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64 WISSENSCHAFTLICHER ERGEBNISBERICHT | Infektion und Immunität INFEKTION UND IMMUNITÄT PROGRAMMSPRECHER | Prof. Dr. Dirk Heinz | Abteilung für Molekulare Strukturbiologie | dih@helmholtz-hzi.de Infektionen sind nach wie vor die dritthäufi gste Todesursache weltweit und stellen somit heute und in Zukunft eine ernste Bedrohung für die Menschheit dar. Trotz der Entdeckung und Entwicklung von Antibiotika, Impfstoffen und verbesserter Hygiene- maßnahmen werden wir mit der Tatsache konfrontiert, dass auch viele für kontrollierbar gehaltene Infektionskrankheiten wieder vermehrt auftreten. Zunehmend vorkommende Antibiotika-Resistenzen, erleichterte Verbreitungswege für Infektionserreger durch Globalisierung und Klimawandel sowie einer stetig älter werdenden Bevölkerung vor allem in den Industrieländern machen die Prävention und Therapie von Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier zu einer großen Herausforderung. Der Einfl uss dieser anthropogenen Faktoren wird durch epidemische Ausbrüche vorher unbekannter Krankheiten, beispielsweise neuer zoonotischer Infektionen wie SARS und Vogel- oder Schweinegrippe, verdeutlicht. Überdies treten Infektionskrankheiten wie Tuberkulose, die in der Vergangenheit erfolgreich bekämpft werden konnten, als globale Bedrohungen wieder auf. Neben dem vermehrten Auftreten epidemischer Viruserkrankungen stehen die Industrieländer vor neuen Herausforderungen in der Bekämpfung und Eindämmung bakterieller Infektionen. Mit den Fortschritten in der modernen Medizin wächst die Zahl der immunsupprimierten Patienten, die für opportunistische Infektionen besonders empfänglich sind (z.B. Transplantationspatienten oder Patienten auf Intensivstationen). Die abnehmende Immunabwehr in den wachsenden älteren Bevölkerungsschichten führt zudem zu einer erhöhten Infektionsanfälligkeit. Das Auftreten von Resistenzen gegen nahezu alle momentan auf dem Markt befi ndlichen Antibiotika ist darüber hinaus eine immense Belastung für die Gesundheitssysteme. Die Entwicklung neuer Strategien für die Diagnose, Prävention und Therapie von Infektionskrankheiten stellt daher eine essentielle Maßnahme zur Bekämpfung dieser Bedrohungen für die öffentliche Gesundheit dar. Das HZI bearbeitet gemeinsam mit seinem Tochterinstitut, dem Helmholtz Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS), und seinem Partnerinstitut TWINCORE (Zentrum für Experimentelle und Klinische Infektionsforschung) einige der wichtigsten Fragen in der Infektionsforschung. Auf der Basis einer starken Grundlagenforschung werden neue Strategien zur Prävention und Therapie mikrobieller Infektionen entwickelt und die Translation der neu gewonnenen Erkenntnisse in die klinische Anwendung gemeinsam vorangetrieben. Zu diesem Zweck hat das HZI das Programm „Infektion und Immunität“ ins Leben gerufen, das fünf wichtige Topics der Infektionsforschung umfasst: • Mikrobielle Pathogenese • Wirt-Pathogen-Interaktionen • Entzündung und Immunität • Strategien für Prävention und Therapie • Pharmazeutische Forschung Das ehemalige Topic „Translatorische Infektionsforschung“ ist zu einer Topic-übergreifenden Aktivität geworden, da es für alle fünf Topics in hohem Grade relevant ist. Die komplette Infrastruktur und die Sachkenntnis, die zur Planung, Vorbereitung und Durch- führung klinischer Studien notwendig sind, wurden zusammen mit der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) entwickelt.
WISSENSCHAFTLICHER ERGEBNISBERICHT | Infektion und Immunität Derzeit befi ndet sich ein Zentrum für frühe klinische Studien im Aufbau (Clinical Trial Centre Hannover, CRCH), das als Gemein- schaftsprojekt des Fraunhofer-Instituts für Toxikologie und Experimentelle Medizin (ITEM), der MHH und des HZI realisiert wird. Das Topic Mikrobielle Pathogenese behandelt die grundlegende Frage, wie bakterielle Erreger Krankheiten verursachen. Adhärenz an die Wirtszellen, Invasion, intrazelluläres Überleben, Verbreitung und Immunevasion sind Strategien der Mikroorganismen, um Infektionen im Wirt zu etablieren. Das Verständnis dieser komplexen Prozesse wird durch die Erforschung der Pathogenitäts- mechanismen, der Rolle der spezifi schen Virulenzfaktoren und Diversität der Erreger erreicht. In diesem Topic untersuchte bakterielle Krankheitserreger schließen Streptokokken als Auslöser für Atemwegserkrankungen und invasive Krankheiten, Yersinien und Listerien als Enteropathogene und Modellkeime sowie das Mycobacterium tuberculosis, einen Erreger der Tuber- kulose, mit ein. Moderne Technologien einschließlich Strukturbiologie, Elektronenmikroskopie und Proteomikverfahren werden für die eingehende Untersuchung der jeweiligen molekularen Prozesse verwendet. Die Studien im Topic Wirt-Pathogen-Wechselwirkungen konzentrieren sich auf das Verständnis der Wechselwirkung zwischen dem infi zierten Wirt und den bakteriellen oder viralen Krankheitserregern. Die genetischen und zellulären Faktoren, welche den Infektionsprozess steuern, werden in komplexen Modellsystemen wie der Maus erforscht. Dieses schließt auch die Diversität der Mikrobengemeinschaften innerhalb des Wirtes ein, die für die Bildung beständiger Biofi lme auf medizinischen Implantaten oder in der Lunge von Patienten mit zystischer Fibrose verantwortlich sein können und die auf antimikrobielle Behandlungen in der Regel nicht ansprechen. Breit angelegte epidemiologische Studien, wie die geplante Nationale Kohorte, die helfen sollen, Wirtskompo- nenten zu verstehen, welche die Anfälligkeit oder Resistenz gegenüber Erregern vermitteln, sind ebenfalls Teil dieses Topics. Das Topic Entzündung und Immunität befasst sich mit der Immunabwehr gegen Erreger. Ein Schwerpunkt ist das Verständnis der Regulation des Interferon (IFN)-Systems, das einen wichtigen Bestandteil der frühen Immunantwort darstellt und als Vermittler von Entzündungsprozessen fungiert. Die T-Zellen als Schlüsselzellen der adaptiven Immunantwort werden hinsichtlich ihrer bedeutenden Rolle beim Aufrechterhalten von Toleranz und Autoimmunität erforscht. In diesem Topic neu entwickelte Technologien beinhalten u.a. die Entwicklung neuartiger Zelllinien und humanisierter Mäuse als Modelle für Infektion und Wirtsantwort. Moderne Ansätze der Systembiologie werden verwendet, um die molekularen Signalwege, welche die Immunität steuern, als Modelle in silico nachzubilden. Das zentrale Ziel des Topics Strategien für Prävention und Therapie ist die Entwicklung innovativer Werkzeuge und Ideen zur Vorbeugung, Management und Kontrolle von Infektionen und infektionsassoziierter Erkrankungen. Ein Hauptforschungsschwer- punkt ist die Entwicklung neuer Antigen-Delivery-Systeme und Adjuvanzien, insbesondere solcher, die für die Entwicklung von mukosalen Impfstoffen nutzbar sind. Dies geht einher mit der Etablierung von präklinischen Validierungsmodellen, basierend auf humanisierten Mäusen, für Screening, Auswahl und Priorisierung von Wirkstoffkandidaten. Neue für Reproduktion und Ausbreitung des Hepatitis C-Virus (HCV) relevante drug targets werden unter Verwendung eines zellbasierten HCV-Modells erforscht. Außer- dem werden Faktoren in Virus und Wirt untersucht, die Qualität und Quantität antiviraler Zytokinantworten und den Schutz- mechanismus von IFN beeinfl ussen. 65
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