Wissenschaftlicher Ergebnisbericht - Helmholtz-Zentrum für ...

92 WISSENSCHAFTLICHER ERGEBNISBERICHT | Infektion und Immunität | Entzündung und Immunität
03.1 Entwicklung und funktionelle Eigenschaften von
Foxp3 + regulatorischen T-Zellen
PROJEKTLEITER | Prof. Dr. Jochen Hühn | Abteilung für Experimentelle Immunologie | jhu08@helmholtz-hzi.de
PROJEKTMITARBEITER | Pedro Almeida | Devesha Bhagwat | Sascha Cording | Dr. Stefan Flöß | Larissa Fournier |
Yi-Ju Huang | Dr. Katjana Klages | Dr. Julia Polansky | Lisa Schreiber | Dr. René Teich | Aras Toker
Regulatorische T-Zellen (Tregs) spielen eine zentrale Rolle
für die Kontrolle einer Vielzahl von Immunreaktionen und
die Aufrechterhaltung von immunologischer Toleranz. CD4 +
Tregs sind durch die Expression des Transkriptionsfaktors
Foxp3 gekennzeichnet, der sowohl für die Entstehung der
Tregs als auch für deren suppressorische Eigenschaften
eine wesentliche Bedeutung hat. Die Mehrzahl der Foxp3 +
-Tregs wird schon während der Reifung der T-Zellen im
Thymus gebildet und zeigt Eigenschaften einer stabilen
T-Zelllinie. Wir konnten kürzlich zeigen, dass epigenetische
Modifi kationen innerhalb einer evolutionär konservierten
Region des Foxp3-Gens für die Stabilität der Foxp3-Expression
von entscheidender Bedeutung sind (Huehn et al., 2009).
Diese epigenetischen Modifi kationen werden schon
während der Reifung der Tregs im Thymus initiiert. Erst
durch die epigenetischen Modifi kationen wird die evolutionär
konservierte Region aktiviert und kann durch spezifi
sche Transkriptionsfaktoren gebunden werden (Polansky
et al., 2010), so dass diese Modifi kationen als eine Art
molekularer Schalter angesehen werden können.
Foxp3 + -Tregs reifen nicht nur im Thymus. Es wurde auch
beschrieben, dass die Antigenerkennung unter tolerogenen
Bedingungen zur de novo Induktion von Foxp3 + -Tregs aus
konventionellen, naiven T-Zellen führt. Wir konnten zeigen,
dass eine besonders effi ziente de novo Induktion in Mukosaassoziierten
lymphatischen Geweben stattfi ndet und dass
dabei die Stromazellen der Lymphknoten eine entscheidende
Rolle spielen. Derzeit wollen wir herausfi nden, wie es zur
‚Tolerisierung’ der Stromazellen innerhalb der Mukosa-assoziierten
lymphatischen Gewebe kommt. Darüber hinaus
untersuchen wir, ob die innerhalb der Mukosa-assoziierten
lymphatischen Gewebe de novo induzierten Foxp3 + -Tregs
besonders effi zient die Entstehung von chronisch-entzündlichen
Darmerkrankungen verhindern können.
Foxp3 + -Tregs können auch sehr effi zient gewünschte Immunreaktionen
supprimieren; in einer großen Zahl von
Tumorpatienten und in verschiedenen in vivo Tumormodellen
konnte eine präferentielle Akkumulation von Foxp3 + -Tregs
innerhalb der Tumore beobachtet werden. Derzeit untersuchen
wir, zu welchem Anteil diese Akkumulation durch
spezifi sche Rekrutierung, durch lokale Expansion sowie
durch de novo Induktion von Foxp3 + -Tregs innerhalb des
Tumors erklärt werden kann. In jedem Fall verhindert
die große Zahl an Foxp3 + -Tregs innerhalb des Tumors
sehr effi zient die Entstehung einer tumorspezifi schen
Immunantwort. Mit Hilfe einer transgenen Maus, welche
die selektive Depletion von Foxp3 + -Tregs erlaubt, haben
Foxp3 + -Zellen in der Milz: Die Zellen wurden durch Fluoreszenzgekoppelte
Antikörper bestimmt. B-Zellen, T-Zellen und Foxp3 + -
Zellen sind jeweils blau, rot und grün gefärbt.
Foto: Dr. Eberl, Pasteur Institute, Paris, France.
wir zeigen können, dass die transiente Eliminierung der
Foxp3 + -Tregs unter therapeutischen Bedingungen zu einer
Reaktivierung der tumorspezifi schen Immunantwort führt.
Eine besonders starke Regression des Tumorwachstums
konnte beobachtet werden, wenn wir zeitgleich mit der
Eliminierung der Foxp3 + -Tregs eine Vakzinierung gegen
Tumorzellantigene durchführten. In zukünftigen Projekten
werden wir nach Wegen suchen, Foxp3 + -Tregs entweder
selektiv zu eliminieren oder ihre suppressorische Aktivität
transient zu inhibieren. Diese Untersuchungen sind auch
für die Entwicklung von Vakzinierungsstrategien gegen
chronische Infektionen von großem Interesse.
Insgesamt erwarten wir von unseren Untersuchungen nicht
nur ein besseres molekulares Verständnis von der Entwicklung
der Foxp3 + -Tregs, sondern auch wesentliche Erkenntnisse
über ihre in vivo Eigenschaften. Dies wird uns neue
Möglichkeiten für die Induktion und Modulation von Tregs
im Rahmen therapeutischer Ansätze eröffnen.
Klages, K., C.T. Mayer, K. Lahl, C. Loddenkemper, M.W. Teng, S.F. Ngiow, M.J. Smyth, A.
Hamann, J. Huehn*, and T. Sparwasser*. (2010) Selective depletion of Foxp3+ regulatory
T cells improves effective therapeutic vaccination against established melanoma. Cancer
Research 70:7788-7799. *equally contributed
Polansky, J.K., L. Schreiber, C. Thelemann, L. Ludwig, M. Krüger, R. Baumgrass, S. Cording,
S. Floess, A. Hamann, and J. Huehn. (2010) Methylation matters: Binding of Ets-1
to the demethylated Foxp3 gene contributes to the stabilization of Foxp3 expression in
regulatory T cells. Journal of Molecular Medicine 88:1029-1040.
Huehn, J., J.K. Polansky, and A. Hamann. (2009) Epigenetic control of FOXP3 expression:
the key to a stable regulatory T-cell lineage? Nature Reviews in Immunology 9:83-89.