ________________________________
• Chemotherapie
• Zeitraum der
Chemotherapie: ________________________________
• Chemo-
therapeutikum: ________________________________
• angewandte
Schemata: ________________________________
• Gesamtdosis
in mg: ________________________________
Begleiterkrankungen: ________________________________
________________________________
Begleitmedikation: ________________________________
2. Bisphosphonat-Therapie
________________________________
• Verabreichtes BP: ________________________________
• Applikationform
(i.v./oral): ________________________________
• Applikationsschema: ________________________________
• Verabreichte Einzeldosis:________________________________
• Verabreichte
Gesamtdosis: _______________________________
• Zeitraum
der Verabreichung: ________________________________
83

84
3. Befund
01-Befund:
Taschentiefe
Lockerung
Befund
Befund
Lockerung
Taschentiefe
18 17 16 15 14 13 12 11 21 22 23 24 25 26 27 28
48 47 46 45 44 43 42 41 31 32 33 34 35 36 37 38
c= Karies, rr= Wurzelrest, f= fehlend, e= ersetzt, t= Teleskop, k= Krone,
b= Brückenglied, Lockerungsgrade= I/II/III, Taschentiefe in mm
4. Nekrosen
Lokalisation
• Pusaustritt: ________________________________
• Entzündung: ________________________________
• Exostosen: ________________________________
• freiliegender Knochen: ________________________________
• Oberkiefer Front
• Oberkiefer Seite
• Oberkiefer gesamt
• Unterkiefer Front
• Unterkiefer Seite
• Unterkiefer gesamt
5. Extraktion unter Bisphosphonattherapie
• Extrahierter Zahn: ________________________________
• Zeitpunkt der Extraktion: ________________________________

Definitionen
Definition des Zahnlockerungsgrades:
• Lockerungsgrad I
kaum sichtbare horizontale Beweglichkeit bis zu 1 mm
• Lockerungsgrad II
sicht- und spürbare horizontale Beweglichkeit über 1 mm
• Lockerungsgrad III
horizontale und axiale Beweglichkeit bereits auf Wangen- und Zungendruck
Definition der parodontalen Tasche:
• Ein parodontaler Taschenbefund liegt definitionsgemäß ab einer Sondierungstiefe
von mehr als 3mm mittels WHO-Sonde vor.
Definition des Zahnersatzes:
• Parodontal getragener Zahnersatz
rein zahngetragener Zahnersatz
• Parodontal – tegumental getragener Zahnersatz
Zahnersatz, der sowohl auf Zähnen, als auch auf Schleimhaut abgestützt ist
• Tegumental getragener Zahnersatz
rein Schleimhaut getragener Zahnersatz
85

86
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Danksagung
Ich möchte mich herzlich bei allen bedanken, die zum Gelingen dieser Arbeit
beigetragen haben. Mein besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dieter Riediger für die
Überlassung des Dissertationsthemas. Des Weiteren danke ich Herrn Dr. Frank
Gerhards für die Betreuung und Unterstützung bei der Erstellung der Arbeit.
Für die Bereitstellung des Aktenmaterials sowie die Ermöglichung der
Patientenuntersuchungen danke ich den niedergelassenen onkologischen Praxen Dr.
Christoph Maintz und Matthias Groschek, Dr. Leo Habets sowie Reiner Weinberg, Dr.
Dirk Tummes und Dr. Dorothee Guggenberger und insbesondere auch den Leitern der
kooperierenden Universitätsklinika Prof. Dorothea Rohrmann und Prof. Gerhard Jakse,
Prof. Joseph Neulen und Prof. Werner H. Rath, Prof. Malte Kelm, Prof. Jürgen Floege,
Prof. Christian Trautwein, Prof. Michael J. Eble und Dr. Uwe Heindrichs.
Ich möchte allen Patienten danken, die trotz ihres oftmals sehr eingeschränkten
gesundheitlichen Befindens an den Untersuchungen teilgenommen haben und hierdurch
die vorliegende Arbeit ermöglicht haben.
Christina Mutscher vom Institut für Medizinische Statistik des Universitätsklinikums
Aachen danke ich für die Betreuung der statistischen Auswertung dieser Arbeit.
Vor allem aber möchte ich meiner Familie und insbesondere meiner Mutter danken.
Vielen Dank!

Erklärung § 5 Abs. 1 zur Datenaufbewahrung
Hiermit erkläre ich, dass die dieser Dissertation zu Grunde liegenden Originaldaten
bei mir, Eva-Verena Weise, Markgrafenstr. 22, 40545 Düsseldorf, hinterlegt sind.
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Lebenslauf
Persönliche Daten
Name: Eva-Verena Weise
Geburtsdatum: 29.04.1983
Geburtsort: Aachen
Staatsangehörigkeit deutsch
Ausbildung
2007 Zahnärztliche Prüfung
2002 – 2007 Studium der Zahnmedizin am Universitätsklinikum der RWTH Aachen
2002 Bilinguales deutsch-französisches Abitur
Diplôme de bachelier de l`enseignement du second degré
1994 – 2002 Gymnasium in Aachen
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