Combined Actions and Interactions of Chemicals in Mixtures

More documents

Recommendations

Info

kombinationseffekter, som er påvist in vitro eftervises in vivo. COMET-assay in vivo og genotoksicitetstest i transgene dyr kan vise sig lovende i den fremtidige vurdering af komplekse blandinger. Karcinogenesen, udvikling af kræft, beskrives som regel som en fler-trins proces. Det forhold, at forskellige kemiske, fysiske og biologiske faktorer kan påvirke hvert enkelt trin i processen, gør det indlysende, at udvikling af kræft i hovedparten af tilfælde er resultatet af kombinationseffekter. Det har været kendt i mere end et halvt århundrede, at interaktion af kræftfremkaldende stoffer på forskellige trin i karcinogenesen kan føre til en synergistisk effekt, der bevirker stærkt øget tumor respons. Initierende stoffer, promotorer, konvertorer og co-karcinogener virker sammen og potentierer den endelige forekomst af tumorer. Antikarcinogener derimod kan forhindre eller hæmme hvert trin i processen. Antikarcinogener vides også undertiden at være i stand til at potentiere hinanden. Stoffer, som påvirker det samme trin i processen, men med forskellige virkningsmekanismer, kan også potentiere hinanden. Mulighederne for kombinationseffekter og interaktioner i karcinogeneseprocessen er derfor talrige. Hvad angår effekter på reproduktionsevnen, så har studier med samtidig eksponering for to eller flere kemikalier vist, at interaktioner nogen gange forekommer andre gange ikke, og at det er umuligt at forudsige resultatet alene ud fra de eksperimentelle betingelser. De foreliggende data viser dog, at det hyppigst forekommende resultat som følge af in vivo eksponering for blandinger enten er en antagonistisk effekt eller ingen interaktiv effekt, som i nogle tilfælde er en additiv effekt. Ofte observeres én type interaktion ved et dosisniveau mens en anden type interaktion ses på et andet dosisniveau. En samlet vurdering af resultaterne antyder at lave doser af kemikalierne i blandingerne ofte foranlediger enten ingen effekt eller en additiv effekt, mens højere doser giver antagonistiske eller synergistiske effekter. Undersøgelser med hormonforstyrrende stoffer har overvejende været in vitro eksperimenter, og kun få in vivo studier med blandinger af kemiske stoffer er blevet foretaget indtil nu. Hovedparten af, de især ældre studier, har konkluderet at der var tale om additive effekter, dvs. at der ikke var interaktioner, skønt detaljerede mekanistiske analyser i de fleste tilfælde ikke var foretaget. Et nyt, veltilrettelagt in vitro studie har klart vist, at den samlede effekt af østrogene stoffer ikke afveg fra den forventede additive effekt. Endvidere er der fundet additiv effekt af to anti-androgene stoffer indgivet in vivo. Med den nuværende viden er der derfor ingen evidens, der nødvendiggør, at synergisme inddrages i vurderingen af blandinger af svagt østrogene stoffer. Med hensyn til neurotoksicitet er der mange muligheder for interaktioner mellem kemiske stoffer på grund af nervesystemets komplekse, hierarkiske struktur. Der er beskrevet en række eksempler herpå. De bedst kendte er den additive, narkotiske effekt af organiske opløsningsmidler og den additive effekt på acetylkolinesterase hæmning af organofosfor insekticider. Den kraftigste interaktion, der blev fundet i litteraturen, var en 5 gange forøgelse at hexans neurotoksiske effekt når methyl isobutyl keton blev indgivet samtidig. Der er imidlertid kun foretaget få kvantitative undersøgelser og interaktioner er ikke studeret systematisk. Derfor tillader den nuværende viden ikke generelle konklusioner. De mange forskellige celletyper, som er involveret i immunsystemets funktion, giver mange teoretiske muligheder for kombinerede immunotoksiske effekter. Der er imidlertid kun få eksperimentelle data på området. Det ser ud til, at stoffer, som har samme virkningsmekanisme, har en additiv effekt, mens konkurrence om metaboliserende enzymer kan føre til en antagonistisk immunotoksisk effekt. Der 8
er ingen viden om, hvorledes den kombinerede immunotoksiske effekt vil være for stoffer, som er toksiske overfor forskellige dele af immunsystemet. Undersøgelser har vist, at dersom en person, der lider af allergi over for to uafhængige allergener, provokeres med disse to allergener i blanding, så vil det efterfølgende udløste respons være enten lig med eller større end summen af de to allergeners forventede respons alene. Provokation med to allergener i blanding, med hvert allergen i doser lavere end allergenets tærskelværdi, kan udløse et respons, som ingen af stoffer alene ville udløse. Konsekvensen er, at en person kan vise sig negativ i en diagnostisk prik-test med enkeltstoffer, skønt en blanding af stofferne ville udløse en reaktion. I praksis kan det betyde, at et allergen kan tolereres i en situation, men ikke i en anden, hvor det optræder i en blanding med et andet allergen. Kemiske stoffer, som faciliterer et kontaktallergens indtrængning i huden, eller som har effekt på hudens immunsystem, kan øge risikoen for udvikling af overfølsomhed. Risikovurdering af kemiske stoffer i blandinger Forudsigelse af de toksikologiske egenskaber af en blanding af kemiske stoffer kræver ideelt detaljeret information om blandingens sammensætning og om virkningsmekanismerne for hvert enkelt stof i blandingen. Og for at en ordentlig risikovurdering kan gennemføres kræves tillige viden om menneskers eksponering for blandingen. Som regel er sådanne detaljerede oplysninger ikke til stede. Komplekse kemiske blandinger kan indeholde hundredvis, måske endda tusindvis af stoffer, og hverken den kvalitative eller kvantitative sammensætning kendes fuldt ud, og kan ændre sig over tid. Adækvat testning af sådanne blandinger er ofte ikke mulig, fordi de enten ikke kan fremskaffes eller kun kan fremskaffes i så begrænsede mængder, at der ikke kan testes et tilstrækkeligt antal dosis niveauer. Hertil kommer, at høje dosis niveauer af en blanding af kemiske stoffer kan have andre typer effekter end lave doser, hvorved ekstrapolation fra høje til lave doser bliver vanskelig. Inden for luftforureningsområdet har det dog været muligt at teste blandinger, enten i form af udstødningsgasser eller andre emissioner eller ved hjælp af opkoncentrering af luftforureningskomponenterne. Et af de vigtigste punkter, som indledningsvis skal afklares, er hvorvidt der enten ikke vil forekomme interaktioner eller der kan forekomme interaktioner i form af synergistiske eller antagonistiske effekter. Disse tre basale principper (ingen interaktion, synergi, antagonisme) for kombinationseffekter af kemiske stoffer er helt teoretiske og ofte er man nødt til at tage hensyn til to eller alle tre koncepter samtidig når blandinger består af mere end to stoffer og toksicitets målene er komplekse. En Hollandsk forskergruppe startede et forskningsprogram for at afprøve en hypotese om, at eksponering for blandinger af kemikalier i (lave) ikke-toksiske doser af de individuelle stoffer, som en regel ikke ville være sundhedsmæssigt betænkeligt. En af grundene var, at de fleste retningslinier fra nationale og internationale myndigheder ofte foreslår at anvende modeller baseret på simpel ”dosis addition” eller ”respons addition” til vurdering af stofblandinger og herved totalt ignorerer ethvert kendskab til stoffernes virkningsmekanismer. Ud fra resultaterne af eksperimentelle kort-tids studier konkluderede den Hollandske gruppe, at eksponering for blandinger af arbitrært udvalgte kemiske stoffer klart viste fravær af fuld additiv effekt, og gav en vis evidens for delvis additivitet når alle stofferne i blandingen blev indgivet i doser svarende til deres egne nul-effekt-niveauer (NOAELs). Ved en smule lavere dosis niveauer, blev der 9
Page 1 and 2: Combined Actions and Interactions o
Page 3 and 4: Contents CONTENTS 3 PREFACE 6 SAMME
Page 5 and 6: 7.2.4 Test systems 85 7.2.5 In vitr
Page 7: Sammenfatning og konklusioner Indle
Page 11 and 12: estemt biologisk respons (ED10, ED2
Page 13 and 14: vivo. The COMET-assay in vivo and g
Page 15 and 16: and antagonistic effects may be see
Page 17 and 18: 1 Introduction Prepared by John Chr
Page 19 and 20: Table 1.3.1: Classification of comb
Page 21 and 22: Physicochemical interactions will t
Page 23 and 24: US EPA (1986) applied the concept o
Page 25 and 26: 2.4 Test strategies to assess combi
Page 27 and 28: Figure 2.4.3.1. Isobologram of two
Page 29 and 30: CI = d1 /D1 = 1 In this case the is
Page 31 and 32: 2.5 Toxicological test methods When
Page 33 and 34: 3 General concepts in the risk asse
Page 35 and 36: NOAEL, this indicates that the subs
Page 37 and 38: of uncertainty i.e. differences in
Page 39 and 40: describe toxicities that appears to
Page 41 and 42: should be estimated for all endpoin
Page 43 and 44: 1,2,3,6,7,8-HxCDF 0.1 1,2,3,7,8,9-H
Page 45 and 46: shows the pronounced influence of t
Page 47 and 48: Table 4.3.1 Estimates of carcinogen
Page 49 and 50: Figure 4.4.1.1. Scheme for safety e
Page 51 and 52: obvious ranking of individual const
Page 53 and 54: 4.5 Approach for assessment of join
Page 55 and 56: 4.6 Approaches currently used by re
Page 57 and 58: no internationally accepted procedu
Page 59:
Figure 4.6.3.1 Flow chart of the ri
Page 62 and 63:
octyltin dichloride). A number of a
Page 64 and 65:
stannous chloride and cadmium chlor
Page 66 and 67:
seen in the animals from the 1000x
Page 68 and 69:
c TCTFP = 1,1,2-trichloro-3,3,3-tri
Page 70 and 71:
6 Interactions in toxicokinetics Pr
Page 72 and 73:
once more exposed and the kinetics
Page 74 and 75:
Dermis The dermis consists of a sup
Page 76 and 77:
7.1.3 Ocular irritancy 7.1.3.1 Comp
Page 78 and 79:
Another in vitro test for ocular ir
Page 80 and 81:
lipid peroxidation was observed, wh
Page 82 and 83:
mixture. These interactions may dev
Page 84 and 85:
0.6% of live births in humans. In s
Page 86 and 87:
DNA, and that the cell was capable
Page 88 and 89:
(Sorsa et al. 1994, Myslak & Kosmid
Page 90 and 91:
Four inhibitors of DNA topoisomeras
Page 92 and 93:
cyclophosphamide-metabolising enzym
Page 94 and 95:
Nickel compounds are carcinogenic t
Page 96 and 97:
7.2.8 Conclusion As shown in this r
Page 98 and 99:
Since no compounds are known to cau
Page 100 and 101:
In a more mechanistic sense, promot
Page 102 and 103:
Several inhibitors of tumour promot
Page 104 and 105:
Table 7.4.1.1 Overview of in vivo t
Page 106 and 107:
analysis was used to predict the hi
Page 108 and 109:
interaction of TCDD and retinoic ac
Page 110 and 111:
and now includes compounds as diver
Page 112 and 113:
Furthermore, the estrogenic effects
Page 114 and 115:
Dose of A (arbitrary units) 10 8 6
Page 116 and 117:
chance or experimental error. One w
Page 118 and 119:
7.6.2.3 Receptors A receptor is a b
Page 120 and 121:
7.6.5.2 Kindling Kindling is the ph
Page 122 and 123:
Science Institute (RSI) have conven
Page 124 and 125:
eaction with sulfhydryl groups). Th
Page 126 and 127:
7.7.1.3 Mechanisms of immunotoxicit
Page 128 and 129:
tested separately. This is a phenom
Page 130 and 131:
In practical life an allergen may b
Page 132 and 133:
8.3 Conference proceedings Proceedi
Page 134 and 135:
with combinations of environmental
Page 136 and 137:
Boyd MR, Statham CM and Longo NS (1
Page 138 and 139:
De Wall EJ, Schuurman HJ and Van Lo
Page 140 and 141:
theoretical considerations and a su
Page 142 and 143:
Groten JP, Sinkeldam EJ, Muys T, Lu
Page 144 and 145:
Howes D, Guy R, Hadgraft J, Heyling
Page 146 and 147:
cytochrome P450 1A2 expressed in Am
Page 148 and 149:
Lison D, Carbonnelle P, Mollo L, La
Page 150 and 151:
Narotsky MG, Weller EA, Chinchilli
Page 152 and 153:
Ramsey JC and Andersen ME (1984). A
Page 154 and 155:
Silva E, Rajapakse N and Kortenkamp
Page 156 and 157:
Leeuwen FXR, Liem AKD, Nolt C, Pete
Page 158:
Wlodarczyk B, Biernacki B, Minta M,
show all

Combined Actions and Interactions of Chemicals in Mixtures

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?