Wissenschaftlicher Ergebnisbericht - Helmholtz-Zentrum für ...

118 WISSENSCHAFTLICHER ERGEBNISBERICHT | Infektion und Immunität | Neue Projektgruppen
04 Die Alterung des Immunsystems
PROJEKTLEITER | Dr. Dr. Luka Cicin-Sain | Nachwuchsgruppe Immunalterung und chronische Infektionen |
lcs09@helmholtz-hzi.de
PROJEKTMITARBEITER | Dr. Linda Ebermann | Iryna Dekhtiarenko | Anja Drabig | Thomas Marandu |
Ilona Paprotta | Franziska Schreiner
Die langsame Verschlechterung des Immunsystems bei
älteren Menschen wird als Immunoseneszenz bezeichnet.
Die altersbedingten Veränderungen betreffen dabei sowohl
die angeborene als auch die erworbene (adaptive) Immunabwehr
und inzwischen ist bekannt, dass die Funktion des
adaptiven Immunsystems mit dem Alter abnimmt. Naive
Lymphozyten besitzen ein breites klonales Repertoire, mit
dem sie eine große und divergente Zahl von potenziellen
Pathogenen erkennen. Alterung führt zu einer Reduktion
der naiven T-Zellen und damit auch der Diversität der
T-Zellklone. Die Folge: eine erhöhte Anfälligkeit gegen neue
Infektionen und schlechterer Impfschutz. Somit ist der Verlust
der klonalen Diversität im Pool der T-Lymphozyten ein
charakteristisches Merkmal der Immunoseneszenz.
Die Ursachen der Immunoseneszenz sind noch weitgehend
ungeklärt, klar ist nur die Bedeutung der Thymusrückbildung.
Welche Rolle der oxidative Metabolismus und
Umgebungsfaktoren spielen ist unklar. Verstehen wir
dieses Zusammenspiel, erlaubt uns das, neue Therapien zu
entwickeln, die die Alterung des Immunsystems verlangsamen
oder umkehren.
Das Cytomegalievirus Das Cytomegalievirus (CMV) ist
ein ubiquitäres Pathogen, mit dem weltweit die Mehrheit
der Bevölkerung infi ziert ist, und das bei immunsupprimierten
Patienten zu lebensbedrohlichen Komplikationen
führen kann. Die chronisch persistierende CMV-Infektion
stimuliert dauerhaft das Immunsystem durch permanente
Antigen-Belastung. Dadurch wird das Repertoire der der
T-Zell-Gedächtniszellen vermindert. Erwachsene (und hier
vor allem ältere Erwachsene) zeigen eine starke CMV-spezifi
sche T-Zellantwort sowie eine hohe Zahl CMV-spezifi scher
CD8-Zellen. Das Verständnis der Mechanismen hinter
dieser einzigartigen starken Immunantwort erlaubt uns,
homöostatische Prozesse zu erforschen, die die Interaktion
eines Wirtes mit seiner mikrobiologischen Umgebung
steuern.
Das Projekt Epidemiologische Langzeitstudien zeigen,
dass ältere Erwachsene einen immunologischen Risikophänotyp
mit einer höheren Sterblichkeitsrate aufweisen
und dass dieser Phänotyp mit dem serologischer Status für
CMV koinzidiert. Trägt ein ubiquitäres Pathogen, wie CMV,
zur Alterung des Immunsystems bei, ist das für unser
Verständnis der Immunoseneszenz von großer Relevanz.
Vorläufi ge Untersuchungen demonstrieren, dass CMVinfi
zierte Tiere eine schwächere CD8-Antwort auf Superinfektionen
mit neu entstehenden Pathogenen wie Infl uenza
H1N1 oder dem West-Nil-Virus zeigen als nicht infi zierte
Kontrolltiere. Da die CMV-Infektion zur Alterung des
Immunsystems beiträgt, analysieren wir die Konsequenzen
einer persistierenden Virusinfektion auf das Wirtsimmunsystem.
Wir wollen zum Einen die zellulären und
molekularen Mechanismen einer chronischen Herpes virus-
Infektion und zum Anderen ihre grundsätzliche biologische
Relevanz für die Immunalterung untersuchen.
I. Mechanismen: Es ist unklar, ob die schwache CD8-
Antwort aus intrinsischen Veränderungen in der CD8-
Zell population oder einer veränderten immunologischen
Umgebung resultiert. Klarheit sollen adoptive Transferexperimente
bringen. Die Rolle einer persistierenden
Antigenstimula tion wird dabei über rekombinante Viren
mit konditionierter und/oder spezifi scher Expression von
immundominanten T-Zellantigenen untersucht.
II. Relevanz: Es ist unklar, ob die schwache Immunantwort
ausschließlich auf die Belastungsinfektionen in CMVinfi
zierten Wirten oder auf generelle Defi zite zurück zu
führen ist. Wir analysieren, ob chronische Infektionen zu
einer schwächeren Immunantwort auch auf nicht-virale
Pathogene, wie a) bakterielle Pathogene, wie z. B. Listeria
monocytogenes, Mycobacterium bovis, etc., oder b) Tumorantigene,
führen.
1.Cicin-Sain, L., Bubic, I., Ruzsics, Z., Schnee, M., Mohr, C., Jonjic, S. & Koszinowski, U.H.
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2.Cicin-Sain, L., Messaoudi, I., Park, B., Currier, N., Planer, S., Fischer, M, Tackitt, S.,
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(2007). Dramatic Increase in Naïve T-Cell Turnover is Linked to Loss of Naïve T-cells from
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3.Cicin-Sain, L., Smyk-Pearson, S., Fisher, M.B., Currier, N., Koudelka, C., Nikolich-Zugich,
D., Legasse, A., Tackit, S., Axthelm, M.K., Mori, M. Lewinsohn, D., & Nikolich-Zugich, J.
(2010) Loss of naïve T-cells and repertoire constriction predict poor response to vaccination
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