Wissenschaftlicher Ergebnisbericht - Helmholtz-Zentrum für ...

WISSENSCHAFTLICHER ERGEBNISBERICHT | Infektion und Immunität | Entzündung und Immunität 95
03.4 Das Interferonsystem in antiviraler Abwehr und
Immunität
PROJEKTLEITER | Dr. Andrea Kröger | Abteilung für Genregulation und Differenzierung | akg@helmholtz-hzi.de
PROJEKTMITARBEITER | Katja Finsterbusch | Lucas Kemper | Dr. Mario Köster | Antje Ksienzyk |
Ramya Nandakumar | Berit Neumann | Dr. Ulfert Rand
Interferone (IFN) sind zentrale Signalmoleküle bei der
Abwehr von Pathogenen und erfüllen essenzielle Funktionen
in der Kommunikation von Zellen des Immunsystems. Das
IFN-System bildet die erste Verteidigungslinie des Körpers
im Kampf gegen Infektionen. Die Wirkung beruht dabei auf
der transkriptionellen Aktivierung einer Vielzahl antiviral
und immunmodulatorisch wirkender Gene. Wir wollen
molekulare und zelluläre Zusammenhänge der Wirtsabwehr
gegen Infektionen verstehen und den Einfl uss des
IFN-Systems auf die Immunität untersuchen. Das detaillierte
Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen
und deren zeitliche und räumliche Dynamik können zu
neuen Erkenntnissen für die Prävention und Therapie von
Infektionen führen.
Das IFN-Netzwerk Das Netzwerk aus IFN-Produktion
und -Wirkung ist quantitativ und temporär strikt reguliert,
da eine Deregulation zu gravierenden pathologischen
Bedingungen führt. Wir haben mittels intrazellulärer
Reporter dynamische Zusammenhänge auf unterschiedlichen
Stufen des Netzwerks auf der Ebene von Einzelzellen
untersucht. Wir konnten zeigen, dass die initiale Induktion
von IFN ein hoch stochastischer Prozess ist, während die
Reaktion auf IFN bimodal verläuft. Basierend auf diesen
Daten wurde ein quantitatives mathematisches Modell zur
Dynamik der IFN-Systems entwickelt. Es erlaubt Voraussagen
über den Ausgang von Infektionen. Um die koordinierten
Funktionen des IFN-Netzwerks in vivo zu untersuchen,
wurden Reporter-Mäuse hergestellt, an denen wir die
Ausbreitung des IFN-Signals und das zelluläre Wirkungsspektrum
untersuchen. So konnten wir zeigen, dass Viren
mit unterschiedlicher Pathogenität veränderte IFN-Reaktionen
in Qualität, Quantität und zeitlicher Abfolge auslösen.
Ausfallsicherung für die Abwehr von Virusinfektionen
Viren haben Strategien entwickelt, das IFN-System zu
umgehen – und dadurch der Bekämpfung durch den Wirt
zu entgehen. Wir konnten einen alternativen Mechanismus
der Virusabwehr identifi zieren, der unabhängig vom IFN-
System wirkt. Die zentrale Rolle hierbei spielt der Transkriptionsfaktor
IRF-1. Mäuse, denen das IRF-1-Gen fehlt,
können virale Infektionen schlechter kontrollieren. Wenn
Viren Zellen infi zieren, kommt es durch IRF-1 zu einer antiviralen
Abwehrreaktion. Mit Viperin konnten wir ein Gen
identifi zieren, das an diesem Mechanismus entscheidend
beteiligt ist. Bei viralen Infektionen wirkt IRF-1 einerseits
als Verstärker der IFN-Antwort und andererseits als
Signalprogression während einer Virusinfektion
Time-lapse-Mikroskopie der IFN Induktion (grün) und der Antwort
auf IFN (rot) zeigt die räumliche und zeitliche Dynamik
der IFN-Signalausbreitung. Foto: HZI
Ausfallsicherung des IFN-Systems. Die Wirkung dieses
IFN-unabhängigen Mechanismus soll in weiteren Infektionsmodellen
wie HCV untersucht werden.
IRF-1 stimuliert die angeborene und erworbene Immunität
Neben der antiviralen Abwehr ist das IFN-System wichtig
für die Stimulation von Immunantworten. Erhöhte Immunzellaktivität
spielt bei der Abwehr von Tumoren eine
wichtige Rolle. Die Expression von IRF-1 in einem Lungenmetastasen-Modell
verhindert die Bildung von Metastasen.
Wir konnten dies auf die Anlockung und Aktivierung von
natürlichen Killerzellen zurückführen. Gleichzeitig führt
die Expression von IRF-1 zur Etablierung einer Tumorspezifi
schen CD8 + T-Zell-Antwort, die vor der Entstehung
von sekundären Tumoren schützt. Bei der Induktion und
Aktivierung von Immunzellen spielt die entzündliche Mikroumgebung
eines Tumors eine wichtige Rolle. Detaillierte
Analysen der Mikroumgebung und der Signalkaskaden der
Immunzellen sollen in Zukunft klären, wie es zur Induktion
von Immunantworten kommt.
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