Combined Actions and Interactions of Chemicals in Mixtures

More documents

Recommendations

Info

ikke fundet tegn på toksiske effekter. Denne konklusion gjaldt kombinationer af stoffer som enten havde forskellige målorganer og/eller forskellige mål i det samme organ (dvs. de havde forskellige virkningsmekanismer). Derfor udgør eksponering for sådanne blandinger ikke en større risiko end eksponering for det enkelte stof, under forudsætning af, at eksponeringsniveauerne er enten omkring eller lavere end de individuelle NOAELs. Ved eksponeringer, som er højere end NOAEL niveauerne, kan der ses både synergistiske og antagonistiske effekter, afhængigt af stofferne. Gruppen konkluderer samlet, at når eksponeringsniveauerne for de enkelte stoffer i en blanding er på ADI/TDI niveau, så kan der ikke forventes nogen øget risiko. Den Hollandske forskergruppe mener, at anvendelse af “dosis addition” metoden i risikovurderingen af kemiske stoffer i blandinger kun er videnskabeligt forsvarlig når kemikalierne i blandingen virker på samme måde, med den samme virkningsmekanisme, og kun er forskellige med hensyn til deres potenser. En ILSI arbejdsgruppe har behandlet spørgsmålet om samme virkningsmekanisme. Arbejdsgruppen konkluderede, at samme virkningsmekanisme kunne være til stede hvis to stoffer: • Forårsager samme kritiske effekt • Virker på samme molekylære mål i det samme målorgan, og • Virker gennem den samme farmakologiske mekanisme og eventuelt danner den samme toksiske metabolit Man må imidlertid gøre sig klart, at et præcist kendskab til mekanismerne bag mange stoffers toksiske effekter er mangelfuld, med undtagelse af nogle få stofgrupper, såsom organofosfor og carbamat pesticider og visse polychlorerede dibenzo-p-dioxiner, - dibenzofuraner og - biphenyler. Et andet kritisk emne er spørgsmålet om samtidig eksponering. Hermed menes samtidig eksponering inden for den givne tidsperiode under vurdering for mere end et kemisk stof, som kan interagere med et specifikt mål i et specifikt målorgan eller væv. Det er vigtigt at skelne mellem samtidig “ekstern” eksponering, som refererer til tidspunktet for oral indtagelse, dermal eksponering eller eksponering ved inhalation, og samtidig “intern” eksponering, som relaterer sig til den dosis, der aktuelt opnås ved et givent biologiske mål på det givne tidspunkt. I forbindelse med risikovurderingen er det den “interne” dosis, der er af toksikologisk betydning, men den kendes sjældent. Sammenfaldende tidspunkt og varighed af ekstern eksponering, persistens (biologisk halveringstid) af stofferne i kroppen og varigheden af effekten er de faktorer, som bestemmer om en kumulativ effekt er sandsynlig som følge af eksponering for flere stoffer med samme virkemåde. Effekten af et kemisk stof på sit biologiske målorgan afhænger af stoffets evne til at opnå en koncentration på målstedet, der overskrider den tærskel, som kræves for at en effekt kan udløses. Intensiteten og varigheden af responset afhænger af stoffets toksikokinetiske egenskaber (absorption, fordeling, metabolisme og udskillelse) og arten af interaktion med målstedet (reversibel/irreversibel). Hvis der sker fuld genoprettelse mellem successive eksponeringer, så forventes der ikke at optræde kumulativ toksicitet. Dog kan en kortvarig eksponering godt tænkes at kunne bidrage signifikant til belastningen med et persistent kemikalie og være relevant for størrelsen af en kronisk effekt. Risikovurderingen af eksponering for blandinger af veldefinerede kemiske stoffer bør udnytte de toksikologiske databaser optimalt. Ideelt bør udgangspunktet (point of departure (POD)) for vurderingen være en dosis, der er associeret med en 10
estemt biologisk respons (ED10, ED20), da dette tager hensyn til alle tilgængelige dosis-respons data. Et udgangspunkt baseret på doser, som giver et bestemt respons bør altid foretrækkes frem for at anvende NOAEL, fordi NOAEL er en enkelt punktværdi og ikke et mål for et biologisk respons, og dets størrelse afhænger i høj grad af det eksperimentelle design. Udgangspunktet for de individuelle stoffer bør ideelt også baseres på studier med samme dyreart og med samme administrationsvej. De data, der er tilgængelige for de fleste kemiske stoffer tillader imidlertid ikke en estimering af for eksempel ED10 og relative potenser må derfor baseres på NOAEL som udgangspunkt. I en række tilfælde er det dog foreslået at anvende ADI eller TDI, når sådanne findes, som udgangspunkt for vurderingen af kendte stoffer i blandinger, f.eks. pesticider (ATSDR 2002, Reffstrup 2002). Det største problem i forbindelse med disse metoder til kumulativ risikovurdering er, at man ikke tager hensyn til de forskelle i usikkerhedsfaktorer (UF), som måtte være anvendt til at fastsætte de regulatoriske værdier, såsom ADIer og TDIer. Hvis der er anvendt samme usikkerhedsfaktor for alle stofferne i blandingen, så vil alle metoderne give sammenlignelige resultater. Men dette er som regel ikke tilfældet, og variationer i størrelsen af usikkerhedsfaktorer anvendt på de forskellige stoffer, kommer til at påvirke resultatet af risikovurderingen. Rigid anvendelse af en enkelt, særligt udvalgt metode til risikovurdering af alle blandinger af kemiske stoffer kan ikke anbefales. Fremgangsmåden foreslået af Reffstrup (2002) (se afsnit 4.4.3.1) kan bruges til at vurdere de relativt simple blandinger af pesticidrester i fødevarer, mens metoderne foreslået af Groten et al. (2001) (se afsnit 4.5) og ATSDR (2002) (se afsnit 4.6) bør foretrækkes, når der er tale om mere komplekse blandinger. Af de to sidstnævnte forekommer metoden foreslået af ATSDR (2002) at være den, der er lettest at anvende, men folk der vælger at anvende denne fremgangsmåde vil have stor nytte af at konsultere og forstå metoden beskrevet af Groten et al. (2001). 11
Page 1 and 2: Combined Actions and Interactions o
Page 3 and 4: Contents CONTENTS 3 PREFACE 6 SAMME
Page 5 and 6: 7.2.4 Test systems 85 7.2.5 In vitr
Page 7 and 8: Sammenfatning og konklusioner Indle
Page 9: er ingen viden om, hvorledes den ko
Page 13 and 14: vivo. The COMET-assay in vivo and g
Page 15 and 16: and antagonistic effects may be see
Page 17 and 18: 1 Introduction Prepared by John Chr
Page 19 and 20: Table 1.3.1: Classification of comb
Page 21 and 22: Physicochemical interactions will t
Page 23 and 24: US EPA (1986) applied the concept o
Page 25 and 26: 2.4 Test strategies to assess combi
Page 27 and 28: Figure 2.4.3.1. Isobologram of two
Page 29 and 30: CI = d1 /D1 = 1 In this case the is
Page 31 and 32: 2.5 Toxicological test methods When
Page 33 and 34: 3 General concepts in the risk asse
Page 35 and 36: NOAEL, this indicates that the subs
Page 37 and 38: of uncertainty i.e. differences in
Page 39 and 40: describe toxicities that appears to
Page 41 and 42: should be estimated for all endpoin
Page 43 and 44: 1,2,3,6,7,8-HxCDF 0.1 1,2,3,7,8,9-H
Page 45 and 46: shows the pronounced influence of t
Page 47 and 48: Table 4.3.1 Estimates of carcinogen
Page 49 and 50: Figure 4.4.1.1. Scheme for safety e
Page 51 and 52: obvious ranking of individual const
Page 53 and 54: 4.5 Approach for assessment of join
Page 55 and 56: 4.6 Approaches currently used by re
Page 57 and 58: no internationally accepted procedu
Page 59: Figure 4.6.3.1 Flow chart of the ri
Page 62 and 63:
octyltin dichloride). A number of a
Page 64 and 65:
stannous chloride and cadmium chlor
Page 66 and 67:
seen in the animals from the 1000x
Page 68 and 69:
c TCTFP = 1,1,2-trichloro-3,3,3-tri
Page 70 and 71:
6 Interactions in toxicokinetics Pr
Page 72 and 73:
once more exposed and the kinetics
Page 74 and 75:
Dermis The dermis consists of a sup
Page 76 and 77:
7.1.3 Ocular irritancy 7.1.3.1 Comp
Page 78 and 79:
Another in vitro test for ocular ir
Page 80 and 81:
lipid peroxidation was observed, wh
Page 82 and 83:
mixture. These interactions may dev
Page 84 and 85:
0.6% of live births in humans. In s
Page 86 and 87:
DNA, and that the cell was capable
Page 88 and 89:
(Sorsa et al. 1994, Myslak & Kosmid
Page 90 and 91:
Four inhibitors of DNA topoisomeras
Page 92 and 93:
cyclophosphamide-metabolising enzym
Page 94 and 95:
Nickel compounds are carcinogenic t
Page 96 and 97:
7.2.8 Conclusion As shown in this r
Page 98 and 99:
Since no compounds are known to cau
Page 100 and 101:
In a more mechanistic sense, promot
Page 102 and 103:
Several inhibitors of tumour promot
Page 104 and 105:
Table 7.4.1.1 Overview of in vivo t
Page 106 and 107:
analysis was used to predict the hi
Page 108 and 109:
interaction of TCDD and retinoic ac
Page 110 and 111:
and now includes compounds as diver
Page 112 and 113:
Furthermore, the estrogenic effects
Page 114 and 115:
Dose of A (arbitrary units) 10 8 6
Page 116 and 117:
chance or experimental error. One w
Page 118 and 119:
7.6.2.3 Receptors A receptor is a b
Page 120 and 121:
7.6.5.2 Kindling Kindling is the ph
Page 122 and 123:
Science Institute (RSI) have conven
Page 124 and 125:
eaction with sulfhydryl groups). Th
Page 126 and 127:
7.7.1.3 Mechanisms of immunotoxicit
Page 128 and 129:
tested separately. This is a phenom
Page 130 and 131:
In practical life an allergen may b
Page 132 and 133:
8.3 Conference proceedings Proceedi
Page 134 and 135:
with combinations of environmental
Page 136 and 137:
Boyd MR, Statham CM and Longo NS (1
Page 138 and 139:
De Wall EJ, Schuurman HJ and Van Lo
Page 140 and 141:
theoretical considerations and a su
Page 142 and 143:
Groten JP, Sinkeldam EJ, Muys T, Lu
Page 144 and 145:
Howes D, Guy R, Hadgraft J, Heyling
Page 146 and 147:
cytochrome P450 1A2 expressed in Am
Page 148 and 149:
Lison D, Carbonnelle P, Mollo L, La
Page 150 and 151:
Narotsky MG, Weller EA, Chinchilli
Page 152 and 153:
Ramsey JC and Andersen ME (1984). A
Page 154 and 155:
Silva E, Rajapakse N and Kortenkamp
Page 156 and 157:
Leeuwen FXR, Liem AKD, Nolt C, Pete
Page 158:
Wlodarczyk B, Biernacki B, Minta M,
show all

Combined Actions and Interactions of Chemicals in Mixtures

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?